流行病学实习三——临床试验设计 北京大学

实习三 :临床试验设计
北京大学 公共卫生学院
目的要求：
• 掌握流行病学实验性研究的概念 • 学习临床试验设计的方法和结论评价
实习内容：P404
• 精制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛112 例疗效分析
• 柴葛退热止咳冲剂治疗高热性上感的疗效 观察、
复习——概念及四个基本特征
临床试验（clinical trail）： 是将临床病人随机分为试验组与对照组， 试验组给予某临床干预措施，对照组不给 予该措施，通过比较各组效应的差别判断 临床干预措施效果的一种前瞻性研究。
精制冠心片组的有效率高于安慰剂组的有效率。
表2. 乙组第一疗程与第二疗程疗效比较
乙组：H0：精制冠心片组的有效率与安慰剂组的有效率相等，即 1 2 H1：精制冠心片组的有效率与安慰剂组的有效率不等，即 1 2 x2 (43 38 813)2 102 35.64 51 51 56 46
查2界值表，得P<0.05，按ɑ=0.05水平拒绝H0，接受H1，故可认为两组有
效率差别有统计学意义。 精制冠心片组的有效率高于安慰剂组的有效率。
表3.第一疗程甲组与乙组疗效比较
第一疗程：H0：精制冠心片组的有效率与安慰剂组的有效率相等，即 1 2
H1：精制冠心片组的有效率与安慰剂组的有效率不等，即 1 2
安慰剂无此作用。 查2界值表，得0.01<P<0.025，按ɑ=0.01水平不拒绝H0，
尚不认为安慰剂组治疗前后硝酸甘油消耗量（服药率）有差别。
问题5：如何说明精制冠心片治疗冠心病心绞痛的 疗效肯定，而非心理安慰作用？
根据疾病防治研究评价的六条标准
1 采用了双盲随机对照试验的特例——交叉对照试验：采用了 随机分组；使用了安慰剂对照；治疗和疗效判断采用了双盲 法。 1结论是否从临床随机对照试验中获得？
问题6：本研究的盲法措施是否正确？
合理： 疗效判断、统计分析、患者、医护人员和监督者均采用盲法。
问题7：如何评价本研究结论的真实性？
由于年龄分组不合理、未设立空白对照和安慰剂对照、 疗效判断指标客观性和特异性很差；结果的真实性难以保证。
课堂作业： 问题8：请你弥补本研究的缺陷？
• 设置对照 1 随机对照 (Randomized Control)
2 同期非随机对照 (Non-randomized Control)
不同病房进入不同组
3 历史性对照 (Historical Control)
与过去的情况比较 如：已知疗效药物治疗肿瘤
4 交叉设计(Cross-over Control) A
问题3：本研究的效应指标的客观性和特异性如何？
观察指标：
1、体温
较为客观，但是不特异
2、咳嗽以声计数 分类变量：好转、恶化 难以精确统计 数值变量：血压值、血糖值
3出、凝血血、时尿间、是…便否常最规为，科是是血学否否小，临符板不床合、产意研生义究偏最条倚大件？？？公认具标体准指标？
4、疗效标准：痊愈/显效/好转/无效
查2界值表，得P<0.05，按ɑ=0.05水平拒绝H0，接受H1，故可认为两组有效
率差别有统计学意义 精制冠心片组的有效率高于安慰剂组的有效率。
表4.第二疗程甲组与乙组疗效比较
第结二疗论程：：H0：精制冠心片组的有效率与安慰剂组的有效率相等，即 1 2
H1：精制冠心片组的有效率与安慰剂组的有效率不等，即 1 2
柴胡：
常用解表药； 和解少阳：用于外感发热，或邪入半 表半里的寒热往来及疟疾寒热等，如 （<伤寒论>小柴胡汤）、（柴葛解肌 汤）
葛根：
豆科植物 解肌发表：葛根丙酮提取物有使体温 恢复正常的作用，对多种发热有效。 故常用于发热口渴，心烦不安等病症
例2 柴葛退热止咳冲剂治疗高热性上感的疗效观察
摘要： [目的] 上呼吸道感染（上感），是临床上常见病之
B
对照处理方法
洗脱期
对照处理方法
• 空白对照 • 安慰剂对照 • 标准疗法对照 • 不同给药剂量、不同疗程、不同给药途径
相互对照
复习——临床科研设计的三项原则
• 盲法 (Blindness) 1 单盲临床设计
研究对象
2 双盲临床设计 3 三盲临床设计
研究对象、观察者
研究对象、观察者 资料分析者
复习——评价
症状好转与部分好转 无法判断
问题4：本研究分组方法是否合理？能否保证各组 间的可比性？
年分龄组跨：度过大 分分层层以随病机情分分配层为好，病情对预后影响较大 1~12岁，13~49岁，50岁及以上
问题5：本研究的对照药物选择是否合适？
1号：感冒通因冲上剂感有自愈性， 2 号：应柴设葛立冲空剂白对照和安慰剂对照
一，目前仍无理想药物问世。本课题期望用经验 方“柴葛退热止咳煎”用于治疗成人或小儿的上 感、肺炎、急性气管炎、麻疹、流行性腮腺炎、 风疹、带状泡疹、肾综合症出血热早期等疾病。 [资料与方法] 病例选择按照《实用内科学》1986年 第八版的综合诊断标准，分层随机分组，设立对 照组，以感冒通冲剂为标准疗法对照，采用三盲 法对照，观察指标明确规定。
H0：精制冠心片组的有效率与安慰剂组有效率相等，即： H1：精制冠心片组的有效率与安慰剂组的有效率不等即：
x2 (47 56 5 14)2 122 59.12 61 61 52 70
1 2 1 2
查2界值表，得P<0.05，按ɑ=0.05水平拒绝H0，接受H1，故可认为两组 有效率差别有统计学意义
2 报告全2部是研否究如结实果地，报包告括了药全物部的有疗关效的、临用床药结后果的？症状、体 征和主观 3是感否觉详的细变介化绍，了以研及究药对物象副的作情用况。？
3 详细介4绍是了否两同组时病考人虑的了情统况计，学如意：义性和别临、床年意龄义、？职业、合 并症、既往史5是；否并有详防细治介方绍案了的诊实断用标性准评为价19？74年冠心病及高 血压6病在普下查结预论防时座是谈否会统修计订和的总“结心了绞所痛有症的状研疗究效对评象定？标准”、 纳入标准、疗效评定标准。
塞引起的心肌缺血缺氧(心绞痛)或心肌坏死 (心肌梗塞)的心脏病,亦称缺血性心脏病。 症状：心绞痛、放射性痛、劳力性痛 寒冷、激动易发；休息、含硝酸甘油可缓解
【主要成分】 主要成份是丹参赤芍川芎红花降香
【用法用量】 口服一次～片一日次
【主治】 活血化瘀；瘀血闭阻所致的胸痹症；
胸痛胸闷心悸
例1：精制冠心片双盲法治疗冠心病心绞痛112例疗 效分析 P 404
复习——临床科研设计的三项原则
• 随机化分组
１简单随机化 (Simple randomization)
投硬币，抽签，随机数字表
２区组随机化 (Block randomization)
例数相等的若干区组
３分层随机化 (Stratified randomization)
分层后随机化：病情、年龄等
复习——临床科研设计的三项原则
摘要： [目的] 北京地区冠心病协作组曾用冠心片（冠心II号方）治疗 冠心病心绞痛取得了一定的疗效。为进一步改进剂型，提高 疗效，对精制冠心片在1980年8月～1981年8月期间进行了随 机双盲法分组、分阶段对照，进行临床观察。 [资料与方法] 病例男性40岁以上，女性45岁以上，符合诊断 标准112例，随机分为甲、乙两组，进行双盲法治疗，并进行 自身前后交叉。揭晓后，对精制冠心片组和安慰剂组心绞痛 病情程度进行了比较。
查2界值表，得P<0.005，按ɑ=0.01水平拒绝H0，接受
H1，故可认为治疗组治疗前后硝酸甘油消耗量（服药率）不 相等，说明治疗后硝酸甘油消耗量降低。
表7.安慰剂组治疗前后硝酸甘油消耗量比较
H0：安慰剂组治疗前后硝酸甘油消耗量（服药率）相等
H1：安慰剂组治疗前后硝结酸甘论油：消耗量（服药率）不相等 精制冠心片使硝酸甘油片消耗量明显降低，P<0.05，按ɑ=0.05水平拒绝H0，接受H1，故可认为两组有
效率差别有统计学意义 精制冠心片组的有效率高于安慰剂组的有效率。
问题3：试分析精制冠心片对心绞痛分级与心绞痛 疗效的关系。
试验组：
表5.心绞痛轻重与疗效的关系
H0：精制冠心片对三种程度的心绞痛治疗的有效率相等 H1：精制冠心片对三种程度的心绞痛治疗的有效率不相等或不全相等
问题1： 本研究为何种类型的临床试验？
采用了RCT，采用了分层随机分组、感冒通 冲剂对照、三盲法。
问题2：本研究对象的选择是否保证了代表性？
入选要求：《实用内科学》1986年第八版 的综合诊断标准，具有明确地纳入标准和 排除标准，年龄包括1岁小儿至老年患者， 还包括轻、中、重不同病情 实际：但没有说明各类研究的对象的分布情 况，所以不能说明其代表性如何。
问题1：本研究为何种类型的临床试验？
• 随机、安慰剂对照、双盲的交叉对照试验
理论上最严格合理，只是用于病程长且稳定的疾病
分组 第一疗程
洗脱期 第二疗程
甲组 I号片（精制冠心片） 交换 II号片（安慰剂）
乙组 II号片（安慰剂）
I号片（精制冠心片）
问题2：试比较精制冠心片对不同疗程心绞痛的疗效。
组内比较： 表1.甲组第一疗程与第二疗程疗效比较
查2界值表，p得0.75>0.05，按ɑ=0.05水平不拒绝H0，尚不认为
精制冠心片对三种程度的心绞痛治疗的有效率有差别。
问题4：试比较治疗组与安慰剂组治疗前后硝酸甘 油片消耗量的差异。
表6.治疗组治疗前后硝酸甘油消耗量比较
H0：治疗组治疗前后硝酸甘油消耗量（服药率）相等 H1：治疗组治疗前后硝酸甘油消耗量（服药率）不相等
• 结论是否从临床随机对照试验中获得？ • 是否如实地报告了全部有关的临床结果？ • 是否详细介绍了研究对象的情况？ • 是否同时考虑了统计学意义和临床意义？ • 是否有防治方案的实用性评价？ • 在下结论时是否统计和总结了所有的研究对象？