第二十一章调血脂药与抗动脉粥样硬化药第一节血脂异常与动脉粥样硬化一、正常脂蛋白代谢1、脂蛋白分类：乳糜微粒（CM）、极低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、中间密度脂蛋白（IDL）、高密度脂蛋白（HDL）、脂蛋白（a）[LP（a）]2、CM主要含有外源性甘油三脂，一般CM和VLDL直径较大,不易透过血管内膜,因此均无致AS作用。
但病理情况下CM和VLDL的分解代谢产物直径相对较小,胆固醇含量相对较高,因而会产生强烈的致AS作用3、VLDL在肝细胞内合成,是转运肝脏合成的TG进人血液循环的主要形式4、LDL由VLDL转变而来,富含胆固醇,主要功能是把胆固醇运输到全身各处细胞5、HDL是颗粒最小的血浆脂蛋白,主要功能是将外周的胆固醇转给LDL或IDL,而后被肝脏利用,担负着将内源性胆固醇(以胆固醇酯为主)从组织往肝脏的逆向转运,因此具有保护血管的作用。
HDL是抗动脉粥样硬化因子,是冠心病的保护因子,俗称“血管清道夫”。
6、LP(a)是一种特殊独立的血浆脂蛋白,由载脂蛋白a和LDL-C颗粒(载脂蛋白B100)组成二、血脂异常与动脉粥样硬化1、血脂异常的类型按病因可以分为原发性和继发性两大类（1）原发性血脂异常指由于遗传因素或后天的饮食习惯、生活方式以及其他自然环境因素等引起的脂质代谢异常（2）继发性血脂异常多由于代谢紊乱性疾病或其他因素所致（3）血脂代谢异常主要表现为易致动脉粥样硬化的脂蛋白及其载脂蛋白含量过高,或是抗动脉粥脉硬化的脂蛋白及其载脂蛋白含量过低,前者称为高脂血症或高脂蛋白血症2、动脉粥样硬化的危险因素①高脂血症:流行病学调查表明,动脉粥样硬化与血清甘油三酯及胆固醇水平的升高成正相关,与HDL-C的水平呈负相关②高血压:高血压是AS发生的重要因素,由于高血压对动脉血管壁形成压力,易引起血管内膜壁的损伤,从而刺激血管平滑肌细胞的增殖及细胞间质的合成增加③吸烟:吸烟者血中碳氧血红蛋白浓度可达10%-20%，致使动脉壁内氧合不足及内膜下层脂肪酸合成增多。
此外,吸烟可使血中高密度脂蛋白含量降低,血清胆固醇含量增高,导致易患动脉硬化④糖尿病:糖尿病患者常伴有脂质代谢的紊乱胰岛素抵抗综合征及血清过氧化脂质异常,导致血管内皮功能障碍,与动脉粥样硬化的形成密切相关⑤其他:诸如年龄,肥胖,长期饮用烈性酒,女性绝经期后以及有高血压、冠心病、糖尿病家族史患者AS的发生率都较高3、非药物疗法①合理膳食:限制热量的摄取,强调低胆固醇和低动物脂肪饮食②增加体力活动和运动:体力活动和运动有利于脂肪和碳水化合物的代谢,有利于减轻体重和调节血脂③保持心理平衡:现代社会节奏加快,竞争日益激烈,精神紧张,压力得不到释放,长期会导致内分泌失调,易引起高血压、心脏病④戒烟:有关资料显示,吸烟者心血管病发病率和死亡率比不吸烟者增加1.6倍,高达25%可避免的心血管病死亡与吸烟有关,吸烟是动脉粥样硬化的主要危险因素之一。
第二节调血脂药一、他汀类1、他汀类(statins)药物是HMG-CoA还原酶的竞争性抑制剂,是目前治疗血脂障碍最有效的药物，从红曲霉中提取的洛伐他汀是第一个应用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂2、常用的他汀类药物包括:洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等3、普伐他汀和辛伐他汀是洛伐他汀的化学修饰衍生物,阿托伐他汀、氟伐他汀、瑞舒伐他汀则是化学合成物。
[药动学]1、他汀类药物均能被肠道吸收,洛伐他汀和辛伐他汀是无活性的内酯环,口服后被代谢成具有活性的羟酸型，氟伐他汀和阿托伐他汀等为含氟的活性物质2、口服后,氟伐他汀几乎被完全吸收,其余他汀类的吸收率介于40%~75%之间3、他汀类药物的肝首关效应均较高，多数药物在肝代谢,经胆汁由肠道排出,5%~20%由肾排出[药理作用及作用机制](1)调血脂作用:肝脏是合成内源性胆固醇的主要场所(约占总含量的70%)(2)非调血脂作用:具有调节内皮功能、抗血小板黏附聚集、抗血栓形成、稳定粥样硬化斑块、抗氧化、抗炎、抑制心肌肥厚、促进骨形成和(或)抑制骨吸收等多方面作用。
[临床应用]1、适用于杂合子家族性高胆固醇血症、原发性高胆固醇血症等疾病,对糖尿病性和肾性高脂血症也有效。
多数他汀类药物对纯合子家族性高脂血症无效,而阿伐他汀对该类型高胆固醇血症有效。
[不良反应]1、不良反应较少且轻2、大剂量应用时偶可出现胃肠道反应、皮肤潮红、头痛等3、严重不良反应较少见,包括横纹肌溶解症、肝炎及血管神经性水肿等4、与苯氧酸类、烟酸、红霉素、环孢素合用可增加横纹肌溶解症的发生率或使其加重5、肝病患者慎用,也不宜用于孕妇和哺乳期妇女。
洛伐他汀lovastatin1、从红曲霉中提取的真菌代谢物,是第一个应用于临床的HMG-CoA还原酶抑制剂2、为无活性的内酯环结构,可很快水解为开环羟酸而呈现药理活性3、在胃肠道的吸收率约为30%,口服2~4小时血药浓度达峰值4、调血脂作用稳定、可靠,有剂量依赖性,一般用药2周出现效应,4~6周可达最佳治疗效果。
辛伐他汀simvastatin1、洛伐他汀的甲基衍生物,亦为无活性的内酯2、调血脂作用较洛伐他汀强3、长期应用辛伐他汀能有效降低胆固醇,同时能延缓动脉粥样硬化病变的进展和恶化,减少不稳定型心绞痛等的发生普伐他汀pravastatin1、开环活性结构,口服吸收快,亲水性强2、本药除稳定、安全的降脂作用外,还有非降脂作用如抗炎作用、抑制单核-巨噬细胞向内皮的聚集和黏附等作用3、对急性冠脉综合征患者,早期应用普伐他汀能迅速改善内皮功能,减少冠脉再狭窄和心血管病的发生氟伐他汀fluvastatin1、第一个人工合成的、氟苯吲哚环的甲羟内酯衍生物,能同时阻断HMG-CoA和中间产物MVA而发挥调血脂作用2、口服吸收迅速而完全,首过消除明显3、是他汀类药物中与其他药互相作用最少、引起肌病概率最低的药物。
阿托伐他汀atorvastatin1、口服吸收快,1~2小时血药浓度达高峰,经肝脏代谢,产生的活性代谢产物的作用占总作用的大部分2、其作用与适应证同氟伐他汀,但降TG的作用较强瑞舒伐他汀rosuvastatin1、口服5小时后血药浓度达到峰值，绝对生物利用度为20%2、被肝脏大量摄取,血浆蛋白结合率(主要是清蛋白)约为90%3、降低血总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作用显著,同时能降低TG。
二、胆汁酸结合树脂代表药考来烯胺(消胆胺)为碱性阴离子交换树脂,不溶于水,进人肠道后不被吸收,与胆汁酸牢固结合,阻滞胆汁酸的肝肠循环和反复利用,减少胆固醇的吸收[药理作用及作用机制]1、降低TC和LDL-C,apoB也相应降低,但HDL几乎无改变2、在肠道中螯合胆汁酸,阻止其重吸收而中断肝肠循环,减少外源性胆固醇的吸收,促进内源性胆固醇在肝脏代谢成为胆汁酸，用药后可使胆固醇的排泄量增加10倍之多[临床应用]1、主要用于治疗以TC和LDL-C升高为主,而且适用于TG水平正常不能使用他汀类的高胆固醇血症患者,但对纯合子家族性高脂血症无效2、对Ⅱb型高脂血症,应与降TG和VLDL的药物配合使用。
3、主要与其他调血脂药联合应用,如与他汀类、贝特类合用可起到协同作用4、考来烯胺与普罗布考合用,既有协同降脂作用,又可减少不良反应。
[不良反应]1、不良反应较多,由于应用剂量较大,一些人出现胃肠道不良反应如胃肠道不适、腹胀和便秘等2、血浆TG水平增加3、长期应用,可能干扰脂溶性维生素以及一些药物的吸收,应尽量避免伍用,必要时在给予该药物前1小时或4~6小时后用其他可能发生干扰的药物4、高剂量会发生脂肪痢等5、因以氯化物形式应用,长期用药可引起高氯性酸血症。
三、胆固醇抑制剂依折麦布zeztimibe[药动学]1、口服后吸收迅速,单剂量口服10mg依折麦布后,T MAX为4-12小时,t1/2为22小时2、吸收后大部分在小肠和肝脏经葡萄糖醛酸化快速代谢为酚羟基葡萄糖醛酸化合物,代谢物和原形药物经胆汁及肾脏排出[药理作用及作用机制]1、第一个胆固醇吸收抑制剂,主要阻断胆固醇的外源性吸收途径，通过抑制表达胆固醇吸收的NPCIL1转运蛋白活性,选择性地抑制饮食和胆汁中的胆固醇跨小肠壁转运到肝脏中,持久地抑制胆固醇的吸收,从而降低胆固醇和相关植物固醇的吸收,使肝脏胆固醇储存减少,导致肝脏LDL受体合成增加,LDL代谢加快,使血浆中LDL-C水平降低2、可降低高脂血症患者的总胆固醇水平、载脂蛋白B和TG水平,并增加HDLC水平,与HMC-CoA还原酶抑制剂合用更能有效地改善血清TC、LDL-C、apoB、TG和HDL-C水平。
[临床应用]1、适用于原发性高胆固醇血症、纯合子家族性高胆固醇血症、纯合子谷固醇血症2、与他汀类降脂药物联合应用能够更显著地降低血脂水平,提高降脂达标率，依折麦布辛伐他汀片为依折麦布与辛伐他汀的合剂,含依折麦布10mg及辛伐他汀20mg,在降低血脂尤其是LDL-C方面具有更好的效果。
[不良反应]1、不良反应少,口服后少数患者出现疼痛、痉挛和无力的肌肉失调症状,血清肌酸激酶升高,氨基转移酶升高,血小板减少等不良反应2、怀孕或哺乳期妇女、中至重度肝功能损害患者以及10岁以下儿童禁用此药。
四、贝特类1、又称苯氧酸类,20世纪60年代上市的氯贝丁酯是第一个应用于临床的贝特类药物,能明显降低TG和VLDL,但不良反应较多2、近年来新开发的几个贝特类,包括苯扎贝特、非诺贝特和氯贝丁酯、环丙贝特、吉非罗齐,调脂作用较强3、根据国际上对此类药物治疗后受益与风险的评价,认为除非患者有严重的高甘油三酯血症又禁用他汀类或不能耐受他汀类,否则贝特类不应该作为一线治疗药物。
[药动学]1、贝特类药物口服吸收快且完全,与血浆蛋白结合率达到92%-96%,不易分布到外周组织,各个药物的t1/2不完全相同，吉非罗齐和苯扎贝特吸收后起效快,作用时间短,t1/2为1.5-2小时,非诺贝特t1/2为20小时,环丙贝特t1/2为17-42小时2、最后大部分在肝与葡萄糖醛酸结合经尿排出。
[药理作用](1)调血脂作用:贝特类药物可以引起明显的循环VLDL,降低,因而降低TG,适度降低LDL-C和升高HDL-C,吉非罗齐可以增加HDLC而降低冠心病和脑卒中的发生率。
(2)非调血脂作用:贝特类药物除了具有调脂作用外,还具有抗炎、降低纤维蛋白原及部分凝血因子水平、改善胰岛素敏感性、改善内皮细胞功能等作用,有益于动脉粥样硬化的防治[作用机制]1、贝特类药物降低脂质水平或者升高HDL-C水平的作用机制目前还不是很清楚,它们对血清脂质的很多作用是通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR)PPARa而发挥的，它们可以增加LDL、apoA1和apoA5的表达,同时减少apoCⅢ的表达,抑制脂肪分解[临床应用]1、用于以VLDL,升高为主的高TG血症,对田型高脂蛋白血症和混合型高脂蛋白血症有较好的疗效,也可用于低HDL和动脉粥样硬化疾病风险的患者，同时也可与其他降血脂药联合应用于严重药物抵抗的血脂障碍患者[不良反应及注意事项]1、一般耐受良好,常见的不良反应有胃肠道症状、瘙痒、皮疹、心律失常、低钾血症、血液中氨基转移酶水平升高或者碱性磷酸酶水平升高以及肌炎等,肌炎不常见，一旦发生则很严重,会出现肌红蛋白尿和急性肾衰竭,特别容易出现在肾功能损害的患者,因此贝特类应该避免给有肾功能损害的患者使用,也应该避免给易患高甘油三酯血症的乙醇中毒患者使用,否则有引起横纹肌溶解的风险2、不良反应较多且严重,特别容易诱发胆结石,因此禁用于胆囊切除术患者[禁忌证]孕妇、儿童、患肝胆疾病及肾功能不全者禁用。
