看小编细说2019CSCO上的中国双特异性抗体作者 l Power编辑 l 细胞房间双特异性抗体毋庸置疑已经是全球抗体药新的研发热点，而在中国随着单一靶点抗体药赛道的过度拥挤，近两年双特异性抗体的研发更是尤为火热。
在2019年6月Nature Reviews的一篇双特异性抗体（BsAb）的综述中报道，全球共有92个双特异性抗体进入了临床研究，其中肿瘤治疗相关78个，CD3招募类的50个，上市3个（其中1个已经下市），在该综述中还收录了2个来自中国的BsAb，分别是国内第一个获得肿瘤治疗性BsAb临床批件的武汉友芝友的HER2 x CD3，以及苏州康宁杰瑞的HER2 x HER2。
在本次2019年9月18日-22日的中国CSCO会议期间，小编再次对已经递交中国药品注册临床研究申请的中国企业研制的BsAb进行检索，查询到国内企业递交临床申请的BsAb至少已经有17个，其中14个已经批准进入临床（详见下表）。
那么是否会有中国BsAb在此次CSCO会议上亮相呢，他们的表现如何呢? 小编带着这个问题，往返穿插于各个会场之间，竭尽全力收集相关图片和信息，最后希望能第一时间给大家带来一份别具一格的汇报，希望各位看官看过小编的所见所想后能有所收获。
备注：本表中数据全部来自小编从网络中搜索到的公开信息，可能会有遗漏和错误，仅供各位看官参考。
1) 2019年9月19日会议第一天上午的全体大会上，CSCO理事长李进教授汇报的主题“抗肿瘤药物研发-中国创新之路”中出现了本次会议中的第1个BsAb。
李进教授提出，当下NMPA批准了48个PD-1和PD-L1，但是全国共有148家企业拥有PD-1、PD-L1专利，他形容这个现象是“中国制药企业千军万马，狭路相逢、自相残杀、惨不忍睹”。
李进教授认为中国抗肿瘤药物研发的出路就是创新，在他列举的三个创新药的范例之一是来自科望生物的双特异性抗体ES101/PD-L1 x 4-1BB（见下图），目前这个产品正在由李进教授主持临床I期研究，已经进入第2个剂量组，李进教授期待明年的CSCO 会议可以给大家分享好的结果。
小编对科望的ES101进行了检索，网上的信息显示ES101不是由科望自主研制，而是由美国Inhibrx授权科望进行中国的开发，这个抗体药如果做成了也不能算得上是中国的创新药，令小编觉得稍微有些失落。
ES101的一个靶点PD-L1是免疫检查点，另一个靶点4-1BB则主要是T细胞的激活靶点，这两个靶点对免疫系统的激活有协同作用，理论可以提高单一PD-1或PD-L1单抗免疫激活响应率不高的问题。
但是一般如果这两个靶点同时发挥作用，很可能会引起免疫系统的过度激活，造成无法控制的免疫副反应。
李进教授在汇报中分享ES101是将4-1BB嵌合到分子结构的当中部位，活性比只有4-1BB的1/10，使得只有ES101分子跟肿瘤细胞表面的PD-L1结合之后，4-1bb才开始起作用，如果不结合的话，4-1BB就不起作用，这种设计非常巧妙。
不过小编在结合李进教授分享的这张PPT来看，对于ES101的设计还是没能想明白。
PD-1和PD-L1单抗临床使用实际上不依赖于肿瘤的PD-L1高表达，免疫细胞自身也会表达PD-L1和PD-1，通过抑制免疫细胞自身的PD-L1或PD-1，也可以激活免疫系统。
在上图中看到，ES101与41BB的亲和力为2nM，比与PD-L1的亲和力弱了10倍（数值越大亲和力越弱），但是2nM的亲和力实际上也是很强的亲和力了；此外，图中没有标注PD-L1阳性的一定是肿瘤细胞，所以应该是PD-L1阳性的免疫细胞和肿瘤细胞都可以引起4-1BB的免疫细胞激活。
我在猜想，如果ES101是如李进教授口头介绍需结合肿瘤细胞后才能使得4-1BB发挥作用，那么ES101拟用患者是否需要要求PD-L1高表达?这样适用患者的群体是否就会大幅减少。
小编也在中国的临床试验登记网查阅了ES101的临床一期信息，招募中并没有要求一定是PD-L1高表达患者，并且起始剂量非常低，为0.001mg/kg，一共计划爬10个剂量，最高剂量为20mg/kg，最高剂量与目前临床PD-L1单抗的使用剂量相当。
这个方案也让小编困惑了，低剂量的情况下不要求PD-L1高表达，如何能让ES101在肿瘤部位聚集，能看到疗效吗？但是如果不要求PDL1高表达，如果使用高剂量，41BB似乎会引起无序的免疫系统激活，如何控制安全性？不过以上都是小编的臆断，毕竟没有能得到最真实的数据，期待李进教授大力推荐的这款BsAb能在明年CSCO为大家带来好的消息，给中国患者带来新的肿瘤治愈希望。
2) 在2019年9月19日下午肺癌免疫治疗专场，上海市肺科医院周彩存教授汇报主题“新型免疫治疗的现状、机遇与挑战”中出现了CSCO会议上的第2个中国企业的BsAb。
周彩存教授在介绍新的免疫治疗药物当中有一部分是双特异性抗体，其中来自苏州康宁杰瑞的KN046/PD-L1 x CTLA-4（见下图）已经在周彩存教授主持下开展临床II期研究。
2019年9月21日下午创新药物临床研究数据专场2，中山大学附属医院赵洪云教授以KN046作为主题进行了“KN046在中国晚期实体瘤受试者中的安全性、耐受性、药代动力学以及抗肿瘤活性的初步数据总结”的汇报，该报告披露了更多的信息。
赵洪云教授首先介绍KN046与PD-L1的亲和力是CTLA-4的24倍，与CTLA-4的结合部位比Ipilimumab更安全，具有PD-1/PD-L1阻断、CTLA-4阻断和完整Fc段功能，在体外实验中KN046对IL2的释放活性为PD-L1单抗和CTLA-4单抗联合的10倍。
KN046已经在澳洲进行了临床I期的研究，其在3mg/kg剂量组出现一例非小细胞肺癌患者接受KN046作为一线治疗后的完全缓解。
根据澳大利亚的结果，KN046在中山大学腹水医院进行1例1mg/kg的剂量滴定后，快速在3和5 mg/kg剂量组以及固定剂量组进行安全性和剂量组扩充研究。
赵洪云教授介绍，KN046安全性表现良好，出现PD的患者多数发生在治疗12周的节点，截止报告数据统计时有的患者给药还没有达到12周，所以现在的有效性统计结果仅供参考，后续PR、ORR等数据应该会有变化。
小编对KN046也进行了相关检索，该BsAb设计为靶向PD-L1和CTLA-4，两位汇报者都介绍KN046经过工程改造可以靶向PD-L1和富集于PD-L1高表达的肿瘤微环境，减少对其他组织的毒副作用，所以小编认为KN046在设计上是具有双靶点协同作用的。
不过按图中的说明，小编认为KN046与ES101相似，理论上对肿瘤部位PD-L1高表达的一部分病人会更合适，对于PD-L1阴性或低表达的病人，小编觉得在机制上似乎不能超过PD-L1和CTLA-4单抗的联用。
让我们一起来期待KN046这个完全由中国企业自主研发，并且目前国内进度最快的BsAb能创造好的成绩。
3）在2019年9月19日下午“从量变到质变的飞跃-2020中国抗肿瘤创新药的升级”专场，三生制药集团的朱祯平博士汇报的主题“新一代肿瘤免疫和靶向生物药物的研发”中介绍了多个处于临床前的BsAb的案例（见下图），临床前数据显示与单一靶点的抗体相比，BsAb表现出更好的疗效。
不过这些项目还没有进入临床，小编就偷懒没有花时间去深入了解，请各位看官直接看图。
4）在2020年9月20日上午的“晚期胃癌治疗困境与探索”会议上，解放军总医院第五医学中心徐建明教授汇报的主题“胃癌腹膜转移的研究进展”中再次出现了一个进入临床研究的中国企业的BsAb （M701， anti-EpCAM x CD3）。
徐建明教授汇报中介绍胃癌患者会导致腹膜转移，腹膜转移会导致死亡的比例增高，对于腹膜转移需要进行对症治疗和对恶性腹水进行控制。
在对恶性腹水的控制方面，徐建明教授介绍每年中国发生恶性腹水的患者多达数十万人，恶性腹水增加了死亡的风险。
国外有一个获批上市用于恶性腹水治疗的BsAb，卡妥索单抗（catumaxomab/EpCAM x CD3），该BsAb经过4次治疗后可以清除腹腔内肿瘤细胞并很好的减少腹水，目前这个药马上就要在中国开展临床了。
徐建明教授介绍卡妥索单抗是一个全鼠源的抗体，容易产生HAMA（人抗鼠抗体），而徐教授牵头开展临床一期的来自武汉友芝友的M701/EpCAM x CD3则是一个人鼠嵌合的BsAb （见下图），人源化程度超过90%。
徐教授表示M701已经进展至第3剂量组，虽然剂量较低，但是已经看到对腹水的治疗前景。
这个项目有2个难点需要去设计和探索，一是如何定一个合适的腹水疗效标准，二是目前看到了对腹水的疗效，但是还没看到对远处的控制（小编理解远处是指对腹膜之外的肿瘤病灶），那么在后面的研究中是否对远端有效果也是研究的重点。
小编对此类CD3的BsAb还是稍有了解的，它们通过CD3端结合免疫T细胞，然后通过另一端结合肿瘤细胞高表达的抗原，双靶结合将免疫细胞和肿瘤细胞桥联在一起，从而激活T细胞对肿瘤细胞进行免疫杀伤。
小编认为此类设计是BsAb可以发挥双靶点的协同作用的，从机制上既激活了免疫系统，又能提高对肿瘤的靶向性，完美的将免疫和靶向治疗融合在一起。
小编继续进行检索，发现全球上市的3个BsAb中有2个是靶向CD3的（catumaxomab和blinatumomab），但是其中catumaxomab似乎是在欧洲上市后已经退市。
在网上有消息介绍似乎是catumaxomab的研发者德国科学家Horst Lindhofer 博士认为catumaxomab的退市是一个商业原因，Horst Lindhofer博士重新拿回了catumaxomab的权益并与中国的合作伙伴计划开启在中国临床开发。
但是小编不明白的是，catumaxomab作为全鼠源的抗体，是具有非常明显的先天缺陷的。
从上图中可以看到，来自武汉友芝友的M701在设计上进行了人源化的改造，并且也进行了亲和力的改造。
M701的CD3端的细胞亲和力是338nM，武汉友芝友认为优化CD3亲和力可以保证活性并减低副作用。
小编检索到CD3亲和力的优化似乎是目前CD3类BsAb的主流，早期开发的CD3类BsAb都被认为免疫毒性过强；M701是由武汉友芝友具有自主知识产权专利技术平台研制，该平台对工艺和CD3进行了优化设计。
小编有些想不明白的是，Horst Lindhofer博士应该会看到中国也有M701这样的竞争产品，而且看起来M701有明显的优势，为什么博士还来中国进行临床开发。
不过不管背后有什么原因，徐建明教授分享的数据中让已经看到了M701对恶性腹水的抑制效果，武汉友芝友的设计应该得以证实，就让我们一起来期待这个BsAb的进展吧。
![抗PD-1-抗VEGFA的双特异性抗体、其药物组合物及其用途[发明专利]](https://img.taocdn.com/s1/m/4c0e9046dd3383c4ba4cd250.png)
