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第三十七章胰岛素与口服降糖药第一节胰岛素（Insulin）一、大纲要求掌握胰岛素的药理作用、临床应用及不良反应。
熟悉常用胰岛素制剂了解胰岛素的来源及体内过程二、糖尿病简介及糖尿病与胰岛素的关系糖尿病简介：糖尿病现已成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一。
它有两种类型：Ⅰ型（胰岛素依赖型）：是由于自身免疫机制引起β细胞破坏。
胰岛素分泌绝对缺乏。
常规治疗：定期注射胰岛素Ⅱ型（非胰岛素依赖型）：是由于β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏或胰岛素抵抗。
占95%以上。
常规治疗：采用口服降糖药治疗。
疗效不佳者，采用定期注射胰岛素三、胰岛素的分子结构胰岛素由A、B两个肽链组成。
人胰岛素(Insulin Human)A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成。
其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。
此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。
四、胰岛素的性质和来源性质：由两条多肽链组成的酸性蛋白质来源：1、猪、牛胰腺提取2、通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成五、胰岛素的药理作用1、降低血糖⑴加速葡萄糖的氧化和酵解⑵促进糖原的合成和贮存⑶抑制糖原分解和异生2、促进脂肪合成并抑制其分解3、增加蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解4、加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流5、促进钾离子进入细胞内六、作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个α-亚单位两个β-亚单位α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。
胰岛素与靶细胞膜表面特异性受体α亚基结合，激活β亚基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)，引起自身磷酸化，由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生各种生物效应。
七、体内过程1、易被消化酶破坏，口服无效，应采用皮下注射2、半衰期短，t1/2为9—10分钟，但作用维持时间有数小时3、严重肝肾功能不良者影响其灭活八、胰岛素常用制剂1、短效类：正规胰岛素及结晶锌胰岛素，可静脉给药，用于重症的抢救2、中效类：低精蛋白锌胰岛素，仅皮下注射3、长效类：精蛋白锌胰岛素，仅皮下注射4、单组分胰岛素：高纯度胰岛素，抗原性较弱九、胰岛素的临床应用1、Ⅰ型糖尿病2、Ⅱ型糖尿病经饮食控制及药物治疗，疗效不好者3、糖尿病并发各种急性或严重并发症者4、细胞内缺钾者和治疗高钾血症纠正胞内低钾由胰岛素、葡萄糖与KCl组成（GIK液）纠正胞内缺K+，用于防治心梗时的心律失常。
胰岛素注射的用药护理及注意事项胰岛素注射技术1.胰岛素注射部位的选择（1）腹部：在距肚脐3－5公分的两侧的一个手掌距离内注射.越往身体两侧皮下层越薄,越容易扎至肌肉层（2）大腿外上侧：只能由前面或外侧面进行大腿注射,内侧有较多的血管和神经分布（3）手上臂外侧（4）臀部外上侧2.对局部皮肤应用酒精进行消毒，注意不能用碘型的消毒剂，因为胰岛素中的氨基酸遇到碘后，会发生变性，从而影响胰岛素的剂量和效果。
3.注射时要捏起局部皮肤，垂直或者是倾斜45度进针，5mm针头不需捏起皮肤注射。
4.拔出针头后，松开捏皮肤的手，用棉球轻压局部，注意不要按摩、不要揉。
注意事项一、皮下注射1.正确的胰岛素注射应是皮下注射，为确保胰岛素的吸收稳定可靠,就要真正做到皮下注射2.注射至肌肉层的危害（1）加快胰岛素的吸收速度，导致血糖波动大（2）增加疼痛感3.注射至表皮层的危害：可能导致注射部位胰岛素渗出、疼痛、无菌脓肿及增强胰岛素免疫反应二、正确的你捏皮方法正确捏起皮肤的方法：用拇指和食指捏起皮肤三、胰岛素注射部位的选择1.优先选择腹部（1）腹部的皮下组织较肥厚可减少注射至肌肉层的风险（2）捏起腹部皮肤最容易（3）身体吸收胰岛素最快的部位是在腹部2.臀部适合注射中长效胰岛素（1）臀部的皮下层较厚（2）无须捏起皮肤也无注射至肌肉层的风险3.大腿（1）避开大腿内侧（2）注射大腿时一定要捏起皮肤或使用超细超短型笔用针头4.最不适合自我注射的部位是手臂（1）手臂皮下组织较薄，易注射至肌肉层(2)自我注射时无法自己捏起皮肤四、胰岛素注射部位的轮换1.不同注射部位间的轮换：为确保胰岛素吸收速度、吸收率的一致性，降低血糖的波动，切勿将每天注射的区域和时间混淆。
2.注射部位的左右轮换（1)左边一周，右边一周，部位对称轮换(2)一次左边，一次右边，部位对称轮换3.同一注射部位内的区域轮换应从上次的注射点移开约至少1cm的距离进行下一次注射，尽量避免在一个月内重复使用同一个注射点。
第三十七章胰岛素与口服降糖药第一节胰岛素（Insulin）一、大纲要求掌握胰岛素的药理作用、临床应用及不良反应。
熟悉常用胰岛素制剂了解胰岛素的来源及体内过程二、糖尿病简介及糖尿病与胰岛素的关系糖尿病简介：糖尿病现已成为全世界发病率和死亡率最高的疾病之一。
它有两种类型：Ⅰ型（胰岛素依赖型）：是由于自身免疫机制引起β细胞破坏。
胰岛素分泌绝对缺乏。
常规治疗：定期注射胰岛素Ⅱ型（非胰岛素依赖型）：是由于β细胞功能低下，胰岛素相对缺乏或胰岛素抵抗。
占95%以上。
常规治疗：采用口服降糖药治疗。
疗效不佳者，采用定期注射胰岛素三、胰岛素的分子结构胰岛素由A、B两个肽链组成。
人胰岛素(Insulin Human)A链有11种21个氨基酸，B链有15种30个氨基酸，共16种51个氨基酸组成。
其中A7(Cys)-B7(Cys)、A20(Cys)-B19(Cys)四个半胱氨酸中的巯基形成两个二硫键，使A、B两链连接起来。
此外A链中A6(Cys)与A11(Cys)之间也存在一个二硫键。
四、胰岛素的性质和来源性质：由两条多肽链组成的酸性蛋白质来源：1、猪、牛胰腺提取2、通过重组DNA技术利用大肠杆菌合成五、胰岛素的药理作用1、降低血糖⑴加速葡萄糖的氧化和酵解⑵促进糖原的合成和贮存⑶抑制糖原分解和异生2、促进脂肪合成并抑制其分解3、增加蛋白质的合成，抑制蛋白质的分解4、加快心率，增加心肌收缩力，减少肾血流5、促进钾离子进入细胞内六、作用机制胰岛素受体为一糖蛋白、大分子复合物两个α-亚单位两个β-亚单位α-亚单位在胞外，含胰岛素结合部位β-亚单位为跨膜蛋白，其胞内部分含酪氨酸蛋白激酶。
胰岛素与靶细胞膜表面特异性受体α亚基结合，激活β亚基上的酪氨酸蛋白激酶(TPK)，引起自身磷酸化，由此导致细胞内其他活性蛋白的一系列磷酸化，进而产生各种生物效应。
七、体内过程1、易被消化酶破坏，口服无效，应采用皮下注射2、半衰期短，t1/2为9—10分钟，但作用维持时间有数小时3、严重肝肾功能不良者影响其灭活八、胰岛素常用制剂1、短效类：正规胰岛素及结晶锌胰岛素，可静脉给药，用于重症的抢救2、中效类：低精蛋白锌胰岛素，仅皮下注射3、长效类：精蛋白锌胰岛素，仅皮下注射4、单组分胰岛素：高纯度胰岛素，抗原性较弱九、胰岛素的临床应用1、Ⅰ型糖尿病2、Ⅱ型糖尿病经饮食控制及药物治疗，疗效不好者3、糖尿病并发各种急性或严重并发症者4、细胞内缺钾者和治疗高钾血症纠正胞内低钾由胰岛素、葡萄糖与KCl组成（GIK液）纠正胞内缺K+，用于防治心梗时的心律失常。
高钾血症和葡萄糖合用治疗高血钾由于在胰岛素作用下葡萄糖进入细胞转变为糖原时，可将K+带入细胞，将胰岛素加入葡萄糖液内静滴，治疗高血钾症5、糖尿病合并症–重度感染–消耗性疾病–高热–妊娠和分娩–创伤、手术十、不良反应与注意事项1．低血糖反应多为胰岛素过量所致。
表现为饥饿、虚弱、出汗、心悸、苍白、头痛、震颤、情绪不稳等，严重时出现低血糖休克，表现为惊厥、昏迷甚至死亡。
轻者可饮糖水或进食，重者需立即静注高渗（50%）葡萄糖。
2．过敏反应荨麻疹、血管神经性水肿，极个别发生过敏性休克。
原因：动物来源胰岛素为异体蛋白，有抗原性；胰岛素原或其碎片的杂质有免疫原性；预防与治疗：H1受体阻断剂和糖皮质激素治疗；用人胰岛素和提高制剂纯度来预防反应。
3、胰岛素抵抗急性胰岛素抵抗机体处于应激状态（创伤、感染、情绪激动等）所致。
对策：消除诱因并加大用量。
慢性胰岛素抵抗产生了胰岛素抗体和受体结合后妨碍胰岛素向靶部位的转运受体数目减少靶细胞膜上葡萄糖转运系统失常。
对策：更换制剂或使用胰岛素增敏剂胰岛素耐受性–胰岛素抵抗(insulin resistance, INR)定义：机体对胰岛素的敏感性降低，称为胰岛素抵抗。
4、脂肪萎缩皮下注射局部可出现红肿、硬结和皮下脂肪萎缩等应有计划地更换注射部位【药物相互作用】增强其作用：保泰松，乙醇（抑制糖异生）；拮抗其作用：噻嗪类、速尿（抑制胰岛素分泌）；糖皮质激素，肾上腺素，β受体激动药（升高血糖）第二节口服降糖药一、胰岛素增敏剂噻唑烷酮类(thiazalidinedione)主要有：曲格列酮（troglitazone）罗格列酮（rosiglitazone）吡格列酮（pioglitazone）【药理作用】1、改善胰岛素抵抗，降低高胰岛素血症，高血糖明显的降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血浆胰岛素以及游离脂肪酸的水平2、纠正脂质代谢紊乱显著的降低2型糖尿病的甘油三酯，增加总胆固醇和HDL-C的水平3、防治2型糖尿病血管并发症抗动脉粥样硬化肾小球的病理改变明显减轻，延缓蛋白尿的发生4、改善胰岛B细胞功能【作用机制】激活过氧化物酶增殖体受体r(peroxisome proliferator activated receptor-γ,PPARγ)，调节胰岛素反应性基因的转录。
【临床应用】1. 胰岛素抵抗2.与胰岛素或口服降糖药合用于Ⅱ型糖尿病【不良反应】胰岛素增敏剂安全性和耐受性好，低血糖发生率低→嗜睡，水肿,肌肉和骨骼肌痛、头痛等→消化道症状曲格列酮明显肝毒性活动性肝病或转氨酶明显升高者禁用经常检测肝功能二、磺酰脲类第一代：甲苯磺丁脲(tolbutamide, D860)氯磺丙脲(chlorpropamide)第二代：格列本脲(gliburide，优降糖)格列吡嗪(glipizide)第三代：格列齐特(gliclazipe，美达康)格列美脲(glimepride)（一）药理作用及机制1、降血糖特点：对正常人和糖尿病人都有效，但对胰岛功能丧失或胰腺切除者无效①刺激胰岛B细胞释放胰岛素→K+通道阻断剂作用机制：磺酰脲类与胰岛B细胞表面磺酰脲受体结合，使与之相偶联的ATP 敏感性K+通道阻滞，抑制K+外流，膜去极化而使电压依赖性Ca2+通道开放，Ca2+内流而引起胰岛素释放。
②降低血清糖原水平③增加胰岛素与靶组织的结合能力④抑制胰岛素与血浆蛋白的结合，游离的胰岛素增多2、对水排泄的影响格列本脲、氯磺丙脲有抗利尿作用促进ADH分泌和增强其作用，可用于尿崩症3、影响凝血功能（二）临床应用1、糖尿病①用于单用饮食治疗不能控制，且胰岛功能尚存的NIDDM；②与胰岛素合用用于胰岛素耐受的病人，可减少胰岛素用量。
2、尿崩症氯磺丙脲可用于尿崩症，与氢氯噻嗪合用可增强疗效。
（三）不良反应1.胃肠道反应2.过敏反应：皮肤过敏3.少数病人可出现黄疽、肝损害，粒细胞减少、血小板减少等，应注意定期检查肝功能和血象。
4.低血糖反应用量过大引起持久性低血糖，格列本脲格列齐特较少引起低血糖。
(四).药物相互作用血浆蛋白结合率高，与其它药物竞争结合血浆蛋白，水杨酸类、磺胺类、保泰松、双香豆素和甲氨喋呤等。
使游离型药物浓度上升引起低血糖。
与氯丙嗪、糖皮质激素合用，作用减弱。
乙醇抑制糖异生、肝葡萄糖输出，合用可造成低血糖★餐时血糖调节剂瑞格列奈repaglinide类似磺酰脲类，通过关闭ATP-钾通道促进胰腺β细胞分泌内源性胰岛素。
适用于通过饮食、运动及其它药物控制不佳的Ⅱ型糖尿病患者。
适用老年糖尿病及肾功能不良糖尿病患者。
应用原则是“进餐服用，不进餐不服药”优点：最大的优点，可以模仿胰岛素的生理性分泌对功能受损的胰岛细胞有保护作用瑞格列奈所致的低血糖较磺酰脲类少见三、双胍类苯乙双胍(phenformin 苯乙福明，降糖灵)二甲双胍(metformin 甲福明，降糖片)【作用和用途】对正常人血糖几乎无影响，对2型糖尿病有降血糖作用。
1. 增强机体对胰岛素的敏感性；2. 促进脂肪组织对葡萄糖的摄取和利用，促进肌肉无氧酵解；3. 抑制胰高血糖素的释放；4. 降低葡萄糖在小肠的吸收和糖原异生；【临床应用】2型糖尿病尤其肥胖病及单用饮食控制无效者单用磺酰脲类不能控制着，可用本类药物合用对缺乏内源性胰岛素着，无降血糖效应【不良反应】胃肠道反应：食欲不振，恶心，呕吐，腹胀及腹泻等乳酸性酸血症及酮血症乳酸中毒：双胍类药物促进无氧糖酵解，产生乳酸。
在肝、肾功能不全者、低血容量休克或心衰缺氧情况下，尤易诱发乳酸性酸中毒，可危及生命。
四.α-葡萄糖苷酶抑制剂新型口服降糖药：阿卡波糖，伏格列波糖；降低饭后高血糖，长期服用可降低空腹血糖；机制：在小肠上皮刷状缘与碳水化合物竞争水解碳水化合物的糖苷水解酶，从而减少碳水化合物的水解和吸收。
【临床应用】单纯饮食控制失败的轻度2型糖尿病，饮食基础上加用本药【不良反应】胃肠道反应，腹胀，必须与头几口食物一起嚼咽才有效，服药期间应增加碳水化合物的比例，并限制单糖的摄入量，以提高药物的疗效。
复习题1、胰岛素的药理作用、临床应用、不良反应。
2、磺酰脲类和双胍类药物在降血糖作用及临床应用上有何不同？3、胰岛素制剂的分类，给药时间和用途。
4、磺酰脲类药物的降血糖作用机制。
