炎症小体及其相关疾病的研究进展

山东医药2024 年第 64 卷第 2 期AIM2炎症小体在自身免疫性疾病发病中的作用研究进展郑昱洁，周京国，党万太成都医学院第一附属医院风湿免疫科，成都610500摘要：黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）是AIM2炎症小体的重要组成部分。

AIM2主要定位在细胞质中，与胞质中的双链DNA结合后，招募凋亡相关斑点样蛋白和半胱天冬酶1（Caspase-1）前体在内的凋亡相关蛋白，诱导Caspase依赖性的炎症小体形成，促使Caspase-1激活及IL-1β成熟与分泌，启动自身免疫反应。

AIM2介导的免疫反应异常激活可导致免疫相关疾病，例如类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、原发性干燥综合征、银屑病、白塞病等。

在自身免疫疾病中，自身或外来DNA的异常累积可以激活AIM2炎症小体，释放致炎因子，参与炎症反应。

因此，调控AIM2炎症小体活性，可发挥免疫保护作用，并阻止组织损伤及限制自身免疫反应。

关键词：AIM2炎症小体；自身免疫性疾病；半胱天冬酶1；线粒体DNA；炎症反应doi：10.3969/j.issn.1002-266X.2024.02.027中图分类号：R593.2 文献标志码：A 文章编号：1002-266X（2024）02-0108-03黑色素瘤缺乏因子2（AIM2）属于IFN诱导蛋白200家族成员之一，是AIM2炎症小体的重要组成部分。

AIM2炎症小体包含凋亡相关斑点样蛋白（ASC）、半胱天冬酶1前体（pro-Caspase-1）以及AIM2蛋白。

AIM2主要定位在细胞质中，它可以识别并结合病原体相关或宿主来源的胞质中的双链DNA，招募ASC、pro-Caspase-1等凋亡相关蛋白，诱导Caspase依赖性的炎症小体形成，从而触发成熟的白细胞介素1β（IL-1β）、IL-18生成［1-2］，启动针对病原体入侵的自身免疫应答。

然而，AIM2炎症小体的激活是一把“双刃剑”，一方面，其激活可以通过启动自身免疫应答，对外来病原体进行免疫监测，并通过消皮素D（GSDMD）介导的细胞焦亡在正常神经发育过程中维持中枢神经系统稳态［3］；另一方面，AIM2炎症小体异常激活可导致组织损伤和炎症，如活性Caspase-1可以裂解GSDMD，介导细胞焦亡［4］。

基金项目：四川医院管理和发展研究中心２０２２年度科研项目（ＳＣＹＧ２０２２ ６３）；绵阳市卫健委２０２２年科研课题（２０２２１５）通信作者：刘思泰，Ｅ ｍａｉｌ：８４６７４６２４８＠ｑｑ．ｃｏｍＮＬＲＰ３炎症小体在心力衰竭中的作用及相关治疗的研究进展夏茂银１　刘思泰２　贾冬霞２　李静１　梁财１　王国春１（１．川北医学院临床医学系，四川南充６３７０００；２．四川绵阳四○四医院，四川绵阳６２１０００）【摘要】心力衰竭是许多心血管疾病的终末阶段，由于人口老龄化、心力衰竭合并症和危险因素负担加重，患病率不断增加。

几十年来虽然在其诊疗方面有了巨大的进展，但目前仍缺乏具体且有效的治疗方案。

ＮＯＤ样受体热蛋白结构域相关蛋白３（ＮＬＲＰ３）炎症小体是一种蛋白质复合物，可参与心室重塑病理生理过程，进而影响心力衰竭的发生和进展。

抑制ＮＬＲＰ３炎症小体激活是减少心力衰竭不良心室重塑和改善左心室功能的可行策略。

现就ＮＬＲＰ３炎症小体的结构功能、激活途径、在心力衰竭中的作用及相关治疗进行综述。

【关键词】心力衰竭；心室重塑；ＮＯＤ样受体热蛋白结构域相关蛋白３炎症小体；炎症【ＤＯＩ】１０ １６８０６／ｊ．ｃｎｋｉ．ｉｓｓｎ．１００４ ３９３４ ２０２４ ０２ ００８ＲｏｌｅｏｆＮＬＲＰ３ＩｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｎＨｅａｒｔＦａｉｌｕｒｅａｎｄＲｅｌａｔｅｄＴｈｅｒａｐｙＸＩＡＭａｏｙｉｎ１，ＬＩＵＳｉｔａｉ２，ＪＩＡＤｏｎｇｘｉａ２，ＬＩＪｉｎｇ１，ＬＩＡＮＧＣａｉ１，ＷＡＮＧＧｕｏｃｈｕｎ１（１．ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＳｉｃｈｕａｎＮｏｒｔｈＭｅｄｉｃａｌＣｏｌｌｅｇｅ，Ｎａｎｃｈｏｎｇ６３７０００，Ｓｉｃｈｕａｎ，Ｃｈｉｎａ；２．ＳｉｃｈｕａｎＭｉａｎｙａｎｇ４０４Ｈｏｓｐｉｔａｌ，Ｍｉａｎｙａｎｇ６２１０００，Ｓｉｃｈｕａｎ，Ｃｈｉｎａ）【Ａｂｓｔｒａｃｔ】Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｉｓｔｈｅｅｎｄｓｔａｇｅｏｆｍａｎｙｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｓａｎｄｉｔｓｐｒｅｖａｌｅｎｃｅｉｓｉｎｃｒｅａｓｉｎｇｄｕｅｔｏｔｈｅａｇｉｎｇｐｏｐｕｌａｔｉｏｎａｎｄｔｈｅｉｎｃｒｅａｓｅｄｂｕｒｄｅｎｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅｃｏｍｏｒｂｉｄｉｔｉｅｓａｎｄｒｉｓｋｆａｃｔｏｒｓ．Ｄｅｓｐｉｔｅｔｒｅｍｅｎｄｏｕｓａｄｖａｎｃｅｓｉｎｉｔｓｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｖｅｒｔｈｅｄｅｃａｄｅｓ，ｓｐｅｃｉｆｉｃａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｔｉｏｎｓａｒｅｓｔｉｌｌｌａｃｋｉｎｇ．ＮＯＤ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｈｅｒｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｄｏｍａｉｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ３（ＮＬＲＰ３）ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅｉｓａｐｒｏｔｅｉｎｃｏｍｐｌｅｘｔｈａｔｃａｎｐａｒｔｉｃｉｐａｔｅｉｎｔｈｅｐａｔｈｏｐｈｙｓｉｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｏｃｅｓｓｏｆｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ，ｗｈｉｃｈｉｎｔｕｒｎａｆｆｅｃｔｓｔｈｅｏｎｓｅｔａｎｄｐｒｏｇｒｅｓｓｉｏｎｏｆｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．ＩｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｉｓａｆｅａｓｉｂｌｅｓｔｒａｔｅｇｙｔｏｒｅｄｕｃｅａｄｖｅｒｓｅｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇａｎｄｉｍｐｒｏｖｅｌｅｆｔｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ．Ｔｈｅｓｔｒｕｃｔｕｒａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｓ，ａｃｔｉｖａｔｉｏｎｐａｔｈｗａｙｓ，ｒｏｌｅｓｉｎｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ａｎｄｒｅｌａｔｅｄｔｈｅｒａｐｉｅｓｏｆＮＬＲＰ３ｉｎｆｌａｍｍａｓｏｍｅａｒｅｒｅｖｉｅｗｅｄ．【Ｋｅｙｗｏｒｄｓ】Ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ；Ｖｅｎｔｒｉｃｕｌａｒｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇ；ＮＯＤ ｌｉｋｅｒｅｃｅｐｔｏｒｔｈｅｒｍａｌｐｒｏｔｅｉｎｄｏｍａｉｎａｓｓｏｃｉａｔｅｄｐｒｏｔｅｉｎ３ｉｎｆｌａｍｍ ａｓｏｍｅ；Ｉｎｆｌａｍｍａｔｉｏｎ 心力衰竭（ｈｅａｒｔｆａｉｌｕｒｅ，ＨＦ）是一种复杂的临床综合征，以心脏结构或功能异常为特征，且被利尿钠肽水平升高或肺、全身充血的客观证据证实［１］。

糖尿病肾病(diabetic nephropathy，DN）作为一种最常见的糖尿病慢性并发症，已占据导致终末期肾病的领导地位。

DN的发病机制复杂，主要有：糖代谢异常、肾脏血流动力学改变、氧化应激、细胞因子的作用、炎症反应和遗传因素等，而炎症反应的研究中可能作为共同的下游通路，介导DN的发生发展。

炎症反应的研究中，尤以NLRP3炎性小体研究较多，且NLRP3炎性小体的异常激活与多种疾病的发生发展密切相关，如系统性红斑狼疮、阿尔茨海默病、痛风、2型糖尿病等。

虽然NLRP3炎性小体介导DN的机制尚不十分明确，但其介导DN的发生发展是毋庸置疑的，而通过对其信号通路的抑制可改善DN症状。

本文主要就NLRP3炎性小体的组成、激活模式及其与DN的密切关系的研究进展做一综述。

1NLRP3炎性小体组成NLRP3是一种位于细胞质内的Nod样受体（NOD-like receptor,NLR）和位于细胞膜上的Toll样受体（Toll-likereceptor,TLR）共同通过识别入侵的微生物以及体内的危险信号，激活固有免疫，从而作为机体防御的第1道防线发挥作用。

NLRP3炎性小体是相对分子质量约为700000的蛋白复合物[1]，包括NOD样受体蛋白3（NLRP3）、凋亡相关斑点样蛋白（ASC）和天冬氨酸特异性半胱氨酸蛋白酶-1（cas⁃pase-1）[2]。

其中NLRP3是炎性小体的核心蛋白，通过识别并连接上游信号介导自身寡聚激活，激活的NL⁃RP3通过接头蛋白ASC连接caspase-1前体形成NL⁃RP3炎性小体。

Caspase-1又称为IL-1β裂解酶，是NLRP3炎性小体的效应蛋白，在形成炎性小体后通过催化作用水解成有活性的P10和P20亚基，其中P20亚基可通过诱导IL-1β前体成熟和分泌IL-1β、IL-18，NLRP3炎性小体的激活主要发生在巨噬细胞和树突状细胞上[3]。

2NLRP3炎性小体激活模型NLRP3静息时定位于内质网中，被信号启动后则定位于核周，与内质网和线粒体共同定位[4]。

NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展胡韵1，2，陆军，王章桂(1.安徽理工大学医学院2018级临床检验诊断学专业;2.安徽理工大学第一附属医院检验科，安徽淮南232001；3.安徽省第二人民医院放疗科，安徽合肥230000)摘要：炎症小体是介导半胱氨酸蛋白酶-1(caspase-1)激活的多蛋白复合物,caspase-1可促进促炎性细胞因子-10(in-teleulin-10,IL-10)和促炎性细胞因子-18(inteleulin-18,IL-18)的分泌，从而导致细菌病原体的死亡。

在特定的微生物和内源性分子的刺激下可导致炎症小体的聚集和caspase-1的激活。

炎症小体被认为是介导宿主防御微生物病原体和肠道内组织稳态，其失调可能导致炎症性肠病及相关性肠癌。

本文就NLRP3炎症小体在炎症性肠病及炎症相关性肠癌作用中的研究进展进行综述，并探讨NLRP3炎症小体靶向治疗炎症性肠病及炎症相关性肠癌的可能治疗方向和靶点。

关键词：NLRP3炎症小体;炎症性肠病;炎症相关性肠癌;结直肠癌中图分类号：R475文献标识码：A文章编号：1001-7550(2021)02-0128-05炎症小体是细胞内组装成的一种多蛋白信号复合物，在受到外界刺激中特定的微生物成分和内源性分子刺激可导致炎症小体的组装和半胱氨酸蛋白酶前体(procaspase-1)活化，随后IL-10和IL-18前体(proIL-18)裂解成活性形式使细菌病原体诱导的吞噬细胞死亡［1］。

核苷酸结合寡聚化结构域样受体样受体(nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containing receptor,NLR)家族成员NL-RP1.NLRP3和NLRC4.热蛋白(pryrin)、黑色素瘤缺乏因子2(absent in melanoma2,AIM2)等已被证实参与了炎症小体的组装过程［2-3］。

[基金项目] 内蒙古自治区卫生健康科技计划项目（202201471）。

▲通讯作者NLRP3炎症小体在眼科疾病的研究进展许嘉洋1 张天资2▲ 樊世超31.内蒙古民族大学临床医 （蒙医）学院，内蒙古通辽 028000；2.内蒙古民族大学附属医院眼科，内蒙古通辽　028000；3.湖北省十堰市人民医院眼科，湖北十堰　442000[摘要] NOD 样受体家族中的NLRP3蛋白小体是先天免疫系统的一个重要组成部分，其可被多种刺激激活，包括离子通量、线粒体功能障碍、活性氧的产生和溶酶体损伤，通过介导含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（caspase-1）激活及促炎细胞因子白细胞介素-1β（IL-1β）和白细胞介素-18（IL-18）的分泌，从而导致各种类型的细胞焦亡。

在眼科疾病中，很多发病机制及其激活方式目前尚未清楚，但通过对NLRP3炎症小体的研究探索，使年龄相关性黄斑变性、糖尿病视网膜病变、干眼症、青光眼等疾病的发病过程和机制更加清晰。

现就NLRP3炎症小体的生物学特征及其激活和调控机制，及其对相关眼部疾病的关系和最新研究现状做一综述。

[关键词] NLRP3；眼科疾病；含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1；白细胞介素-1β[中图分类号] R77 [文献标识码] A [文章编号] 2095-0616（2024）05-0042-04DOI:10.20116/j.issn2095-0616.2024.05.09Research progress of NLRP3 inflammasome in ophthalmic diseasesXU　Jiayang 1 ZHANG　Tianzi 2 FAN　Shichao31. School of Clinical Medicine (Mongolian Medicine), Inner Mongolia Minzu University, Inner Mongolia, Tongliao 028000, China;2. Department of Ophthalmology, Affiliated Hospital of Inner Mongolia Minzu University, Inner Mongolia, Tongliao 028000, China;3. Ophthalmology Department, Shiyan People’s Hospital, Hubei, Shiyan 442000, China[Abstract] The NLRP3 proteome in the NOD-like receptor family is an important component of the innate immune system, which can be activated by various stimuli, including ion fluence, mitochondrial dysfunction, production of reactive oxygen species, and lysosomal damage. They mediate the activation of cysteine-containing aspartate proteolytic enzyme -1(caspase-1) and the secretion of the pro-inflammatory cytokine interleukin-1β (IL-1β) and interleukin-18 (IL-18), leading to various cell death. In ophthalmic diseases, the pathogenesis and activation mode of many diseases are not yet clear, but through the research and exploration of NLRP3 inflammasome, the pathogenesis and mechanism of age-related macular degeneration, diabetic retinopathy, dry eye, glaucoma, and other diseases are clearer. This article reviews the biological characteristics and activation and regulatory mechanisms of NLRP3 inflammasomes, their relationship with related eye diseases, and the latest research status.[Key words] NLRP3; Ophthalmic diseases; Caspase-1; Interleukin-1β炎症是一种防御机制，其特征是通过信号激活先天免疫系统，以应对病原体、死亡细胞、创伤或化学诱导的损伤。

炎症小体的临床应用研究进展马明坤【摘要】炎症小体是核结合寡聚化结构域样受体家族、含N端胱冬酶募集结构域的凋亡相关颗粒样蛋白和半胱天冬氨酸酶共同构成的高分子量蛋白复合体,是固有免疫的重要组成部分.NOD样受体家族含热蛋白结构域蛋白3炎症小体是目前研究最多的一种炎症小体,它可以被多种物质激活,介导炎症反应发生.当其过度活化时,机体将负反馈调节,抑制促炎因子产生,维持内环境稳定.炎症小体在呼吸系统疾病、肝脏疾病、肿瘤以及自身免疫疾病的固有免疫中都发挥了重要作用.对炎症小体的活化、致病机制的进一步研究将有助于发现上述疾病的治疗新靶点,为临床医师提供诊疗新思路.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2016(022)001【总页数】3页(P48-50)【关键词】炎症小体;固有免疫;临床应用【作者】马明坤【作者单位】天津中医药大学第二附属医院检验科,天津300150【正文语种】中文【中图分类】R392固有免疫也称天然免疫，是机体最古老的抗感染机制之一，是宿主抵抗病原体或其他危险信号的第一道防线，该系统一方面可以通过诱导吞噬作用和炎症反应等途径对入侵的病原体快速识别和清除，另一方面在诱导和激活获得性免疫反应中也发挥着重要作用[1]。

各国学者开始应用动物模型与分子遗传学手段研究固有免疫防御的分子机制。

现已证实[2-5]，炎症小体除在宿主抗病原微生物感染的固有免疫过程中发挥重要作用外，还参与2型糖尿病、痛风、阿尔茨海默病等多种疾病的发生、发展。

现就炎症小体的临床应用研究进展予以综述。

在固有免疫中，细胞内的信号级联反应是由模式识别受体及其识别的各种病原相关分子模式及损伤相关分子模式所触发[6]。

模式识别受体主要包括4类：Toll样受体、维甲酸诱导基因Ⅰ样受体、核结合寡聚化结构域样受体[nucleotide-binding and oligomerization domain(NOD) like receptors，NLRs]以及C型凝集素受体[7]。

NLRP3炎性小体在肺部疾病中的研究进展祝佳佳1许海柱2贾维1炎性小体是由胞浆内模式识别受体(PRRS )参 与组装的多蛋白复合物，它能够识别宿主来源的危险信号分子(DAMP s )或者病原相关分子模式 (PAMPs ),是天然免疫系统的重要组成部分［I ］$目前已知的炎性小体主要有4种，它们分别是核昔酸 结合寡聚化结构域样受体蛋白1 (NLRP1)、NLRP3 % NLRC4和AIM2炎性小体［2］ * $其中NLRP3炎性小体目前研究最为广泛,它能被包括线粒体DNA %晶 体颗粒物等危险信号或细菌%病毒等多种类型的病 原体所激活，在炎症性肠病⑶、动脉粥样硬化症⑷% 2型糖尿病［5］、类风湿性关节炎*6+以及病毒性肝炎⑴等多种疾病中发挥关键作用。

研究发现,NL-RP3炎性小体与急性肺损伤、肺部感染、支气管哮 喘、慢性阻塞性肺疾病、肺癌、肺纤维化等肺部疾病 的发生发展也密切相关，目前以NLRP3炎性小体为靶点来治疗肺部疾病受到广泛关注。

dol ： 10. 3969/J. Imn. 1009 - 6663. 2021.04.025基金项目：上海市科委医学引导项目(No. 17401930800)；上海市虹口区卫生和计划生育委员会(No. HGY-DSZK-2018-I4)作者单位：1.200082上海，上海市中西医结合医院肺病科2. 200040上海，复旦大学附属华东医院中医科通信作者:贾维，E-mail ： jU11wei11@ sina. comNLRP 3炎性小体的组成和激活NLRP3组成部分与NLR 家族一样，包含NL-RP3蛋白、prv-caspase-1和含有CARD 结构域的凋亡相关颗粒样蛋白！ ASC ), NLRP3受体蛋白含有 PYD 、NACHT 、LRR 三个结构域*I + $NLRP3炎性小体的激活分为两个阶段,分别为启动阶段和激活阶段。

启动阶段是由微生物或内源 性细胞因子提供的启动信号，激活PRR (如TLR )通 过刺激核因子k B (NFDB )途径，促进了 NLRP3的转录和表达，引起前体NLRP3蛋白和p/DL-10、 pm-IL-18等前体细胞因子的表达升高［8］$在激活阶段中NLRP3炎性小体识别DAMPs 和PAMPs 等 各种炎症诱导刺激，响应危险信号的NLRP3的PYD结构域与ASC 的PYD 结构域形成PYDDYD 相互作用，而ASC 中的CARD 结构域又可以和pm-caspase-1 CARD 结 域结 成CARDCARD 相互作用，激活caspase-1裂解如prvDL-1 -、 prv-IL-18等前体细胞因子,产生促炎因子IL-10和IL-18等，从而促进细胞凋亡［9］$迄今为止，已发现许多因素可启动NLRP3炎性小体激活，然而具体机 制尚不清楚，目前提出的机制有以下几种*I0+ :离子通量、线粒体活性氧的产生、溶酶体破坏等$NLRP 3与肺部疾病一、NLRP3与急性肺损伤急性肺损伤(Acuta Lung Inju/, ALI )是可以引 起急性呼吸衰竭的严重肺部疾病［II ］$研究证明炎 症反应是急性肺损伤发生发展中的最重要因素［I2］ $NLRP3炎性小体可以识别各种炎症刺激，释放各类炎症因子,进而引起炎症反应。

文章编号：1007－8738（2014）01－0101－03炎症小体的活化及调控机制研究进展赵西宝，陈玮琳*（浙江大学医学院免疫学研究所，浙江杭州310058）收稿日期：2013－05－27;接受日期：2013－06－21基金项目：国家自然科学基金(31200682);浙江省自然科学基金(Y2110255);中央高校基本科研业务费专项资金资助(2013QNA7010)作者简介：赵西宝(1988－)，男，山东临沂人，硕士研究生Tel :0571-********;E-mail :xibaozhao@yeah．net*Corresponding author ，陈玮琳，E-mail :cwl@zju．edu．cn［摘要］炎症小体（inflammasome ）是细胞内模式识别受体（PＲＲ）参与组装形成的大分子蛋白复合体，是参与机体固有免疫的重要成分。

宿主细胞可通过PＲＲ识别病原体相关分子模式（PAMP ），组装成炎症小体，激活下游的信号通路，诱导炎症因子分泌，在抵抗病原菌入侵及维持机体免疫系统稳定中起重要作用。

本文主要综述了炎症小体的活化及调控机制研究进展。

［关键词］炎症小体；固有免疫；活化途径；调控机制［中图分类号］Ｒ392．11，Ｒ395，Ｒ364．5［文献标志码］A机体时刻都在病原微生物的包围之中，固有免疫系统是宿主抵御病原菌入侵的第一道防线，其中核苷酸结合寡聚结构域受体（nucleotide-binding oligomerization domain receptor ），简写为NOD 样受体（NOD-like receptor ，NLＲ）和HIN200蛋白家族组成的炎症小体（inflammasome ）起到重要作用。

炎症小体的研究越来越受到人们的重视，而且很多自身免疫病与炎症小体的非正常活化及调控有关，但是关于炎症小体活化调控的详细机制现在仍然知之甚少，所以相关研究有待进一步深入。

1炎症小体及其活化炎症小体是由多种蛋白组成的大分子复合物，通过招募pro-caspase-1并使2个相邻的pro-caspase-1发生自身水解，产生具有酶活性的caspase-1，介导IL-1β和IL-18等炎症因子由前体形式转变为活化形式，分泌到胞外发挥生物学功能。