正大天晴润众恩替卡韦分散片与进口恩替卡韦的专利之争

高歌猛进恩替卡韦分散片一举夺魁5年前，我根本不敢想象一个国产药物会将自己的慢性乙肝治疗至今天的地步，而如今恩替卡韦分散片已成为国内最优秀的抗乙肝病毒仿制药。

今天，恩替卡韦分散片以46%的市场占有率，雄踞乙肝抗病毒市场第一位，成为当之无愧的乙肝抗病毒治疗的“国药”。

自从慢性乙肝发现至今，已经走过了半个多世纪，慢性乙肝的治疗方法也逐渐演变为以抗病毒治疗为主。

但治疗药物却始终难以摆脱进口药物的垄断，更让人无法接受的是进口药物往往价格昂贵，一般老百姓基本用得起。

依我看来，恩替卡韦分散片给国内制药企业做出了榜样，进口药物的国产化不仅是市场的需要，更符合我国实际国情，是满足国内乙肝患者治疗慢性乙肝选择的高效之举。

然而，在恩替卡韦分散片上市前，还有一段不为人知的故事。

仿制源于市场洞察相信大家都知道，恩替卡韦是目前治疗慢性乙型肝炎最为有效的药物，当年我也用过进口的恩替卡韦，但无奈所在县城无法买到进口恩替卡韦，而省城虽然可以买到进口恩替卡韦，但治疗费用太高，实在无法承受每天仅40元的治疗费用。

因此，在治疗的过程中，我一直期盼恩替卡韦分散片能够尽早上市，让我能够花更低的费用，用上世界上最好的药物。

在我用进口恩替卡韦治疗了三个月后，病毒DNA已经下降了5次方，迫于经济压力，我正在发愁是停药还是换用其他耐药率较高的药物。

这时，传来一个好消息，恩替卡韦分散片（润众）要在国内上市了。

虽然不大懂医学，但我了解到“润众”同样是恩替卡韦，与进口药物有相近的治疗效果，而且更重要的是它的治疗费用还不足进口药物的一半。

身边很多朋友瞧不起国产仿制药，但从我用恩替卡韦分散片的效果来看，国产仿制药和进口原研药唯一的区别就在于药物的价格，在疗效方面两者不分伯仲。

而要想打破进口药物的技术壁垒也并非易事。

“首仿”不仅仅是在与国际知名企业比拼科研基础与研发实力，更是一场与国内同行之间没有硝烟的时间争夺战。

我又从侧面了解到，恩替卡韦分散片的研发过程非常长、难度非常大，正大天晴集中优势联合攻关，设计了具有自主知识产权的全新合成工艺路线和制剂。

国产恩替卡韦片仿制与创新都值得尊重乙肝抗病毒，十年磨一剑，如今恩替卡韦片已成为最优秀的乙肝抗病毒治疗药物。

同时，由于进口恩替卡韦片日治疗费用很高，所以很多乙肝患者无法承受长期治疗高昂的治疗费用。

所幸的是，国产恩替卡韦片——润众于2010年年初上市，颠覆了“好药都贵”的传统认知，越来越多的乙肝患者和我一样选择了国产恩替卡韦片进行抗病毒治疗。

在国产恩替卡韦片上市前，其一直由国外医药企业生产所垄断，并以昂贵的价格远离平民阶层。

因此，恩替卡韦片的国产化不仅是市场的需要，更是国内慢性乙肝患者治疗慢性乙肝的心声。

国产仿制，只为解决一药难求作为乙肝抗病毒领域的重磅药物，进口恩替卡韦片的定价为每粒38元，服用方法为1次/日，所以日治疗费用近40元。

因此，恩替卡韦片曾一度远离基层，甚至不为老百姓所知，这部分可以买到进口恩替卡韦片的基层医院，也曾出现过由于药物太贵，而被束之高阁的现象。

正是在这个背景之下，“润众”面世，被批准在国内用于慢性乙肝的抗病毒治疗，而其低廉的价格甚至不及进口药物的一半。

如此一来，国产仿制药“润众”的上市，让平民老百姓多了一个治疗选择，不在为当地买不到恩替卡韦而头疼，也不会因为恩替卡韦高昂的治疗费用而望尘莫及。

然而我想说的是，有很多朋友还是认为仿制药不如原研药，作为像恩替卡韦这样在某一个疾病领域首屈一指的治疗药物，要想成功仿制，可并不是一件易事。

第一个考验的就是企业的研发实力。

“首仿”不仅仅是在与国际知名企业比拼科研基础与研发实力，更是一场与国内同行之间没有硝烟的时间争夺战。

恩替卡韦的首仿项目工艺非常长、难度非常大、进度要求高，正大天晴集中企业优势资源分三段、多个课题组开展联合攻关，设计了具有自主知识产权的全新合成工艺路线和制剂，历经五年艰辛，最终才得以成功突围。

克服了技术落后、人才短缺等多个困难，一举成为国内首家成功推出“恩替卡韦”制剂的企业，真正解决了恩替卡韦一药难求的尴尬局面。

沐浴创新之风合作双赢天下进口药物首仿是一个高投入、高风险、周期长的创新工程，需要制药企业给予有雄厚的创新实力，和高瞻远瞩的战略眼光。

同样是恩替卡韦，价格为什么相差那么大？恩替卡韦目前是病毒性乙型肝炎的一线用药了，在这些品牌里面除了博路定，还有国产的如：润众、维力个青、艾普丁、和恩、雷易得、木畅、贝双定等等的很多厂家，这些都是属于恩替卡韦，有些是片剂，有些是胶囊，有些是分散片。

最让患者朋友们纠结的是价格，因为乙肝患者使用这些药物的时间都是比较长的，一般都是三五年或以上，对于普通家庭来讲，选择不同的药物，对于经济支出方面的影响是相差很大的。

以博路定为例，一个月要七八百元，一年八九千，不是一笔小数目。

而现在随着这个药物的国产后，价格相对于进口药物要降了很多。

但是，让患者疑惑的是：每个厂家生产的恩替卡韦的价格相差较大。

就按0.5mg*7粒的规格来说，价格从二三十元到一二百不等。

这价格可不是相差一星半点，而是好几倍，甚至差不多十倍。

那么，这些便宜的药物会不会效果不好呢？恩替卡韦是属于西药，也就是化学药，药物的原料是通过化学合成的。

国家对于每一个药品都有一套国家的标准，目前生产的那么合格的厂家都要复合这个药物的标准。

所以，从这点上来说，不管价格的高低，要合格出厂就必须符合标准，那么这些药物的药效应该是一样可能差不多的。

那为什么价格会相差那么大呢？1、生产成本。

每个厂家的规格不同，环境不同，原料的来源不同或在药物生产过程的如纯度、杂质等的要求不一，会导致药品的生产成本出现差异。

如进口的恩替卡韦分散片由于在生产工艺和药物质量控制等方面较国产药物有优势，加上进口关税以及生产成本等因素，其价格比国产药要贵些。

2、广告推广成本。

虽然这些药物不能和洗发水一样在电视上做广告，但是也是需要在专业的刊物或其他国家允许的途径做广告的，还包括临床试验、数据收集、临床推广等。

这是占很大一部分的。

3、差异化定价。

每个厂家都会有自己的考虑，毕竟消费者对于药物的生产、流通是不清楚的，差异化的定价把自己和其他厂家区别开来。

那么，这些国产的恩替卡韦会不会效果不好呢？这么说吧，和原研药厂是肯定一点差距的，但这个差距应该不大，对于国产厂家，差别应该是不大的，毕竟大家都是执行的同一个标准。

恩替卡韦博路定?和润众?的国内专利布局策略对比分析作者：孙昱黄欣来源：《江苏科技信息》 2018年第13期0 引言乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染引起的死亡率较高的一种传染性疾病，慢性乙型肝炎易反复发作从而导致肝硬化、肝功能衰竭、肝细胞性肝癌等肝脏相关疾病，严重威胁人类健康。

在世界卫生组织2015年发布的首个针对慢性乙型肝炎感染患者的预防、护理和治疗指南中，明确建议使用口服的替诺福韦或恩替卡韦作为慢性乙肝的治疗药物。

恩替卡韦是由美国百时美施贵宝（Bristol-MyersSquibb）公司在20世纪90年代研制开发的一种2’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，在1992 年的专利申请EP0481754首次公开了其结构式，并在2001年的专利申请WO0164221 公开了低剂量恩替卡韦制剂和用途。

后于2005年在美国上市博路定?恩替卡韦片，用于治疗乙型肝炎。

2010年，正大天晴在国内推出首仿润众?恩替卡韦分散片。

2016年，该产品市场占有率达到40.26%，居全国第二，仅次于原研厂家百时美施贵宝（43.01%）。

2011年4月，恩替卡韦原研公司百时美施贵宝发起了对正大天晴的专利侵权诉讼，认为其侵犯了200510128719.4“低剂量恩替卡韦制剂及其应用”的中国发明专利；2011年6月，正大天晴公司就该专利向专利复审委员会提出无效宣告请求。

正大天晴与百时美施贵宝的“恩替卡韦片”专利之争历时3年，最终，正大天晴专利反击大获全胜尘埃落定，百时美施贵宝针对正大天晴的专利侵权诉讼被驳回，涉案专利被认定为全部无效。

本文以恩替卡韦在国内申请的总体概况为研究对象，通过分析恩替卡韦的国内专利申请情况，具体结合正大天晴和百时美施贵宝的专利布局策略，以期为医药创新者的创新研发及医药创新成果的保护提供借鉴和参考。

1 专利信息统计与分析笔者以中国专利检索及分析系统为数据来源，对1985年我国专利制度建立以来公开的发明专利申请进行统计，以关键词“恩替卡韦”“艾替卡韦”等进行检索，对所检索得到的数据进行筛选，并逐一排除涉及装置、疫苗、检测方法等方面的专利，得到涉及恩替卡韦的专利，检索时间截至2017年8月31日。

恩替卡韦分散片最受欢迎的乙肝治疗药物慢性乙肝从发现至今已逾半个世纪，从起初的无药可治，到目前医学界普遍认可的抗病毒治疗，可谓是步履维艰，而乙肝的治疗药物也主要集中于抗病毒领域。

很多朋友都在问：“治疗乙肝最好的药物是什么？”虽然目前慢性乙肝的治疗已经有了长足的进步，但仍然无法彻底治愈，所以并没有完美的治疗药物，在现有的治疗药物中，最受临床医生和乙肝患者喜爱的就是恩替卡韦分散片。

我国约有2000万慢性乙型肝炎患者，其中大部分乙肝患者都是在应用口服药物进行抗病毒治疗的，而在四类口服药物当中，恩替卡韦分散片最受欢迎的药物之一。

其前身是进口治疗药物博路定，由于其治疗特点突出，但治疗费用极高，所以国内患者应用博路定治疗的人数很少。

但随着2010年正大天晴公司推出国产恩替卡韦分散片后，“颠覆”了恩替卡韦被进口药物垄断的局面。

那么恩替卡韦分散片究竟有哪些治疗优势，能够让进口药物都黯然失色呢？特点一：恩替卡韦分散片治疗乙肝起效快我是从2011年上5月开始吃恩替卡韦分散片的，当时我的病毒是10的7次方，让我惊奇的是在服用恩替卡韦分散片3个月后，第一次复查结果HBVDNA就已经转为阴性，降低至10E+02以下。

难道恩替卡韦分散片只对我一个人起效快吗，随后我又询问了身边几个服用恩替卡韦分散片的朋友，他们的病毒DNA也都在10的5次方以上，虽然大家开始服用恩替卡韦分散片的时间并不一致，但基本上三个月后病毒都转为阴性。

众所周知，病毒DNA的复制水平是病情进展的重要影响因素，当病毒阴性是病情进展的几率很低，而病毒高水平复制，则意味着病情向肝硬化和肝癌发展的几率很高。

所以病毒抑制能力是考验一个药物是否有效的基本条件。

相比恩替卡韦分散片抑制病毒的速度，其他口服核苷类药物逊色很多，比如替比夫定等药物基本都是在治疗半年内病毒降至阴性水平，可见恩替卡韦分散片的病毒抑制速率和效率都远远高于其他核苷类药物。

特点二：恩替卡韦分散片很难发生耐药一旦在治疗的过程中发生耐药，则病情很容易出现反弹，不仅之前治疗效果全盘皆失，而且为后续的抗病毒治疗增加了难度。

不同来源恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎疗效观察彭欣【摘要】目的探究不同来源恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的疗效.方法研究对象为慢性乙型肝炎102例患者,分为两组,51例给予恩替卡韦片治疗者作为对照组,51例给予恩替卡韦分散片治疗者作为实验组,对比两组疗效.结果实验组ALT复常率100％(51/51),复常天数为(31.2±4.6)d;对照组ALT复常率100％(51/51),复常天数为(30.6±4.2)d;对比差异无统计学意义,P>0.05.实验组不良反应发生率为5.9％,与对照组的7.8％,对比差异无统计学意义,P>0.05.结论在慢性乙型肝炎患者中给予不同来源的恩替卡韦治疗,其疗效相似,可以根据患者的实际情况适当的选择成本低廉、原料充足的药物,以便降低治疗成本,取得最佳治疗效果,减少家庭经济负担.【期刊名称】《中国卫生标准管理》【年(卷),期】2019(010)003【总页数】3页(P51-53)【关键词】不同来源;恩替卡韦;治疗;慢性乙型肝炎;疗效;对比;观察【作者】彭欣【作者单位】哈尔滨市传染病院传染科,黑龙江哈尔滨 150030【正文语种】中文【中图分类】R512慢性乙型肝炎属于病毒性肝炎的一种，其具有较高的发生率，在临床上比较常见，我国乙肝病毒感染的概率较高，近年来该病的发生率不断上升，需要引起重视。

随着病情的发展，该病逐渐发展为肝纤维化，如果没有及时给予有效的治疗，病情加重会产生肝硬化、肝癌等现象，对患者的生命造成较大威胁，并且影响患者的生活质量[1]。

目前，针对该病的治疗，没有特效药，主要治疗目的是对乙肝病毒的复制进行有效的抑制。

因此，需要研究出合理的治疗方案，以便取得满意的疗效[2]。

恩替卡韦药物是治疗该病的常见药物，其疗效较好，目前针对不同来源的恩替卡韦药物治疗效果研究较少，在本次研究中，对102例患者进行分析，现报告如下。

1 资料与方法1.1 一般资料研究对象为慢性乙型肝炎102例患者，入选时间为2016年8月—2017年8月。

恩替卡韦分散片是恩替卡韦初始抗病毒最佳选择很多慢性乙肝患者都是第一次经历乙肝抗病毒治疗，即抗病毒的初始治疗，所谓初治是指慢性乙肝患者从未接受过任何抗病毒治疗的患者。

初始治疗方案决定着抗病毒治疗的预后和花费。

那么，大家熟悉的润众恩替卡韦分散片是否是慢性乙肝患者初始治疗的最佳选择呢？核苷类还是干扰素？通过几十年的临床研究证实，慢性乙肝的抗病毒治疗得到了美国、欧洲、亚洲等各大肝病学会的一致认可和推荐。

抗病毒治疗是目前乙肝、丙肝首选的治疗方案。

在抗病毒治疗药物选择方面，目前有两种方案：一种是口服的核苷（酸）类似物，另一种是注射给药的干扰素。

核苷（酸）类似物是目前抗病毒治疗的主流药物，其便捷的给药方式、经济的治疗花费，都比干扰素类药物有明显的优势。

结合我国的国情，即高病毒载量患者居多，乙肝患者经济条件有限，乙肝基因型不利于干扰素的治疗等特点，以润众恩替卡韦分散片为代表的口服核苷（酸）类似物的应用范围更广。

如何选择核苷（酸）类似物治疗？润众恩替卡韦分散片作为强效病毒抑制药物的代表，在国内慢乙肝初治应用结果来看，其强效的病毒抑制作用得到了肝病医生的充分信任和认可。

在药物的耐药性方面，润众恩替卡韦分散片也比其他药物有明显的优势，其高耐药基因屏障造就极低耐药发生率的特点，更是让润众恩替卡韦分散片成为乙肝抗病毒治疗当之无愧的首选药物。

如果初始治疗时就随意选择抗病毒药物，在后期容易因无法耐受干扰素或口服药物出现耐药，这时再更换不同抗病毒强度的药物可以说是利少弊多，反而容易拖延病情，增加抗病毒药物耐药的风险。

只有越早越强地扑灭病毒“火苗”，才能高高筑起耐药防火“屏障”。

今天为大家介绍了初始抗病毒治疗的药物选择，建议广大慢性乙肝患者在初始抗病毒时，尽量选择润众恩替卡韦分散片等强效、低耐药的药物进行治疗。

据悉，润众恩替卡韦分散片是正大天晴药业生产，正大天晴作为国内最大的肝病生产厂家，其科研实力国内第一，正大天晴的药物研究院分为南京研发中心和连云港研发中心。

进口与国产恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎的效果评定冯霞;李声方;刘贵章;赵登蕴【摘要】目的比较进口恩替卡韦片与国产恩替卡韦分散片治疗慢性乙型肝炎的疗效。

方法选取我院慢性乙型肝炎患者98例，选取时间为2012年5月~2014年7月，将其随机分组，分别为对照组和观察组各49例，其中对照组患者采取进口恩替卡韦片治疗，观察组患者采取国产恩替卡韦分散片治疗，比较两组患者的平均血清HBV DNA下降水平、HBV DNA转阴率、ALT复常率以及治疗费用。

结果两组慢性乙型肝炎患者治疗期间不同时期的HBV DNA下降水平无明显差异，且HBV DNA转阴率和ALT复常率与对照组患者对比，差异不明显(P>0.05)，但是，两组患者的治疗成本对比，观察组患者明显低于对照组患者(P<0.05)。

结论在对慢性乙型肝炎患者的治疗中，采用国产恩替卡韦分散片治疗疗效与采用进口恩替卡韦片治疗疗效相当，但国产恩替卡韦治疗成本低于进口恩替卡韦。

【期刊名称】《现代诊断与治疗》【年(卷),期】2016(027)017【总页数】3页(P3183-3185)【关键词】恩替卡韦;慢性乙型肝炎;治疗成本【作者】冯霞;李声方;刘贵章;赵登蕴【作者单位】东莞东华医院感染科，广东东莞 523110;东莞东华医院感染科，广东东莞 523110;东莞东华医院感染科，广东东莞 523110;东莞东华医院感染科，广东东莞 523110【正文语种】中文【中图分类】R512.62在对慢性乙型肝炎患者的治疗中，其总体目标是对乙型肝炎病毒进行最大限度的抑制，减轻患者肝细胞炎症坏死以及纤维化，减少患者肝硬化、肝癌细胞的发生率，并减少并发症发生率，从而改善患者的生活质量［1］。

慢性乙型肝炎患者只要存在适应症且条件允许，就应进行对应的抗病毒治疗。

因此，本文研究分别采用国产与进口恩替卡韦对慢性乙型肝炎患者进行治疗，比较其疗效。

报道如下。

1.1 一般资料选取我院98例慢性乙型肝炎患者作为研究对象，选取时间为2012年5月～2014年7月，所有患者临床诊断均符合中国《慢性乙型肝炎防治指南（2010年版）》［2］，排除患有自身免疫性肝病、酒精性肝病、糖尿病、高血压、恶性肿瘤、肝硬化、慢性肾病等疾病患者，排除携带甲、丙、丁、戊型肝炎病毒及人类免疫缺陷病毒患者，排除孕妇及哺乳期妇女。

恩替卡韦用实力向乙肝病毒宣战自从上世纪六十年代乙肝病毒发现至今，乙肝的治疗走过了好多个春夏秋冬，目前抗病毒治疗已被证实是延缓肝硬化的最有效方法。

而抗病毒药物也经历了近二十年的发展，形成由两大类、五种药物组成的抗病毒队伍。

其中，恩替卡韦作为最有实力的治疗药物，正凭借鲜明的特点向乙肝病毒宣战。

问题一：正大天晴公司的恩替卡韦分散片怎么样，学生党用不起进口药物，医生推荐这个药物，特意向大家讨教。

答案一：我也是学生党，还在上大二，我也刚刚查出来有乙肝，正在发愁用哪个药物呢？同感用不起进口的，正在盘算用润众。

刚刚查了下，恩替卡韦这个药物还是很不错的，口碑很好，润众的价格也很合适。

答案二：你说的是润众吧，我现在就用的这个药物治疗呢。

这个药物国产的很多，但除了进口的恩替，应该就属正大天晴的比较出名了。

还是要选择大厂家生产的药物，在工艺方面放心些，价格比进口的便宜不少。

答案三：正大天晴是国内少有的专门做肝病的企业，我是十几年的老战友了，基本上所有的药物都用过了。

我们车间就有好几个都是用恩替卡韦分散片的，效果不错，疗效很稳定。

问题二：马上要高考了查出来有乙肝，悲催啊。

上网查了下，有的专业对乙肝有限制，而且最头疼的是大部分学校都要求肝功能正常，我现在肝功能三百多，病毒3百万，大家给我出出主意啊。

答案一：高考靠的是知识水平和心理素质，熬夜不可取，对肝病患者不好。

大哥我是过来人，大学体检一般只看肝功能，转氨酶正常就可以了。

你的情况可能要抗病毒了，治疗药物可以在恩替卡韦和阿德福韦之间选择。

答案二：先好好学习，最近和医生沟通，明确是否需要抗病毒治疗。

如果必需抗病毒，直接上恩替卡韦，我当时用拉米夫定现在就很后悔；如果不需要抗病毒，考试前降酶保肝治疗就行。

答案三：还是首先选择用最好的药物治疗，上次听过一个医生的课，现在乙肝治疗讲求起手用强效、低耐药的药物进行治疗。

现在全球范围内，各大指南都是推荐恩替卡韦作为乙肝治疗的首选药物，就是因为它具备强效和低耐药两个特点。