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低氧诱导因子（HIF-1）及相关因子在缺血性卒中的作用摘要：低氧是脑血管疾病发病过程中一个重要的病理生理因素，尤其在缺血性卒中过程中起着非常重要的作用。
低氧是在卒中过程中低氧应答时基因表达和恢复内环境平衡的调节中心。
低氧诱导因子（HIF-1）对缺血坏死后新生血管的形成和低氧诱导的细胞凋亡过程都是非常关键的因素。
调控低氧诱导因子（HIF-1）水平将为缺血性疾病的治疗开辟新的途径。
关键词：低氧低氧诱导因子（HIF-1）卒中Abstract: low oxygen is cerebrovascular disease process is an important pathophysiologic al factors, especially in the process of ischemic stroke plays a very important role. In the process of low oxygen is low oxygen when answering stroke gene expression and restore the balance in environmental regulation center. Hypoxia-inducible factor (HIF - 1) for ischemia after the formation of new blood vessels necrosis with low oxygen apoptosis induced process is very crucial factors. Control HIF (HIF - 1) level for the treatment of ischemic diseases will open a new way.Keywords: low oxygen HIF (HIF - 1) stroke1992年semenza在人的HEP 3B细胞株的核提取物中发现一种蛋白质，这种蛋白能特异性地结合于红细胞生成物（EPO）基因增强子的寡核苷酸序列，这种蛋白即被命名为低氧诱导因子（HIF-1），随着对其研究的不断深入，在实验中发现其与缺血/低氧状态下机体的各种应答机制关系密切。
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核转录因子一ＫＢ在慢性糖尿病大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤中表达的意义目的随着人口的老龄化及生活水平的提高，由糖尿病引起的脑血管病患者日益增多，所以对于糖尿病合并脑血管病的病因形成、治疗、预防的研究意义非常重大。
腋缺血再灌注损伤随着大量的工作开展，表明与许多因素有关。
若慢性糖尿病和脑缺血再灌注损伤同时存在，慢性糖尿病作为附加因素，是否会进一步加重脑缺血再灌注神经元的损伤及其机制研究很少。
本实验通过研究核转录因子一ＫＢ（ＮＦ—ＫＢ）在慢性糖尿病大鼠脑缺血再灌注损伤后神经元的表达，来探讨慢性糖尿病加重脑缺血再灌注神经元损伤的机制。
材料和方法实验动物分组：健康雌性Ｗｉｓｔａｒ大鼠７５只，体重２５０±２０９；将动物随机分３组：２５只腹腔内注射ＳＴＺ（链脲佐菌素）制备糖尿病脑缺血再灌注模型，２５只腹腔内注射生理盐水，用于制备脑缺血再灌注模型，２５只腹腔内注射生理盐水做对照组施行假手术。
nfkb医学术语NFKB医学术语解析引言：NFKB（核因子κB）是一种转录因子家族，它在许多生物过程中起着重要的调控作用。
NFKB通过调控多个靶基因的转录来参与免疫反应、炎症反应、细胞凋亡、细胞增殖和肿瘤发生等生物学过程。
本文将对NFKB的结构、功能以及与疾病的关系进行详细解析。
一、NFKB的结构NFKB是一种由蛋白质组成的转录因子，它由五个亚单位组成：p50，p52，p65（RelA），RelB和c-Rel。
这些亚单位可以形成不同的复合物，其中最常见的是p50/p65和p52/RelB复合物。
这些复合物通常以非活化状态存在于细胞质中，并与IκB蛋白结合。
当细胞受到刺激，IκB蛋白被磷酸化并降解，使NFKB复合物得以释放并转位到细胞核中。
二、NFKB的功能NFKB在细胞凋亡、细胞增殖、炎症反应和免疫反应等生物过程中发挥重要的调控作用。
在炎症反应中，NFKB通过调控炎症介质的产生和细胞黏附分子的表达，参与炎症细胞的活化和炎症反应的调控。
在免疫反应中，NFKB可以调节T细胞和B细胞的活化、增殖和分化。
此外，NFKB还参与了细胞凋亡的调控，可以通过调控凋亡相关基因的表达来影响细胞的生存和死亡。
三、NFKB与疾病的关系NFKB在多种疾病的发生和发展中起着重要的作用。
在炎症性疾病中，NFKB的活化可以导致炎症介质的过度产生，进而引发炎症反应。
例如，风湿性关节炎和炎症性肠病等疾病中，NFKB的活化被认为是疾病发生和进展的关键因素。
此外，NFKB还参与了肿瘤的发生和发展。
在某些肿瘤细胞中，NFKB被过度激活并调节多个与肿瘤相关的基因的表达，从而促进肿瘤细胞的增殖和转移。
四、NFKB的调控机制NFKB的活化受到多种因素的调控，包括炎症因子、氧化应激、病毒感染和DNA损伤等。
炎症因子如肿瘤坏死因子（TNF）和白细胞介素（IL）可以激活细胞内的NFKB信号通路，从而促进NFKB 的活化。
氧化应激可以通过氧化反应激活NFKB信号通路，病毒感染和DNA损伤也可以激活NFKB信号通路。
核转录因子ＮＦ－ｋＢ与心肌缺血再灌注损伤【摘要】目的核传录因子NF在心肌缺血再灌注损伤、心肌预处理及细胞凋亡中起了重要作用，本文综述这方面的研究进展。
【关键词】NF-kB;缺血再灌注损伤；心肌真核细胞转录因子Rel/NF-kB家族由几个结构相关的蛋白以同二聚体和异二聚体的形式所组成。
这些二聚体联接到一组相关的10bpDNA位点上，统称为kB位点，以调节许多基因的表达。
在大多数细胞，Rel/NF-kB转录复合物以无活性的状态存在于细胞浆中，并且与抑制剂I kB相连接。
通常哺乳动物的Rel/NF-kB二聚体含有p50-Rel,因此被特异性地称为NF-kB。
近年发现NF-kB在心肌缺血再灌注损伤中具有独特作用。
本文综述这方面的研究进展。
1NF-kB的家族、激活、生物学功能NF2κB/Rel家族由RelA(P65)、RelB(P68)、C-Rel(P75)、NF-kB1(P50)、NF-kB2(P52)等组成。
这些蛋白质都有一个由约300个氨基酸组成的氨基末端，称为Rel同源区，包括DNA结合部位、二聚体化部位、kB抑制蛋白结合区及核定位序列。
转录因子NF-kB经常被称为是人类免疫反应的中枢调节剂。
很多类型的细胞中，当暴露于各种细菌、病毒或其产物时，NF-kB便可以被激活。
人的细胞通过激活同样的转录因子NF-kB而对很多不同的生物体发生反应。
激活的转录因子NF-kB可以促使150种以上的靶基因的表达。
被NF-kB靶基因所编码的大多数蛋白质都参与宿主免疫反应。
其中包括27种不同的细胞因子和趋化因子、免疫识别所要求的受体，如MHC分子、抗原呈递所涉及的蛋白及中性粒细胞粘附和跨血管壁转移时所要求的受体。
NF-kB除了是免疫反应的中枢调节剂之外，它还参与应激反应的调节。
在各种生理的应激状态下，如缺血/再灌注、肝脏再生和出血性休克等均能引起NF-kB 的激活。
大多数的应激反应基因，如诱导型的NO合成酶和环氧酶-2等都能被NF-kB所激活。
核转录因子NF-KB对脑缺血再灌注干预机制的研究进展于凌志1贾孟辉2,3付慧玲2王佩佩2 左艳丽1刘丽2 李占涛1苏丹1（1．宁夏医科大学中医学院宁夏银川750004; 2.宁夏医科大学第二附属医院宁夏银川750001；3. 回医药现代化省部共建教育部重点实验室宁夏银川750004）【摘要】核转录因子NF- KB是存在于脑组织多种细胞内的一种具有多项转录作用的调节因子，在脑缺血再灌注损伤时被激活，进而启动相关靶基因的转录,参与炎症反应、免疫反应、细胞凋亡和自由基损伤等生理病理过程。
因此,对NF-KB作用机制的深入研究,对于缺血性脑血管疾病的临床防治具有重要意义。
【关键词】核转录因子NF- KB；脑缺血再灌注；炎症反应；细胞凋亡；自由基损伤NF-KB(nuclear factor of kappa B)是一种核转录因子[1]。
是B淋巴细胞前体细胞中发现的一种核蛋白,是细胞内信号转导的中间枢纽,参与机体的生长发育过程及组织病变的病理过程。
作为一种多向性转录调节蛋白,其主要作用是调控编码多种细胞因子、趋化因子、生长因子、细胞豁附分子、免疫受体、氧化应激相关酶、转录因子、急性时相蛋白等,参与免疫、炎症、细胞凋亡等生理和病理过程中的基因表达调控。
近年来，NF-KB对脑缺血再灌注的干预研究方兴未艾、进展顺利。
兹综述之，谨供同道参考。
1 NF-KB的结构、特征和生物学特点1986年,Sen和Baltimore[2]首次报道从成熟B淋巴细胞的核抽提物中,检测到了一种能与免疫球蛋白K轻链基因增强子上一段10bp的核苷酸序列(GGGACTTTCC)特异结合的核蛋白,称为NF-KB。
NF -KB属于Rel蛋白家族,有5种亚单位:RelA(p65)、RelB、c-Rel、pl05/P50(NF-KBl)和P100/p52(NF-KB2)。
NF-KB所有的亚单位N端有一段相同的结构域,具备形成二聚体、核转移、结合特定DNA的特性。
生理状态下,NF-kB的五个亚单位两两结合,以同源或异源二聚体形式存在,各自发挥不同的生理功能。
P50/65 二聚体生物体生理和病理过程中发挥着重要的作用,是所有二聚体中最常见的蛋白质。
NF-KB几乎存在于所有类型细胞中。
在神经系统中,NF-KB广泛分布于神经细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞。
NF-KB受多个水平的调节,主要在其抑制剂IKB蛋白水平接受调节。
在静息细胞中,p50/65 二聚体与其抑制剂IKB结合形成三聚体,IKB可以遮盖p50/65 二聚体的核转移位点,使P50/65 二聚体以失活状态存在于胞架中。
脑缺血再灌注时各种细胞因子、炎症因子、氧化应激、钙超载及兴奋性氨基酸均可使NF-KB活化。
NF-KB是炎症反应的中枢,也是细胞内信号转导途径的中间枢纽,其活化后与DNA特定序列结合，诱导相关基因转录和表达从而激活炎症因子及细胞因子，导致缺血后炎症反应的发生[3]。
2 NF-KB与脑缺血再灌注损伤2.1 NF-KB与脑缺血再灌注损伤及其参与机制脑缺血再灌注损伤指缺血脑组织恢复血液再灌注后,脑组织损伤反而较缺血前加重的现象[4]缺血再灌注损伤是一个复杂的病理生理过程,多种因素与其中,包括炎症反应、兴奋性氨基酸毒性、钙超载、自由基等[5]。
NF-KB在脑缺血再灌注损伤中的作用机制主要通过下述几个途径来实现: (1)促进炎症的发生发展。
(2)诱导细胞凋亡。
(3)介导自由基损伤。
以上所述几种机制都不是孤立的发挥作用,它们互为因果,相互促进,加重了脑缺血损伤。
但Clemens等———————————————————————————————————————基金项目：国家自然科学基金（81260568）;银川市科技攻关课题（2012017）作者简介：于凌志（1987-），男，在读硕士研究生。
研究方向：中医药、回医药防治心脑血管疾病的理论和临床研究。
E-mail:806431921@研究表明, 24 h内的一过性NF-KB活化诱导神经元保护因子的表达,保护缺血性脑损伤,而在海马神经元中的持续表达,可促使海马区神经元死亡。
因此,NF-KB的表达具有双面性,过度的表达导致各种损伤,完全不表达则不利于自身保护,但把NF-KB活化控制在什么范围及如何选择性的阻断NF -KB核转录过程的损伤作用,有待进一步研究。
2.2NF-KB与炎症反应炎症反应所致的继发性脑损害是缺血再灌注损伤的主要原因。
白细胞穿越血脑屏障进入脑实质是脑缺血再灌注后炎症反应的关键步骤。
在缺血大脑半球区域聚集的中性粒细胞与内皮细胞结合, 堵塞再通的毛细血管, 导致灌注缺损, 恶化组织损伤[6]。
近年来脑缺血再灌注损伤中炎性细胞和炎性因子所起的重要作用逐步得到认识，其中可以调节多种炎性因子转录并能引起靶基因表达增加的NF-KB对炎性反应起着重要的调控作用,被认为是脑缺血后炎性级联反应的始动因素,参与脑缺血后损伤的发生和发展[7]。
NF -KB促进炎症的发生发展。
作为细胞内的重要转录因子,NF -KB对包括黏附分子、细胞因子等在内的炎症和免疫反应基因的转录起着关键性作用。
脑缺血后多种黏附分子, 如细胞间黏附分子- 1(ICAM- 1) 、P- 选择素、E- 选择素的表达均显著提高, 而这些黏附分子的基因中均有 NF- KB 的结合位点[8]。
NF -KB在脑血管内皮细胞、神经元和神经胶质细胞中通常有较低量的表达。
缺血时神经细胞、脑血管内皮细胞和胶质细胞中的 NF- KB 被激活,活化的NF-KB可促使IL-1、IL-6、IL-8、TNF-α等细胞因子表达上调,而这些因子反过来又可以激活NF-KB,从而使NF-KB活化在组织间不断扩散,加重了炎症反应[9]。
因此 NF- KB 被认为是血管内皮细胞受损的始动机制之一。
2.3NF-KB与细胞凋亡现代研究证明活化的NF-KB 与细胞凋亡有密切关系,其参与多种凋亡相关基因的转录调节,具有促进细胞凋亡及抑制凋亡的双向作用。
NF-KB在细胞凋亡过程中,许多蛋白因子参与了其信号转导.在免疫、炎症、对化疗药物的耐药性等病理生理过程中NF-KB起着抑制细胞凋亡的作用。
如内毒素通过促进IAP家族蛋白表达，引起血管内皮细胞激活和NF-KB核移位，抑制促炎介质如 TNF-α与IL-1β合成,从而抑制血管内皮细胞凋亡[10]。
然而,在特定的刺激及细胞类型中NF-KB也有促细胞凋亡的作用,尤其是NF-KB亚单位的种类及数量在细胞凋亡中起着决定性的作用提示我们,对NF-KB及相关信号转导通路具体机制的研究,将有助于加深对不同疾病发生的分子机制的认识。
2.3.1 NF-KB促细胞凋亡作用James A[11]等在实验中将脑内4条血管闭塞30分钟造成短暂全脑缺血, 发现 NF- KB 在再灌注后的72 小时选择性地在海马 CA1 神经元中被激活, 与该处神经元凋亡时间近似吻合, 由此推测濒临死亡的 CA1 神经元中 NF-KB 的升高或许与细胞凋亡或坏死机制有关。
研究发现大鼠脑缺血缺氧动物模型中,海马区NF-KB阳性细胞表达增加,伴有海马区神经细胞凋亡增加,提示NF-KB的活化参与海马区神经细胞的凋亡[12]。
脑损伤后NF-KB在神经元和胶质细胞中广泛激活,诱导神经细胞产生促凋亡蛋白及基因(如，COX-2、iNOS、P53、C-myc\Fas 配体等）经过级联反应，最后激活半胱天冬酶（Caspase）导致神经元凋亡[13]。
炎症反应也在脑缺血再灌注损伤导致的细胞凋亡中发挥重要作用,研究发现,应用NF-KB特异性抑制剂,可以抑制炎症因子的表达,还可以抑制神经细胞凋亡,改善大鼠神经行为学评分[14]。
2.3.2 NF-KB抑制细胞凋亡作用首先证实NF-KB具有抑制细胞凋亡作用是在对Re1A小鼠模型的研究中被发现.实验中发现剔除Re1A基因的胎鼠发育到妊娠中期时死于大片肝细胞的凋亡[15],NF-KB可以诱导超氧化物歧化酶的产生、促进神经元凋亡抑制蛋白NIAP的表达、稳定细胞内钙和增加钙结合蛋白的转录、调节Bcl-2、Bcl-xl的表达、抑制谷氨酸受体表达,这些基因的产物通过caspase-3和线粒体的上游发挥抑制细胞凋亡的作用[16]。
NF-KB还可以通过对其自我吞噬作用的抑制来发挥抗凋亡作用[17]。
Che et al[18]研究发现,NF-KB亚单位的种类及数量在细胞凋亡中起着决定性的作用,当p65(RelA)过表达时,发生凋亡抑制;当c-Rel表达增加时,则促进凋亡的发生.这些研究结果明,NF-KB在细胞凋亡中是起抑制凋亡还是促进凋亡作用取决于不同的刺激因素及细胞类型,并与激活的NF-KB亚单位的种类及数量有关,其具体机制有待进一步的研究.2.4NF-KB与自由基损伤氧自由基在脑缺血再灌注后大量产生,氧自由基除可以直接攻击细胞膜、核酸和大分子的蛋白质造成损伤外,还可以诱导NF-KB活化,通过NF-KB信号通路发挥神经损伤作用[19]。
研究发现:氧化应激时NF-KB在神经元细胞表达增加,并伴有明显的神经损伤。
说明氧化应激可以通过启动NF-KB介导的信号通路发挥神经损伤作用[20]。
NF-KB激活后可促进iNOS等表达产生自由基,产生的自由基反过来又可激活NF-KB,从而形成正反馈,使反应不断扩大。
但其具体的作用机制还有待进一步研究。
3 展望NF-KB与脑缺血再灌注损伤密切相关，阐明NF-KB在脑缺血再灌注损伤中的作用性质和作用机制对于有效防治中枢神经系统的损害具有重要的理论和实际意义。
NF-KB的表达具有双面性。
活化的NF-KB通过促进炎症的发生发展、诱导细胞凋亡、介导自由基损伤等以上所述几种机制互为因果,相互促进,加重了脑缺血损伤。
因此抑制NF-KB活性对治疗脑缺血再灌注损伤疾病有很大价值。
但与此同时NF-KB的抑制细胞凋亡机制对于保护缺血性脑损伤具有重要作用。
因此抑制NF-KB活性的水平还需要控制在一定的范围内，这将成为脑缺性再灌注损伤疾病干预的新方向，还有待于进一步研究。
参考文献[1]Zhang X, Zhang X, Wang C, et al. Neuroprotection of early and short-time applying berberine in the acute phase of cerebral ischemia: Up-regulated pAkt, pGSK and pCREB, down-regulated NF-κB expression, ameliorated BBB permeability. Brain research, 2012, 1459:61-70[2]R.Sen,D.Baltimore. Inducibility of kappa immunoglobulinenhancer-bindingprotein Nf-kappa B by a posttranslational mechanism[J]. Cell, 1986,47 (6):921-928 [3]Huang B. Yang XD. Lang A. et al. Posttranslational modification of NF-kB:another layerofregulationforNF-kBSignalingpathway[J].CellSignal,2010,22(9):1282-1290.[4]赵阵,傅敏,张陆弟。
