乳腺癌免疫治疗及免疫生物标志物研究进展
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乳腺癌的诊治新进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年上升,但随着医学技术的不断进步,乳腺癌的诊断和治疗也取得了许多新的进展。
一、诊断技术的进步1、影像学检查:随着乳腺成像技术的不断发展,如乳腺X线摄影、超声、MRI等,乳腺癌的检出率得到了显著提高。
其中,MRI能够提供乳腺组织的冠状面和矢状面图像,有助于发现多灶性乳腺癌,对于常规影像学检查难以发现的乳腺癌具有很好的补充作用。
2、病理学检查:免疫组织化学方法、原位杂交技术、基因测序等新技术的应用,使得病理诊断更加准确和精细。
例如,通过检测ER、PR、HER2等基因的表达水平,可以指导医生选择更为有效的治疗药物。
3、液体活检:这是一种新型的检测方法,通过检测血液中的肿瘤标志物或循环肿瘤细胞等,可以实现对乳腺癌的早期诊断和病情监测。
二、治疗方法的进步1、个体化治疗:随着基因测序技术的不断发展,针对不同患者的基因突变,制定个体化的治疗方案已成为可能。
例如,针对HER2阳性患者,可以选择针对HER2的靶向药物;针对BRCA1/2基因突变的患者,可以选择PARP抑制剂等。
2、免疫治疗:免疫治疗是近年来肿瘤治疗的重要进展之一。
在乳腺癌治疗中,免疫治疗药物如PD-1/PD-L1抑制剂等的应用,能够激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤,提高治疗效果并改善患者的生活质量。
3、精准手术:随着手术技术的不断进步,如乳房保留手术(保乳手术)和乳房重建手术等的应用,使得乳腺癌手术更加精准和微创。
同时,通过术前新辅助化疗等方法,可以缩小肿瘤体积,提高手术切除的成功率和患者的生存率。
4、综合治疗:乳腺癌的治疗已经从单一的手术切除发展到了综合治疗。
在综合治疗中,医生会根据患者的病情、身体状况、分子分型等因素,制定包括手术、放疗、化疗、内分泌治疗和靶向治疗在内的综合治疗方案。
这种综合治疗方案的应用,使得乳腺癌的治疗效果得到了显著提高。
三、预防和筛查1、健康生活方式:保持健康的生活方式,如均衡饮食、适量运动、避免肥胖等,可以降低乳腺癌的发病率。
D01:10.3969/j.issn.l672-9463.2021.01.026免疫检查点抑制剂治疗三阴性乳腺癌的研究进展孙磊1林雅茹1王桂春1张琳1路中2乳腺癌是女性癌症中最常被诊断出的疾病,其死亡率在女性癌症中排第二叫与其他乳腺癌亚型相比,由于三阴性乳腺癌(Triple-negative breast cancer,TNBC)的肿瘤异质性以及局限的治疗手段导致患者通常具有相对较差的结果罠在疾病的早期和晚期,化疗是TNBC患者的主要治疗手段。
由于TNBC患者的预后不良且缺乏靶向疗法,所以众多学者努力研究其分子靶标叫而随着人们对肿瘤微环境的深入研究,乳腺癌标本中肿瘤浸润淋巴细胞的存在被证明是重要的预测和预后因素,而TNBC 作为乳腺癌的一个特殊亚型,有更多的肿瘤浸润淋巴细胞。
RNA-MEK-ERK通路的激活在癌细胞的增殖、分化、侵袭和转移等过程中发挥着重要作用,已成为研究抗癌药物的重要通路。
新兴数据还表明了MEK抑制在体内和体外均能上调TNBC细胞表面的(Major histocompatibility complex,MHC)和PD-L1表达,从而使得肿瘤细胞及免疫细胞中均可有较高的PD-L1表达[4]o TNBC具有大量的非同义突变,而通过对ICIs的相关研究发现ICIs可以强化肿瘤特异性新抗原对特异性T细胞的激活,从而发挥抗肿瘤效应[5I o1肿瘤的免疫逃逸1.1肿瘤细胞表面抗原的丧失机体的免疫系统在正常情况下发现肿瘤细胞时,抗原递呈细胞可以识别并加工其释放的特异性肿瘤抗原,从而激活T细胞杀死肿瘤细胞,而肿瘤细胞凋亡后又会释放更多的肿瘤抗原,从而进一步激活更多的T细胞来维持机体有效的免疫监视功能[6]o但肿瘤细胞可以通过丧失特异性的肿瘤抗原而避开抗原递呈细胞的识别,从而避免被T细胞杀死。
针对抗原性丧失的机制,可以通过嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)杀死肿瘤细胞,其原理是运用细胞工程改造免疫细胞,使其识别肿瘤细胞表面其他抗原从而达到杀伤肿瘤细胞的目的[7]o CAR-T疗法对B细胞急性淋巴细胞性白血病的缓解率达到90%。
乳腺癌临床研究进展乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,也可罹患于男性。
多年来,世界各地的科学家一直在努力进行乳腺癌的研究,希望找到更有效的治疗方法和更准确的早期诊断手段。
本文将介绍乳腺癌的临床研究进展,包括治疗方法、早期诊断和预后评估等方面。
一、乳腺癌治疗方法的研究进展1. 手术治疗:手术是乳腺癌最常用的治疗方法之一。
近年来,随着微创手术技术的发展,越来越多的病人倾向于选择保乳手术。
研究显示,保乳手术与乳房切除手术在治疗效果上没有显著差异,但可以减少患者对自身形象的心理冲击,并提高生活质量。
2. 辅助治疗:辅助治疗包括化疗、放疗和靶向治疗等。
化疗是目前治疗乳腺癌的关键手段之一,可以杀死体内的癌细胞,防止其转移和复发。
然而,传统的化疗方案存在副作用大、疗效不一等问题。
近年来,研究人员通过深入了解乳腺癌发生发展的分子机制,成功开发了一系列靶向治疗药物,如HER2抑制剂和内分泌治疗药物,这些药物可以更精确地针对乳腺癌细胞并减少不必要的毒副作用。
3. 免疫治疗:免疫治疗是近年来乳腺癌研究的热点领域之一。
通过激活患者自身的免疫系统,提高识别和杀伤癌细胞的能力,免疫治疗可以达到抗癌的效果。
目前,免疫检查点抑制剂已经被证实在治疗一些乳腺癌患者中具有显著的疗效。
二、乳腺癌早期诊断的研究进展1. 影像学检查:早期诊断是提高乳腺癌治疗效果的关键。
目前,乳腺X线摄影和超声波检查是最常用的乳腺癌早期诊断方法。
然而,这些方法存在不少缺陷,如辐射暴露和误诊率较高等。
为了提高早期诊断的准确性,研究人员不断探索新的影像学检查技术,如磁共振成像和乳腺CT等,这些新技术能够提供更详细的图像信息,有助于医生更早地发现微小的乳腺病变。
2. 微创检测技术:近年来,微创检测技术逐渐受到关注。
其中,液体活检技术是一种能够通过血液或体液样本检测乳腺癌标志物的方法,无需进行组织切片。
该技术的优势在于操作简便、无创伤和可重复性强。
研究发现,液体活检技术在乳腺癌早期诊断中具有较高的灵敏度和特异性,有望成为一种辅助性的早期诊断方法。
2024肿瘤免疫治疗及其相关标记物肿瘤免疫治疗作为新的治疗手段,革新了肿瘤的治疗模式,逐步发展成为继手术、化疗、放疗之后的第四种肿瘤治疗模式。
但是免疫治疗有效率有限,寻找精准的肿瘤免疫治疗生物标志物作为靶标或检测及评价指标有助于筛选免疫治疗适宜人群,探索有效免疫治疗模式,预防及应对免疫相关不良反应,以达到精准治疗的目的。
本文将介绍现时临床研究中的肿瘤免疫治疗相关生物标记物,并探讨其在临床实践中的应用。
一、肿瘤免疫微环境相关标志物肿瘤微环境(tumormicroenvironment,TME)即肿瘤细胞生存的内环境,不仅包括肿瘤细胞,还有与其密切联系的成纤维细胞、免疫和炎性细胞、肿瘤间质等多种成分,也包括微血管、淋巴管及浸润的趋化因子口]。
免疫微环境是肿瘤的十大特征之一,其多样性和复杂性对免疫治疗均具有影响。
目前,发现多种免疫治疗标记物与肿瘤微环境相关。
1.PD-L1程序性死亡配体1(PD-L1)是重要的免疫检查点,其在肿瘤细胞中的表达水平,称为肿瘤细胞阳性比例分数(TPS)[2]z TPS越高对PD-L1抑制剂的应答率也越高。
除肿瘤组织以外,肿瘤免疫微环境中的淋巴细胞、巨噬细胞及间质细胞等也会表达PD-L1,所以包括阳性肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞在内的PD-L1表达水平,称为复合阳性分数(CPS)[3]o在食管癌、胃癌、宫颈癌、尿路上皮癌等肿瘤中多使用CPS,尤其在胃癌中,CPS 能够更好地反应PD-L1抑制剂的应答率。
在肿瘤患者治疗过程中,随着治疗的进行,PD-L1会发生明显的变化。
PD-Ll检测试剂主要包括22C3、28-8、SP142和SP263商业试齐盒,22C3作为帕博利珠单抗一线单药的伴随诊断,SP142作为阿替利珠单抗一线单药的伴随诊断(TC≥50%或IC≥10%),28-8和SP263分别作为对应PD1和(或)PD-L1单抗的补充诊断。
另外,SP263被欧盟批准用于NSCLc患者帕撕IJ珠单抗药物一线和二线以及11I期患者度伐利尤单抗药物的伴随诊断、纳武利尤单抗药物二线的补充诊断。
三阴性乳腺癌研究进展一、综述乳腺癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一,其中三阴性乳腺癌(Triplenegative breast cancer,TNBC)作为其中的一个亚型,因其特殊的生物学特性和缺乏靶向治疗方法,一直以来都是乳腺癌研究和治疗领域的难点和热点。
随着基础医学和临床医学的深入研究,三阴性乳腺癌的研究取得了一定的进展。
三阴性乳腺癌的特点是缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER的表达,这使得其治疗选择相对局限,传统的内分泌治疗和抗HER2治疗对其效果不佳。
三阴性乳腺癌通常具有较高的侵袭性和较差的预后,对病人的生存产生严重影响。
深入探讨其发病机制、研究新的治疗策略和提高早期识别率显得尤为重要。
针对三阴性乳腺癌的研究已经从单纯的病理学研究转向基因组学、蛋白质组学、代谢组学等多层次、全方位的研究。
通过高通量测序技术,科学家们已经发现了许多与三阴性乳腺癌发生和发展相关的基因变异和信号通路异常。
这些研究成果为我们理解三阴性乳腺癌的复杂性提供了重要的线索,也为开发新的治疗策略提供了理论基础。
三阴性乳腺癌的研究虽然面临挑战,但在全球科研人员的努力下,我们已经取得了一些重要的进展。
要想真正改善三阴性乳腺癌患者的预后和生存状况,我们还需要更深入的研究和更多的临床试验。
我们期待在发病机制、早期诊断、治疗策略等方面取得更多的突破。
1. 乳腺癌的概述及发病率。
乳腺癌是全球范围内女性最常见的恶性肿瘤之一,近年来其发病率逐年上升,成为威胁女性健康的重要疾病之一。
乳腺癌是一种发生在乳腺腺上皮组织中的恶性肿瘤,其发病机制与多种因素相关,包括遗传、生活方式、环境等。
在乳腺癌的分类中,三阴性乳腺癌是其中较为特殊的一种类型,由于其特定的生物学特性和治疗方式,一直备受关注。
乳腺癌的发病率在全球范围内呈现出不断上升的趋势。
随着现代社会的发展和生活方式的改变,如晚婚晚育、长期压力过大、饮食结构不合理等因素的影响,乳腺癌的发病率逐渐增高。
《乳腺癌新生物标志物的探索》篇一一、引言乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年上升,对女性健康构成严重威胁。
因此,寻找新的生物标志物以提高乳腺癌的诊断和治疗效果具有重要意义。
本文将就乳腺癌新生物标志物的探索进行探讨。
二、乳腺癌概述乳腺癌是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下,发生增殖失控的现象。
其主要表现为乳房肿块、皮肤凹陷等症状。
随着分子生物学技术的进步,越来越多的生物标志物被发现与乳腺癌的发生、发展密切相关。
三、传统生物标志物的局限性传统乳腺癌生物标志物主要包括雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2)。
虽然这些标志物在乳腺癌的诊断和治疗中发挥了重要作用,但仍然存在局限性,如对某些类型乳腺癌的预测价值不高,以及在疾病进程中的动态变化监测不足等。
四、新生物标志物的探索(一)基因标志物近年来,基因标志物在乳腺癌的研究中受到广泛关注。
如基因突变、基因表达谱等可以作为预测乳腺癌发病风险、诊断、预后及指导治疗的生物标志物。
例如,BRCA1和BRCA2基因突变与遗传性乳腺癌密切相关,而某些基因表达谱则有助于评估患者的预后情况。
(二)蛋白质标志物除了基因标志物外,蛋白质标志物也是乳腺癌研究的重要方向。
例如,某些与肿瘤细胞增殖、侵袭、转移等相关的蛋白质可以作为诊断和治疗的靶点。
此外,某些蛋白质的异常表达也可能成为预测乳腺癌患者预后的标志物。
(三)免疫标志物免疫标志物在乳腺癌的免疫治疗中具有重要意义。
例如,PD-L1等免疫检查点分子的表达情况可以作为免疫治疗的预测指标。
此外,通过检测患者体内免疫细胞的数量和功能,可以评估患者的免疫状态,为制定个性化的治疗方案提供依据。
五、新生物标志物的应用前景新生物标志物的发现和应用将有助于提高乳腺癌的诊断和治疗水平。
一方面,这些标志物可以帮助医生更准确地诊断乳腺癌,确定疾病分期和预后;另一方面,它们可以指导医生制定个性化的治疗方案,提高治疗效果和患者生存率。
乳腺癌的干细胞治疗研究进展乳腺癌是女性常见的恶性肿瘤之一,临床上对其治疗一直是一个挑战。
近年来,干细胞治疗作为一种新的治疗手段,备受关注。
本文将介绍乳腺癌的干细胞治疗的研究现状和进展。
I. 乳腺癌的干细胞理论乳腺癌的干细胞理论认为,肿瘤中存在一小部分的肿瘤干细胞,具有自我更新和多向分化的能力,是肿瘤生长、转移和复发的始作俑者。
这种理论的提出为乳腺癌的治疗带来了新的思路。
II. 干细胞在乳腺癌治疗中的应用1. 干细胞诊断通过检测乳腺癌组织中的干细胞标志物,可以辅助临床对乳腺癌的诊断和判断预后。
例如,乳腺癌干细胞表面标志物CD44+/CD24-是目前应用较广泛的诊断指标之一。
2. 干细胞治疗干细胞治疗乳腺癌有多种途径和方法。
一种常见的方法是使用干细胞作为药物载体,通过靶向乳腺癌干细胞,释放抗癌药物,实现精确治疗。
另外,干细胞还可以通过修复乳腺组织的损伤,促进癌细胞凋亡等方式,对乳腺癌进行治疗。
3. 干细胞免疫治疗干细胞免疫治疗是利用干细胞激活人体免疫系统,增强对肿瘤的免疫应答。
目前,已有研究表明干细胞免疫治疗对于乳腺癌有一定的疗效,未来有望成为一种有效的治疗手段。
III. 干细胞治疗的研究进展1. 研究方法的改进随着研究的深入,科学家们不断改进干细胞治疗的方法,以提高其治疗效果。
比如,研究人员正在探索新型的干细胞载体,以提高药物的靶向性和渗透力。
另外,对于干细胞的分离、培养和扩增技术也在不断完善。
2. 临床试验的进展尽管目前仍处于实验室阶段,但干细胞治疗已经进入临床试验的阶段。
一些初步的临床试验结果显示,干细胞治疗对乳腺癌的治疗具有一定的疗效和安全性。
然而,仍有许多问题需要解决,包括治疗方案的优化、安全性的评估等。
IV. 干细胞治疗的挑战与展望干细胞治疗作为一种新兴的治疗手段,还面临着许多挑战。
首先,干细胞来源的选择和获取仍然是一个难题。
其次,干细胞的安全性和有效性需要进一步验证。
此外,缺乏统一的治疗标准和规范也是干细胞治疗面临的问题之一。
《乳腺癌新生物标志物的探索》篇一一、引言乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年上升,严重威胁着女性的生命健康。
早期诊断和有效治疗是提高乳腺癌患者生存率的关键。
随着生物医学技术的不断发展,新生物标志物的发现和利用为乳腺癌的早期诊断和治疗提供了新的方向。
本文旨在探讨乳腺癌新生物标志物的探索及其在乳腺癌诊断和治疗中的应用价值。
二、乳腺癌新生物标志物的探索(一)蛋白质标志物蛋白质标志物是乳腺癌诊断中常用的生物标志物,包括癌胚蛋白、癌基因蛋白等。
近年来,随着蛋白质组学技术的发展,越来越多的乳腺癌相关蛋白质标志物被发掘。
这些标志物能够反映肿瘤的生长、扩散和转移情况,有助于早期发现和诊断乳腺癌。
(二)基因标志物基因标志物是指与乳腺癌发生、发展和转移相关的基因变异或表达异常。
通过对基因标志物的研究,可以了解乳腺癌的发病机制和预后情况,为个体化治疗提供依据。
目前,已经发现多种与乳腺癌相关的基因标志物,如BRCA1、HER2等。
(三)代谢标志物代谢标志物是指与乳腺癌代谢相关的物质,包括代谢酶、代谢产物等。
通过研究代谢标志物,可以了解乳腺癌的代谢特点和代谢途径,为乳腺癌的治疗提供新的思路和方法。
近年来,研究发现一些代谢标志物在乳腺癌诊断和治疗中具有重要价值。
三、新生物标志物在乳腺癌诊断和治疗中的应用价值(一)早期诊断新生物标志物的发现和应用有助于提高乳腺癌的早期诊断率。
通过检测血液、组织等样本中的新生物标志物,可以及时发现乳腺癌的存在和病情程度,为早期治疗提供依据。
(二)个体化治疗新生物标志物的检测结果可以为乳腺癌的个体化治疗提供依据。
根据患者的基因型、蛋白质型和代谢型等生物标志物的检测结果,可以制定出针对患者的个性化治疗方案,提高治疗效果和生存率。
(三)预后评估新生物标志物的检测结果还可以用于评估乳腺癌患者的预后情况。
通过检测肿瘤组织中的生物标志物水平,可以了解肿瘤的生长、扩散和转移情况,为制定治疗方案和评估治疗效果提供依据。
01引言Chapter01乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一,严重威胁女性健康。
020304近年来,乳腺癌发病率逐年上升,且呈现年轻化趋势。
乳腺癌的研究和治疗一直是医学领域的热点和难点。
掌握乳腺癌最新研究进展对于提高患者生存率和生活质量具有重要意义。
研究背景与意义乳腺癌现状及挑战乳腺癌的异质性和复发转移是当前研究的重点和难点。
02乳腺癌研究进展概述ChapterPARP抑制剂针对BRCA突变乳腺癌患者的PARP抑制剂在临床试验中显示出显著疗效,为这类患者提供了新的治疗选择。
CDK4/6抑制剂CDK4/6抑制剂联合激素治疗在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中取得了良好效果,进一步延长了患者的无进展生存期。
ADC药物抗体偶联药物(ADC)在HER2阳性乳腺癌治疗中展现出优异疗效,为这类患者提供了更多治疗选择。
新型药物研发与应用精准医疗与个体化治疗策略基因检测01免疫治疗02个体化手术策略031 2 3三阴性乳腺癌免疫治疗HER2阳性乳腺癌双靶治疗乳腺癌疫苗研究临床试验最新成果展示03乳腺癌诊断技术进展Chapter影像学诊断技术优化与创新乳腺X线摄影技术改进超声诊断技术创新乳腺MRI检查优化液体活检技术在乳腺癌诊断中应用外周血循环肿瘤细胞检测肿瘤标志物检测外泌体检测基因测序技术在乳腺癌诊断中价值基因突变筛查通过基因测序技术筛查乳腺癌相关基因的突变,为个性化治疗和预后评估提供依据。
肿瘤基因组学分析对乳腺癌组织进行基因组学分析,揭示肿瘤的发生、发展机制,为精准治疗提供指导。
液体活检基因测序结合液体活检技术,对血液中的ctDNA进行基因测序,实现乳腺癌的无创诊断和实时监测。
04乳腺癌治疗策略更新与探讨Chapter手术治疗策略改进及效果评估保乳手术技术优化前哨淋巴结活检术的应用乳房重建技术的进展放射治疗技术创新及前景展望质子重离子放射治疗立体定向放射治疗放射免疫治疗针对激素受体阳性乳腺癌患者,提高内分泌治疗效果。
《乳腺癌新生物标志物的探索》篇一一、引言乳腺癌是全球女性最常见的恶性肿瘤之一,其发病率逐年上升,严重威胁着女性的生命健康。
随着医学技术的进步,早期诊断和精准治疗已成为提高乳腺癌患者生存率和生活质量的关键。
因此,寻找新的生物标志物,以帮助早期诊断和预后评估,成为乳腺癌研究领域的热点。
本文将探讨乳腺癌新生物标志物的探索进展及其在临床上的应用价值。
二、乳腺癌生物标志物的研究现状目前,乳腺癌的生物标志物主要包括肿瘤标志物、基因突变、蛋白质表达等。
其中,肿瘤标志物如癌胚抗原(CEA)、癌抗原15-3(CA15-3)等已在临床上广泛应用,但这些标志物的敏感性、特异性有待提高。
随着基因组学和蛋白质组学的发展,大量的基因突变和蛋白质表达变化被证实与乳腺癌的发生、发展密切相关。
这些生物标志物的发现为乳腺癌的早期诊断和预后评估提供了新的途径。
三、乳腺癌新生物标志物的探索1. 循环肿瘤细胞与循环肿瘤DNA循环肿瘤细胞(CTC)和循环肿瘤DNA(ctDNA)的检测已成为乳腺癌生物标志物研究的热点。
CTC和ctDNA的检测可以实时监测肿瘤的进展和转移情况,为临床治疗提供依据。
研究表明,CTC和ctDNA的数量与乳腺癌的分期、预后密切相关,其检测结果可帮助医生制定更精准的治疗方案。
2. 基因突变与甲基化基因突变和甲基化是乳腺癌发生、发展的重要机制之一。
通过检测特定基因的突变和甲基化状态,可以评估乳腺癌的风险、预测治疗效果和评估预后。
目前,已发现多种与乳腺癌相关的基因突变,如BRCA1、HER2等。
此外,基因甲基化也已成为乳腺癌生物标志物研究的热点。
3. 蛋白质组学蛋白质组学技术可以全面、动态地分析肿瘤细胞的蛋白质表达情况,为寻找新的生物标志物提供了有力工具。
通过蛋白质组学技术,研究者们发现了许多与乳腺癌发生、发展相关的蛋白质,如某些酶、受体等。
这些蛋白质的表达变化可为乳腺癌的诊断、治疗和预后评估提供重要依据。
四、新生物标志物的临床应用价值新的生物标志物在乳腺癌的早期诊断、治疗和预后评估中具有重要价值。
三阴性乳腺癌治疗进展三阴性乳腺癌是一种特殊的乳腺癌亚型,因雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人表皮生长因子受体(HER2)均为阴性而得名。
近年来,随着医学技术的不断进步,三阴性乳腺癌的治疗研究取得了一些重要进展。
本文将探讨三阴性乳腺癌治疗领域的进展和未来发展方向。
近年来,三阴性乳腺癌治疗研究取得了显著进展。
化疗、靶向治疗和免疫治疗等多种治疗手段在三阴性乳腺癌治疗中发挥了重要作用。
化疗是三阴性乳腺癌的首选治疗方法。
近年来,针对三阴性乳腺癌的化疗研究不断涌现。
一方面,新型化疗药物如紫杉醇、卡培他滨等不断问世,为三阴性乳腺癌治疗提供了更多选择。
另一方面,化疗方案的优化和联合化疗策略的应用,提高了三阴性乳腺癌的缓解率和生存率。
靶向治疗是一种具有针对性的治疗方法,为三阴性乳腺癌提供了新的治疗途径。
研究发现,部分三阴性乳腺癌患者存在BRCA1/2基因突变或其他致癌信号通路的异常激活。
因此,针对这些异常信号通路的靶向药物如PARP抑制剂、MEK抑制剂等逐渐进入临床试验阶段,并显示出较好的疗效。
免疫治疗是近年来肿瘤治疗领域的热点之一。
免疫治疗通过激活患者自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞,为三阴性乳腺癌治疗提供了新的思路。
免疫治疗药物如PD-1抑制剂、CTLA-4抑制剂等在临床试验中展示了显著的抗肿瘤活性,为三阴性乳腺癌患者带来了新的希望。
在分析三阴性乳腺癌治疗的案例中,我们可以看到各种治疗手段的优缺点。
例如,化疗虽然能够有效杀伤肿瘤细胞,但同时也会对正常细胞造成损害,导致不良反应的发生。
靶向治疗具有高度针对性,能够减少对正常细胞的损害,但易产生耐药性,需要不断研发新的靶向药物。
免疫治疗则具有较好的特异性和较低的不良反应,但治疗周期长且疗效因人而异。
通过总结三阴性乳腺癌治疗的现状和不足,我们呼吁相关领域的研究者们继续努力,推动该领域的发展。
需要进一步深入研究三阴性乳腺癌的发病机制和遗传学特征,以便发现更多的治疗靶点。
乳腺癌免疫治疗及免疫生物标志物研究进展乳腺癌是全球性疾病,发病率居全球女性恶性肿瘤首位。
虽然在乳腺癌诊治方面已取得巨大进展,但对于晚期乳腺癌患者,目前常规治疗方案的效果并不理想,尤其是三阴性乳腺癌(TNBC)患者,接受传统化疗药物治疗的晚期TNBC患者的中位生存期仅13个月。
近年来,针对乳腺癌免疫治疗的研究逐渐增多,虽然乳腺癌被认为是弱或中等免疫原性的肿瘤,但研究发现,免疫治疗在部分乳腺癌患者中也具有良好的治疗效果,其中研究最多的是靶向程序性死亡受体1(PDCD1,也称PD-1)和程序性死亡受体配体1(PDCD1LG1,也称PD-L1)的抗体。
随着各种PD-1/PD-L1抗体的获批和免疫治疗生物标志物的发现,对于乳腺癌免疫治疗的研究也取得了较大的进展。
本文就PD-1/PD-L1抗体免疫治疗和免疫生物标志物的研究进展进行综述。
01PD-1/PD-L1抗体PD-1/PD-L1信号通路是免疫治疗中研究最集中的靶向通路。
肿瘤细胞利用这一信号通路躲避免疫监测从而实现免疫逃逸,肿瘤细胞和免疫细胞均可过度表达PD-L1,当T细胞表面的PD-1与PD-L1结合时,T细胞对肿瘤细胞的免疫反应会受到抑制,使肿瘤细胞逃脱免疫杀伤。
PD-1或PD-L1抗体可阻断PD-1与PD-L1的相互结合,重新激活T 细胞对肿瘤细胞的免疫反应。
02乳腺癌的PD-1/PD-L1抗体治疗2.1 激素受体阳性乳腺癌激素受体(HR)阳性(+)是指雌激素受体(ER)和(或)孕激素受体(PR)阳性(+)。
内分泌治疗是HR+乳腺癌患者的标准治疗方案,但部分患者会出现内分泌治疗耐药,导致肿瘤进展。
KEYNOTE-028研究评估了PD-1抗体——派姆单抗单药治疗HR+、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性(-)、PD-L1+晚期乳腺癌患者的临床疗效,总缓解率为12%。
但Tolaney等开展的Ⅱ期临床研究(NCT03051659)比较了化疗药物甲磺酸艾瑞布林联合或不联合派姆单抗治疗HR+转移性乳腺癌的效果,中期结果表明,两组患者的无进展生存期(PFS)无明显差异。
因此,尚需更多的研究结果以证实PD-1/PD-L1抗体对HR+乳腺癌的有效性。
2.2 HER2+乳腺癌对HER2+乳腺癌患者进行抗HER2靶向治疗可使患者获得生存获益,但仍有部分患者对靶向治疗的反应不佳,因此,研究者开始探索靶向治疗联合免疫治疗在HER2+乳腺癌患者中的治疗效果。
研究发现,接受曲妥珠单抗治疗患者的PD-1更容易被阻断。
KATE2研究比较了曲妥珠单抗-美坦新偶联物(T-DM1)联合PD-L1抗体——阿特珠单抗,与T-DM1联合安慰剂治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效,在PD-L1+亚组中两药联合取得了较好的临床效果。
PANACEA研究纳入了曲妥珠单抗耐药的HER2+晚期乳腺癌患者进行派姆单抗联合曲妥珠单抗治疗,结果显示,PD-L1+亚组中有15%的患者获得了客观反应。
以上结果表明,PD-1/PD-L1抗体与曲妥珠单抗联合治疗HER2+、PD-L1+晚期乳腺癌能够协同增效,但还需要更多的研究结果来验证。
03TNBCTNBC患者的ER、PR和HER2均为阴性,化疗是其唯一的全身治疗方法。
TNBC患者复发较快,总生存情况较其他分子分型更差,但TNBC 具有肿瘤淋巴细胞浸润程度高、PD-L1表达水平高及高突变负荷的特征,因此,大量临床研究在TNBC中开展。
3.1 单药治疗KEYNOTE-086研究对转移性TNBC患者进行派姆单抗治疗,结果显示,客观缓解率(ORR)为21.4%,中位总生存期(OS)为18个月,表明派姆单抗单药对转移性TNBC安全、有效。
但KEYNOTE-119研究比较了派姆单抗单药与化疗单药治疗转移性TNBC的疗效,结果显示,与化疗单药相比,派姆单抗单药未延长TNBC患者的OS。
因此,TNBC患者的PD-1/PD-L1抗体单药治疗目前尚无法取代化疗。
3.2 联合治疗TNBC具有高度异质性,只有小部分患者对PD-1/PD-L1抗体治疗敏感,因此,有必要采用联合治疗以增强肿瘤对PD-1/PD-L1抗体的敏感性,实现更好的治疗效果。
3.2.1 联合化疗IMpassion130研究纳入了晚期TNBC患者,分别给予阿特珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇、安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗,结果显示,在PD-L1+亚组中,接受阿特珠单抗+白蛋白结合型紫杉醇治疗患者的OS明显长于安慰剂+白蛋白结合型紫杉醇治疗的患者(25个月vs 18个月)。
基于此项研究结果,美国食品药品管理局(FDA)批准了阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇用于PD-L1+晚期TNBC患者的一线治疗。
PD-1/PD-L1抗体与化疗药物不仅可同时应用,也可序贯应用以提高免疫治疗的疗效。
TONIC研究发现,短期多柔比星或顺铂化疗后进行PD-1抗体——纳武单抗序贯治疗可提高其对转移性TNBC患者的疗效,多柔比星组患者的ORR为35%,顺铂组为23%。
SAFIR02-IMMUNO研究(NCT02299999)比较了转移性TNBC患者化疗后序贯PD-L1抗体度伐鲁单抗或维持化疗的效果,结果显示,化疗后序贯度伐鲁单抗获益更明显。
上述研究表明,化疗诱导后序贯PD-1/PD-L1抗体可发挥协同增效的作用。
在新辅助治疗方面,KEYNOTE-522研究纳入了早期TNBC患者,新辅助治疗随机分为派姆单抗+化疗组或安慰剂+化疗组,结果显示,与单纯化疗患者相比,派姆单抗+化疗组患者的病理完全缓解率更高(64.8%vs 51.2%),且与PD-L1表达状态无关。
表明早期TNBC 患者在新辅助化疗中加入PD-1/PD-L1抗体可能有获益,为TNBC新辅助治疗提供了新思路。
3.2.2 联合靶向治疗表皮生长因子受体(EGFR)可通过蛋白激酶B(PKB,又称AKT)/雷帕霉素靶蛋白(MTOR)通路、AKT/信号转导及转录激活因子3(STAT3)通路和细胞外信号调节激酶1(ERK1)/细胞外信号调节激酶2(ERK2)通路上调PD-L1的表达,此外,EGFR可通过糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)/叉头框蛋白P3(FOXP3)轴提高调节性T 细胞的数量及活性。
未来尚需要进一步研究来证实PD-1/PD-L1抗体与EGFR抑制剂联合应用于TNBC的有效性。
血管内皮生长因子(VEGF)可上调PD-1的表达,并通过激活血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)/磷酯酶C(PLC)/钙调神经磷酸酶/活化T细胞核因子(NFAT)信号通路以提高其他免疫检查点受体的表达,包括T细胞免疫球蛋白及黏蛋白域蛋白3(TIM3)、细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(CTLA4)、淋巴细胞活化基因3(LAG3),导致CD8+T细胞耗竭。
NEWBEAT研究(UMIN000030242)探讨纳武单抗联合紫杉醇和VEGF抑制剂——贝伐珠单抗,一线治疗HER2-转移性乳腺癌患者的疗效,结果显示,TNBC亚组和HR+亚组的ORR分别为83.3%和71.7%。
PD-1/PD-L1抗体与VEGF抑制剂联合为HER2-转移性乳腺癌患者提供了新的治疗选择。
PI3K/AKT/MTOR通路激活可上调PD-L1的表达,并促进免疫抑制细胞因子的分泌,如CC趋化因子配体20(CCL20)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-23(IL-23),抑制CD8+T细胞的活化。
AKT抑制剂——帕他色替,联合阿特珠单抗和紫杉醇一线治疗晚期TNBC,结果显示,ORR达73%,且治疗效果与PD-L1表达情况无关。
目前,尚需更多数据来证实帕他色替联合阿特珠单抗的有效性。
聚腺苷酸二磷酸核糖转移酶(PARP)抑制剂通过使GSK-3β失活,进而上调PD-L1的表达,导致免疫抑制,因此,联合PD-1/PD-L1抗体可能协同增效。
MEDIOLA研究探讨PRAP抑制剂——奥拉帕利,与度伐鲁单抗联合治疗乳腺癌易感基因(BRCA)突变的HER2-转移性乳腺癌患者的临床疗效,治疗28周后疾病控制率为50%,表明二药联用能达到预期的肿瘤控制效果。
PD-1/PD-L1抗体联合PARP抑制剂具有广阔的应用前景。
04免疫生物标志物4.1 肿瘤浸润淋巴细胞肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)是存在于肿瘤癌巢内及间质中,以淋巴细胞为主的异质性淋巴细胞群。
TIL对乳腺癌免疫治疗效果的预测作用与TIL种类、乳腺癌分子分型及发展阶段相关,但二者间的关系目前尚存在争论。
研究显示,TNBC的TIL浸润程度最高,其次为HER2+型乳腺癌。
TNBC患者TIL的水平越高,免疫治疗效果越好,其数量与无病生存期等预后呈正相关。
KEYNOTE-086研究发现,转移性TNBC 中,丰富的间质TIL与派姆单抗较好的疗效密切相关。
但目前TIL对乳腺癌免疫治疗效果的预测作用尚不明确,需进行更多深入的研究。
4.2 PD-L1随着FDA批准PD-1/PD-L1抗体用于恶性肿瘤的治疗,PD-L1表达水平也列入各级指南,成为筛选临床患者是否适用相应抗体治疗的重要免疫生物标志物。
4.2.1 PD-L1表达评估除肿瘤细胞表达PD-L1外,淋巴细胞、巨噬细胞等免疫细胞也会表达PD-L1,因此,评估PD-L1表达水平的方法有以下三种:①肿瘤细胞阳性评分(TPS)指肿瘤细胞中PD-L1+细胞所占比例;②联合阳性评分(CPS)指PD-L1+的肿瘤细胞、淋巴细胞、巨噬细胞的总数相对于肿瘤细胞总数的比例分数;③免疫细胞PD-L1表达情况也被单独考虑。
4.2.2 PD-L1表达检测PD-L1表达采用免疫组化法检测,目前,FDA批准的免疫组化法检测抗体包括28-8、22C3、SP142、SP263。
Blueprint项目对上述4种抗体进行了比较,结果显示,28-8、22C3和SP263主要对肿瘤细胞进行染色,且检测结果相似,而SP142对免疫细胞的染色更为突出。
这4种抗体均进行免疫细胞染色,与肿瘤细胞染色相比,免疫细胞染色的异质性更大,且由于临界值不同,判断标准也存在差异。
4.2.3 PD-L1表达的预测作用IMpassion130研究采用SP142检测肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达,在TNBC患者中,PD-L1主要表达于肿瘤浸润免疫细胞上,且其PD-L1表达水平可预测阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇的获益情况,PD-L1+组患者的中位PFS和OS都更长。
PD-L1+免疫细胞中,CD8+T细胞较多,只有当免疫细胞的PD-L1表达为阳性时,CD8+T细胞才有预测获益的作用,TIL中PD-L1+细胞也较多,同样,只有当免疫细胞的PD-L1表达为阳性时,TIL含量高的患者才可能获益。
研究者同时也应用22C3和SP263检测肿瘤细胞和免疫细胞的PD-L1表达情况,SP142和SP263进行免疫细胞PD-L1表达评估,22C3采用CPS评分,结果发现,﹥97%的SP142检测阳性的患者在22C3和SP263检测中结果也为阳性,且当SP142和22C3检测均为阳性时,可预测阿特珠单抗联合白蛋白结合型紫杉醇的PFS和OS获益情况。