1030-43c 滴眼剂的检查技术要求 魏晶
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• 保证产品处方、工艺合规、合理，是任何检查工作的基础
执行无菌后引起的处方、工艺的变更是检查的难点、重点
2014-11-3
眼用制剂检查的重点——变更、无菌保证
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眼用制剂检查的关注点——变更、无菌保证
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常见剂型眼用制剂重点关注内容
常见剂型 现场检查 中重点关 注内容
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企业在使用外购无菌包材时管理中存在的不足
对关键供应商生产环境及灭菌条件考察不足
内包材企业生产环境与制剂生产环境不匹配。瓶生产环境级别设计为十万 级，尽管供应商强调关键区域如注拉吹间及内包装静态测试洁净级别可达 到万级标准，但因十万级如PVC颗粒投料等易产尘区域与注拉吹间、内包装 设计在同一区域内，难以保证生产时关键区域的洁净环境（并且PVC颗粒混 料工序位于一般区），且企业无数据支持生产时关键区域达到万级要求。
等工序在同一区域内 目前中检院包材所正在起草包材生产环境提高的标准，
与制剂生产环境一致
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4.眼用制剂检查存在的问题与建议
指导企业各种变更研究的技术指南欠缺、研究能力问题 ，申报、审批的困难
环境的控制
与注射剂的区别：质量标准中只控制可见异物不控制不溶性微粒 ；不控制热原或细菌内毒素，但是眼内注射剂需要控制内毒素
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2010版药典对眼用制剂的要求
变更
眼用制剂变更为无菌制剂 增加抑菌剂含量的测定 增加抑菌剂效力检查方法指导原则
收载品种的变化
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2.眼用制剂检查关注的风险点
证
产品质量
理化指标
无菌变保更证
•无菌保证是重点 之一
执行2010版药典及新修订 GMP导致的变更
处方、工艺
• 由于包材去静电程度及包材生产环境不匹配导致的可见 异物控制难度；其他理化指标如渗透压、含量均匀度、 金属性异物
企业工艺变更研究工作——内包材供应商审计、考察
企业所用滴眼剂内包材（聚酯药用滴眼剂瓶）经供应商采用 环氧乙烷灭菌后入厂，企业对供应商进行了现场审计；上述 内包材供应商采用4层包装，脱1层进入C级内包材暂存室， 从C级暂存室脱1层后进行自净式传递窗（A级），经自净及 紫外照射后脱1层进入A/B区。
企业对包材灭菌工艺进行了验证 产品生产工艺与原始研发工艺一致（产品为近年批准产品）
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滴眼液
塑料粒子经物流气闸转运至三合一滴眼剂生产线的PE颗粒暂存室 ；产品用全部原辅料在取样/称配间称量后经物料气闸传送至暂 存间，调配人员在三合一滴眼剂生产线配制间按产品工艺规程进 行调配；在终混罐中溶解原辅料，基质玻璃酸钠溶解后传送至终 混罐内，并补加注射用水至全量，搅拌均匀后得中间产品；待中 间产品检验合格后，经0.22μm除菌滤芯过滤至缓冲罐中，由三 合一灌装机进行灌装。
眼用制剂的检查技术要求
辽宁省药品认证中心 魏晶 2014.10.30 深圳
主要内容 1. 概述 2. 检查关注重点 3. 实例分析
4. 存在问题及建议
1.眼用制剂概述
定义 眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂
分类
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2010版药典对眼用制剂的要求
药典要求 眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的 眼用制剂均不得加抑菌剂或抗氧剂或不适当缓冲剂，且 应包装于无菌容器内供一次性使用 除另有规定外，眼用制剂还应符合相应剂型通则项下有 关规定，如眼用凝胶剂还应符合凝胶剂规定。
眼用液体制剂———滴眼液 •在原除菌过滤基础上串联除菌过滤器 •过滤器与药液相容性及吸附原辅料情况的考察 •无菌保证
眼用半固体制剂——眼用凝胶、软膏 •基质灭菌工艺 •原料灭菌工艺，如中药原粉辐照，除菌过滤 •原辅料质量控制标准提升 •包装材料生产环境、无菌保证
眼用混悬剂 •由于个别原料不溶于溶媒，产生的工艺变更 •其他控制要求同滴眼液及半固体制剂
关注点： 包材注册证明文件是否与使用包材一致（材质、型号、 生产地址等）是否涉及包材注册方面的变更 包材灭菌工艺变更控制 灭菌工艺验证
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良好的GMP管理案例
眼用凝胶剂
无菌铝管经Co60辐照灭菌后，通过物料气闸转运至眼用凝胶1线 灌装间；原辅料在取样/称配间称量后经物料气闸传送至暂存间 ；调配人员在眼用凝胶1线配制间按产品工艺规程进行调配：基 质卡波姆溶解、灭菌、过滤传送至终混罐内；其他原辅料溶解后 经0.22μm除菌滤芯过滤至终混罐内；玻璃酸钠溶解后经0.22μm 除菌滤芯过滤后加入终混罐内；用注射用水补全量后经0.22μm 除菌滤芯过滤后一并加入终混罐内，搅拌均匀后得中间产品；待 中间产品检验合格后，与IWK灌装机连接，将无菌药膏灌装入无 菌铝管中。
包材的生产环境与制剂生产要求不匹配
目前包材企业实行产品注册管理，企业无生产许可 ，虽然其注册管理办法规定包材生产环境应与制剂 相匹配，但是包材企业原有设计参照98年修订GMP要 求设计，与10年修订GMP存在差距
设计为十万级、环氧乙烷灭菌 PVC颗粒投料等产尘区域、辅助区域与注拉吹、内包
瓶进行去静电或粒子处理后的暴露环境与制瓶位于同一生产区域内，增加 滴眼剂瓶可见异物不符合风险
企业对滴眼剂瓶环氧乙烷灭菌工艺验证考察存在欠缺，如灭菌时外包装材 料的选择，解析环境、时间，包装完整性，残留考察等。
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企业在使用外购无菌包材时管理中存在的不足
对关键物料内控标准控制项目存在不足 企业未结合滴眼剂质量控制标准内容，在滴眼剂瓶内控标准中增 加可见异物检查项。且企业目前对购进的滴眼剂瓶采取附带小包 装的取样方式。企业应在对供应商进行系统审计后，对目前采取 的取样方式进行风险评估，建立更为科学的内控标准。
最终灭菌产品可以在C级环境生产 非最终灭菌产品关键步骤需A/B环境生产 带有抑菌剂的产品生产环境是否可以考虑适当降低？如多剂量半
固体眼用制剂，非手术用的眼用混悬剂等
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感谢您的聆听！
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提示 眼用半固体制剂用内包材不同程度变更或增加最终灭菌工艺 眼用液体制剂用内包材主要关注其对采取灭菌工艺的验证
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包材灭菌方式
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包材灭菌方式
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3.实例分析
3.3——自行生产内包材管理
优点： 制剂企业自行管理，降低供应商生产环境、验证管理方 面存在的弊端
提示关注 处方变更 ，如为满 足无菌增 加抑菌剂 用量
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3.实例分析 3.1——生产工艺变更
某混悬型滴眼剂，其主要成分不溶于水，无法采取药液 除菌过滤方式保证无菌，企业采用对起始原料进行干热 灭菌后，在灭菌后的配制罐中A/B环境下进行配制、灌装
属于重大工艺变更，需上报国家总局审批
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吹灌封三合一生产线
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4.眼用制剂检查存在的问题与建议
为达到无菌要求产品生产工艺变更的界定
原料增加灭菌工序 √ 基质增加灭菌工序 √
眼用凝胶剂、眼膏剂
原辅料及制剂增加除菌过滤工序 包材增加灭菌工序
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4.眼用制剂检查存在的问题与建议
执行无菌后引起的处方、工艺的变更是检查的难点、重点
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眼用制剂检查的重点——变更、无菌保证
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眼用制剂检查的关注点——变更、无菌保证
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常见剂型眼用制剂重点关注内容
常见剂型 现场检查 中重点关 注内容
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企业在使用外购无菌包材时管理中存在的不足
对关键供应商生产环境及灭菌条件考察不足
内包材企业生产环境与制剂生产环境不匹配。瓶生产环境级别设计为十万 级，尽管供应商强调关键区域如注拉吹间及内包装静态测试洁净级别可达 到万级标准，但因十万级如PVC颗粒投料等易产尘区域与注拉吹间、内包装 设计在同一区域内，难以保证生产时关键区域的洁净环境（并且PVC颗粒混 料工序位于一般区），且企业无数据支持生产时关键区域达到万级要求。
等工序在同一区域内 目前中检院包材所正在起草包材生产环境提高的标准，
与制剂生产环境一致
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4.眼用制剂检查存在的问题与建议
指导企业各种变更研究的技术指南欠缺、研究能力问题 ，申报、审批的困难
环境的控制
与注射剂的区别：质量标准中只控制可见异物不控制不溶性微粒 ；不控制热原或细菌内毒素，但是眼内注射剂需要控制内毒素
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2010版药典对眼用制剂的要求
变更
眼用制剂变更为无菌制剂 增加抑菌剂含量的测定 增加抑菌剂效力检查方法指导原则
收载品种的变化
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2.眼用制剂检查关注的风险点
证
产品质量
理化指标
无菌变保更证
•无菌保证是重点 之一
执行2010版药典及新修订 GMP导致的变更
处方、工艺
• 由于包材去静电程度及包材生产环境不匹配导致的可见 异物控制难度；其他理化指标如渗透压、含量均匀度、 金属性异物
企业工艺变更研究工作——内包材供应商审计、考察
企业所用滴眼剂内包材（聚酯药用滴眼剂瓶）经供应商采用 环氧乙烷灭菌后入厂，企业对供应商进行了现场审计；上述 内包材供应商采用4层包装，脱1层进入C级内包材暂存室， 从C级暂存室脱1层后进行自净式传递窗（A级），经自净及 紫外照射后脱1层进入A/B区。
企业对包材灭菌工艺进行了验证 产品生产工艺与原始研发工艺一致（产品为近年批准产品）
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滴眼液
塑料粒子经物流气闸转运至三合一滴眼剂生产线的PE颗粒暂存室 ；产品用全部原辅料在取样/称配间称量后经物料气闸传送至暂 存间，调配人员在三合一滴眼剂生产线配制间按产品工艺规程进 行调配；在终混罐中溶解原辅料，基质玻璃酸钠溶解后传送至终 混罐内，并补加注射用水至全量，搅拌均匀后得中间产品；待中 间产品检验合格后，经0.22μm除菌滤芯过滤至缓冲罐中，由三 合一灌装机进行灌装。
眼用制剂的检查技术要求
辽宁省药品认证中心 魏晶 2014.10.30 深圳
主要内容 1. 概述 2. 检查关注重点 3. 实例分析
4. 存在问题及建议
1.眼用制剂概述
定义 眼用制剂系指直接用于眼部发挥治疗作用的无菌制剂
分类
2014-11-3
2010版药典对眼用制剂的要求
药典要求 眼内注射溶液、眼内插入剂、供外科手术用和急救用的 眼用制剂均不得加抑菌剂或抗氧剂或不适当缓冲剂，且 应包装于无菌容器内供一次性使用 除另有规定外，眼用制剂还应符合相应剂型通则项下有 关规定，如眼用凝胶剂还应符合凝胶剂规定。
眼用液体制剂———滴眼液 •在原除菌过滤基础上串联除菌过滤器 •过滤器与药液相容性及吸附原辅料情况的考察 •无菌保证
眼用半固体制剂——眼用凝胶、软膏 •基质灭菌工艺 •原料灭菌工艺，如中药原粉辐照，除菌过滤 •原辅料质量控制标准提升 •包装材料生产环境、无菌保证
眼用混悬剂 •由于个别原料不溶于溶媒，产生的工艺变更 •其他控制要求同滴眼液及半固体制剂
关注点： 包材注册证明文件是否与使用包材一致（材质、型号、 生产地址等）是否涉及包材注册方面的变更 包材灭菌工艺变更控制 灭菌工艺验证
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良好的GMP管理案例
眼用凝胶剂
无菌铝管经Co60辐照灭菌后，通过物料气闸转运至眼用凝胶1线 灌装间；原辅料在取样/称配间称量后经物料气闸传送至暂存间 ；调配人员在眼用凝胶1线配制间按产品工艺规程进行调配：基 质卡波姆溶解、灭菌、过滤传送至终混罐内；其他原辅料溶解后 经0.22μm除菌滤芯过滤至终混罐内；玻璃酸钠溶解后经0.22μm 除菌滤芯过滤后加入终混罐内；用注射用水补全量后经0.22μm 除菌滤芯过滤后一并加入终混罐内，搅拌均匀后得中间产品；待 中间产品检验合格后，与IWK灌装机连接，将无菌药膏灌装入无 菌铝管中。
包材的生产环境与制剂生产要求不匹配
目前包材企业实行产品注册管理，企业无生产许可 ，虽然其注册管理办法规定包材生产环境应与制剂 相匹配，但是包材企业原有设计参照98年修订GMP要 求设计，与10年修订GMP存在差距
设计为十万级、环氧乙烷灭菌 PVC颗粒投料等产尘区域、辅助区域与注拉吹、内包
瓶进行去静电或粒子处理后的暴露环境与制瓶位于同一生产区域内，增加 滴眼剂瓶可见异物不符合风险
企业对滴眼剂瓶环氧乙烷灭菌工艺验证考察存在欠缺，如灭菌时外包装材 料的选择，解析环境、时间，包装完整性，残留考察等。
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企业在使用外购无菌包材时管理中存在的不足
对关键物料内控标准控制项目存在不足 企业未结合滴眼剂质量控制标准内容，在滴眼剂瓶内控标准中增 加可见异物检查项。且企业目前对购进的滴眼剂瓶采取附带小包 装的取样方式。企业应在对供应商进行系统审计后，对目前采取 的取样方式进行风险评估，建立更为科学的内控标准。
最终灭菌产品可以在C级环境生产 非最终灭菌产品关键步骤需A/B环境生产 带有抑菌剂的产品生产环境是否可以考虑适当降低？如多剂量半
固体眼用制剂，非手术用的眼用混悬剂等
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提示 眼用半固体制剂用内包材不同程度变更或增加最终灭菌工艺 眼用液体制剂用内包材主要关注其对采取灭菌工艺的验证
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包材灭菌方式
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包材灭菌方式
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3.实例分析
3.3——自行生产内包材管理
优点： 制剂企业自行管理，降低供应商生产环境、验证管理方 面存在的弊端
提示关注 处方变更 ，如为满 足无菌增 加抑菌剂 用量
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3.实例分析 3.1——生产工艺变更
某混悬型滴眼剂，其主要成分不溶于水，无法采取药液 除菌过滤方式保证无菌，企业采用对起始原料进行干热 灭菌后，在灭菌后的配制罐中A/B环境下进行配制、灌装
属于重大工艺变更，需上报国家总局审批
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吹灌封三合一生产线
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4.眼用制剂检查存在的问题与建议
为达到无菌要求产品生产工艺变更的界定
原料增加灭菌工序 √ 基质增加灭菌工序 √
眼用凝胶剂、眼膏剂
原辅料及制剂增加除菌过滤工序 包材增加灭菌工序
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4.眼用制剂检查存在的问题与建议
