肿瘤免疫治疗的最新进展

肿瘤免疫疗法的新进展与未来展望

肿瘤免疫疗法的新进展以及未来展望

肿瘤免疫疗法是一种新兴的治疗癌症的方法，它依赖于患者自身的免疫系统来打击癌细胞。这种治疗方法正在影响和改变癌症治疗的方式，因为传统的癌症治疗药物往往会破坏健康细胞，并且经常具有严重的副作用。癌症在世界各地都是一种极为常见的疾病，疗法的新进展对于全球的健康将有着重要的促进作用。

近年来，肿瘤免疫疗法取得了很多进展，让更多的患者获得了希望。免疫疗法的核心是让患者身体的免疫系统认出癌细胞并对其进行攻击。例如，对于患有乳腺癌或结直肠癌的患者，免疫疗法具有极佳的疗效。事实上，在治疗这种类型的癌症时，免疫疗法已经成为主流的治疗方式。

除此之外，临床试验也表明，免疫疗法是治疗其他类型癌症的有效方法，包括黑色素瘤、肾癌、非小细胞肺癌以及头颈部癌。此外，对于一些特殊的危重病例而言，肿瘤免疫疗法可以通过操作免疫细胞基因，让免疫细胞能够更有效地识别和攻击癌细胞。

虽然肿瘤免疫疗法目前已经有了不少的进展，但是科学家们依然在不断寻找各种可能的途径来提高治疗的效果。例如，科学家们正在研究如何利用T细胞以及其他免疫细胞来攻击癌细胞，同时也在探索如何利用抗体来引导自身免疫系统，识别并攻击癌细胞。

与此同时，科学家们也在开发针对肿瘤特定位点的免疫疗法。针对肿瘤特定位点的免疫疗法是利用特别设计的抗体来将免疫细胞引导到癌细胞上，从而进行攻击。这种疗法可以减少因免疫反应对健康细胞的破坏，提高治疗的效率，提高患者的生命质量。

未来，肿瘤免疫疗法必将得到更广泛的应用。其他新的治疗方式和方法也将不断出现，我们将在未来看到更多的免疫疗法，特别是基因疗法，它可以通过改变免疫细胞基因来提高治疗的效果。与此同时，这些新的免疫疗法也将为开发基于免疫疗法的疫苗提供基础，这将在癌症预防方面发挥重要作用。

总之，肿瘤免疫疗法的新进展让我们看到了希望，患有癌症的人们也因此获得了新的治疗选择。虽然还有许多待解决的问题，但是未来免疫疗法将成为治疗癌症的主要方式之一，为全球的健康带来积极的影响。

２９４　新医学２０１３年５月第４４卷第５期　

肿瘤放射免疫治疗的应用进展　

姜航程木华　综　述　

［摘要］　放射免疫治疗（ＲＩＴ）是利用放射性核素和单克隆抗体结合的一种肿瘤靶向治疗模态。　ＲＩＴ研究至今已５０多年，近期越来越多的药物进入临床试验阶段，并取得了较为满意的效果。　

该文主要针对目前国内外已上市及处于临床试验阶段的几种主要ＲＩＴ药物应用及进展进行综述。　

［关键词］　放射性核素；单克隆抗体；肿瘤治疗；放射免疫治疗　

Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　ｏｆ　ｔａｒｇｅｔｉｎｇ　ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ　ｉｎ　ｃａｎｃｅｒ　ｔｈｅｒａｐｙ　ＪＩＡＮＧ　Ｈａｎｇ，ＣＨＥＮＧ　Ｍｕ—ｈｕａ．Ｄｅｐａｒｔ—　ｍｅｎｔ　ｏｆＮｕｃｌｅａｒ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，ｔｈｅ　Ｔｈｉｒｄ　Ａｆｆｉｌｉａｔｅｄ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ　ｏｆＳＵＮ　Ｙａｔ—ｓｅｎ　Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｇｕａｎｇｚｈｏｕ　５１０６３０，Ｃｈｉｎａ　

Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇ　ａｕｔｈｏｒ，ＣＨＥＮＧ　Ｍｕ—ｈｕａ，Ｅ．ｍａｉｆ：ｍａｒｋａ＠２１　ｅｌ１．ｃｏｍ　［Ａｂｓｔｒａｃｔ］　Ｒａｄｉｏｉｍｍｕｎ０ｔｈｅｒａｐｙ（ＲＩＴ）ｗｈｉｃｈ　ｉｓ　ｃｏｍｂｉｎｅｄ　ｒａｄｉｏｎｕｃｌｉｄｅ　ｗｉｔｈ　ｍｏｎｏｃｌｏｎａｌ　ａｎｔｉｂｏｄｙ　ｉｓ　ａ　ｋｉｎｄ　ｏｆ　

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肿瘤免疫治疗：三十年磨一剑

一个很关键、悬而未解的问题是怎样运用生物标记物依照个性化医疗的原理来挑选最合适接受肿瘤免疫治疗的病人。这是从事转化科学研究的同行们关注的。当然，对全球癌症研究的科学家和医生来说，最令人瞩目的行业进展无疑是肿瘤免疫治疗。

十大科学突破居首

《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为2013年十大科学突破的首位。有关肿瘤免疫治疗的临床试验进展、企业合作、并购、融资的新闻层出不穷。CTLA-4、PD-1、PD-L1这些热门靶点也频繁被业界媒体提及。

其实，肿瘤免疫治疗从1891年纽约一名外科医生William Coley用细菌来治疗肿瘤的试验开始，经历了漫长的探索，遭遇重大挫折。直到1984年，美国国立癌症研究院史蒂夫·罗森伯格(Steve

Rosenberg)团队成功地用高剂量白细胞介素2(IL-2)治愈第一例病人，给肿瘤免疫治疗带来一线曙光。此后，新技术新治疗方案包括单克隆抗体、肿瘤疫苗不断涌现，虽然对一些病人和适应症有效，但没能被大规模应用。30年后，让这个领域扬眉吐气的是两类治疗途径：一种是针对免疫检验点的抗体;另一种是表达嵌合抗原受体的自体T细胞疗法。

免疫检验点抗体是通过激活病人自身免疫系统中的T细胞来消灭肿瘤细胞(见图1：免疫检验点共信号机制和图2：免疫检验点抗体作用机理)。CTLA-4单抗Ipilimumab是唯一被批准上市的免疫检验点抑制剂。该抗体由Medarex公司发现，授权百时美施贵宝开发，在恶性黑色素肿瘤患者上取得显著生存获益，于2011年在美国批准上市。另一个CTLA-4单抗tremelimumab也是由Medarex公司发现，经辉瑞开发，又转让给阿斯利康继续开发。针对PD-1和PD-L1的单抗有多家公司开发，竞争十分激烈。目前，在后期临床试验的有nivolumab(PD-1)、lambrolizumab(PD-1)和MPDL3280A(PD-L1)。其他针对OX40、4-1BB的多个单抗在早期开发中。与此同时，CTLA-4和PD-1单抗的联合治疗试验也在进行，并取得阶段性成果。过去3年，ASCO(美国临床肿瘤协会)年会上，免疫检验点抑制剂单抗临床试验数据发布都是令人瞩目的亮点。预计今后几年内会有多个免疫检验点抗体上市，适应症也会扩充到其他肿瘤类型。

肿瘤免疫治疗

肿瘤的免疫治疗已有200多年历史，但一直未能成为主要的治疗手段；近几年，针对免疫检验点(checkpoint)的单抗治疗不断在癌症治疗中取得突破性进展，尤其在黑色素瘤、肺癌、肾癌及膀胱癌等多种肿瘤的治疗中显示出很好的疗效，初步实现了利用免疫方法治疗肿瘤的梦想。其作用机理简述如下。一般情况下，T细胞的活化需要两个信号[1]，T细胞的免疫应答受到复杂的抑制信号(又称为“免疫检验点”)的调节，从而防止发生不可控制的免疫反应甚至是自身免疫性疾病。细胞毒T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4, CTLA-4)和程序性死亡分子1(programmed

death-1, PD-1)表达在T细胞表面，同属于抑制性共刺激分子，在免疫系统中扮演着类似“刹车”的角色[2]。CTLA-4可与T细胞表面的活化共刺激分子CD28竞争结合配体CD80和CD86，在T细胞活化的早期发挥抑制作用(24 h-48 h内)。因CTLA的配体(即CD80和CD86)只表达在抗原递呈细胞上，而非肿瘤细胞表面，因此CTLA-4抑制T细胞活化发生在次级免疫器官(淋巴结)内，而不是肿瘤微环境中。同时CTLA-4主要表达在CD4+ T细胞而非CD8+ T细胞，CTLA-4单抗的抗肿瘤作用可能是通过增强CD4+ T细胞间接促进CD8+ T细胞的功能[3, 4]。PD-1作为另一个关键的抑制性共刺激分子，其表达滞后于CTLA-4。PD-1的配体包括PD-1配体(PD-1 ligand, PD-L1)和PD-L2。PD-L1主要在免疫细胞(如肿瘤浸润淋巴细胞)和上皮细胞(如肿瘤细胞)上诱导性表达(如细胞因子干扰素γ的诱导)，而PD-L2只在APC细胞上表达。因此，不同于CTLA-4的是，PD-1的配体PD-L1在肿瘤细胞及肿瘤浸润淋巴细胞上均有表达，而不是在抗原递呈细胞上，因此PD-1/PD-L1抑制T细胞活化主要在肿瘤微环境中[5-7]。目前，在肺癌领域研究得比较多的免疫检验点抑制剂有抗PD-1(nivolumab, pembrolizumab)和PD-L1单抗(MPDL3280A和MEDI-4736)，这些药物已经在肺癌的某些领域取得成功，相关的临床及基础研究仍在如火如荼进行中。现将这方面研究情况综述如下。