抗血小板药物氯吡格雷引发出血的机制研究

[重点实验室简介]国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室２０２１年２月获国家药监局认定ꎬ重点实验室以中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心为核心ꎬ整合药物化学㊁药剂学㊁药物分析㊁药代动力学等学科优势资源ꎬ联合江苏省食品药品监督检验研究院和江苏省水溶性药用辅料工程技术研究中心共同建设ꎮ学术委员会主任侯惠民院士㊁实验室主任郝海平副校长ꎮ重点实验室拥有实验场地１.２万平方米ꎬ仪器设备原值约２.９亿元ꎮ配套设施完善ꎬ包括ＳＰＦ级药学实验动物中心㊁细胞与分子生物学平台㊁病理与ＰＤＸ药效评价平台㊁分析测试中心等多个公共实验平台ꎮ重点实验室聚焦药用辅料的质量控制与标准提升㊁创新辅料研究㊁药用辅料功能性评价与合理使用㊁药物制剂处方工艺研究㊁药物制剂及辅料分析和评价技术研究㊁靶标的发现/确认与成药性研究等领域ꎮ力争利用３~５年时间ꎬ在上述领域形成多个 国际一流㊁国内领先 的技术平台ꎮ初步建成 以药品制剂为核心ꎬ以药用辅料为抓手ꎬ以体内作用为指标ꎬ以分析评价为支撑 的 全链条㊁贯通式 药物制剂及辅料研究与评价体系ꎮ实验室主任:郝海平ꎬ男ꎬ理学博士ꎬ中国药科大学副校长㊁教授㊁博士生导师ꎮ主要从事药物代谢动力学创新技术ꎬ药物代谢转运分子调控与靶标研究ꎮ美国国家癌症研究所访问学者ꎬ江苏省特聘教授ꎬ首批中组部青年拔尖人才ꎬ江苏省 ３３３高层次人才培养工程 中青年科技领军人才ꎬ教育部新世纪优秀人才支持计划入选者ꎬ第十一届江苏省十大青年科技之星ꎬ国家杰出青年科学基金ꎬ江苏省杰出青年科学基金ꎬ全国百篇优秀博士学位论文奖㊁江苏省青年科技杰出贡献奖㊁江苏省五四青年奖章获得者ꎮ曾担任中国药科大学药学院院长㊁ ２０１１计划 建设办公室主任㊁ 天然药物活性组分与药效 国家重点实验室副主任ꎮ㊀基金项目:国家自然科学基金项目(面上项目㊁重点项目㊁重大项目)(Ｎｏ.８１９７２８９４㊁８１６７３３６４)ꎻ∗同为通信作者㊀作者简介:王雪怡ꎬ女ꎬ研究方向:药剂学ꎬＥ－ｍａｉｌ:６６４５１７２１２＠ｑｑ.ｃｏｍ㊀通信作者:孙春萌ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｓｕｎｃｍｐｈａｒｍ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎꎻ涂家生ꎬ男ꎬ教授ꎬ博士生导师ꎬ研究方向:药剂学ꎬＴｅｌ:０２５－８３２７１３０５ꎬＥ－ｍａｉｌ:ｊｉａｓｈｅｎｇｔｕ＠ｃｐｕ.ｅｄｕ.ｃｎ氯吡格雷注射剂的研究进展王雪怡ꎬ孙平平ꎬ孙春萌∗ꎬ涂家生∗(中国药科大学药学院药剂系ꎬ国家药品监督管理局药物制剂及辅料研究与评价重点实验室ꎬ中国药科大学药用辅料及仿创药物研发评价中心ꎬ江苏南京２１０００９)摘要:急性冠脉综合征(ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＣＳ)患者通常需接受经皮冠状动脉介入治疗(ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬＰＣＩ)ꎮ手术前一般给予患者氯吡格雷以发挥抗血小板功能ꎬ但由于目前市场中仅存在氯吡格雷片ꎬ而口服起效时间较长ꎬ易于错失临床最佳治疗时机ꎮ因此ꎬ研制氯吡格雷注射剂型具有重要意义ꎬ不仅可以为急性冠脉综合征患者治疗提供一种更灵活㊁有效的用药选择ꎬ还可以提高急诊经皮冠状动脉介入治疗手术的成功率ꎬ降低患者血栓发生率和死亡风险ꎮ本文综述了近年来氯吡格雷注射剂的研发进展ꎬ重点讨论了相关注射剂型的技术特点和应用前景ꎬ为氯吡格雷注射剂的研发提供参考ꎮ关键词:氯吡格雷ꎻ抗血小板ꎻ注射剂ꎻ急性冠脉综合征ꎻ经皮冠状动脉介入治疗中图分类号:Ｒ９４３㊀文献标识码:Ａ㊀文章编号:２０９５－５３７５(２０２２)０１－００３７－００５ｄｏｉ:１０.１３５０６/ｊ.ｃｎｋｉ.ｊｐｒ.２０２２.０１.００７ＲｅｓｅａｒｃｈｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓＷＡＮＧＸｕｅｙｉꎬＳＵＮＰｉｎｇｐｉｎｇꎬＳＵＮＣｈｕｎｍｅｎｇ∗ꎬＴＵＪｉａｓｈｅｎｇ∗(ＮＭＰＡＫｅｙＬａｂｏｒａｔｏｒｙｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｐａｒａｔｉｏｎｓａｎｄＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓꎬＣｅｎｔｅｒｆｏｒＲｅｓｅａｒｃｈＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｎｄＥｖａｌｕａｔｉｏｎｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＥｘｃｉｐｉｅｎｔｓａｎｄＧｅｎｅｒｉｃＤｒｕｇｓꎬＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓꎬＳｃｈｏｏｌｏｆＰｈａｒｍａｃｙꎬＣｈｉｎａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙꎬＮａｎｊｉｎｇ２１０００９ꎬＣｈｉｎａ)Ａｂｓｔｒａｃｔ:Ｐａｔｉｅｎｔｓｓｕｆｆｅｒｉｎｇａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ(ＡＣＳ)ｕｓｕａｌｌｙｎｅｅｄｔｏｒｅｃｅｉｖｅｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ(ＰＣＩ).Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｉｓｇｅｎｅｒａｌｌｙｇｉｖｅｎｔｏｐａｔｉｅｎｔｓｂｅｆｏｒｅｏｐｅｒａｔｉｏｎｔｏｅｘｅｒｔａｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔｆｕｎｃｔｉｏｎ.ＨｏｗｅｖｅｒꎬｔｈｅｒｅｉｓｏｎｌｙＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＴａｂｌｅｔｓｉｎｔｈｅｍａｒｋｅｔａｔｐｒｅｓｅｎｔꎬａｎｄｔｈｅｏｎｓｅｔｔｉｍｅｉｓｔｏｏｌｏｎｇｓｏｔｈａｔｉｔｉｓｅａｓｙｔｏｍｉｓｓｔｈｅｏｐｔｉｍｕｍｔｈｅｒａ￣ｐｅｕｔｉｃｔｉｍｅ.Ｔｈｅｒｅｆｏｒｅꎬｉｔｉｓｕｒｇｅｎｔｔｏｄｅｖｅｌｏｐａｎｉｎｊｅｃｔａｂｌｅｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｏｒｍｕｌａｔｉｏｎｆｏｒｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ.ＯｎｃｅｍａｒｋｅｔｅｄꎬｉｔｃａｎｎｏｔｏｎｌｙｐｒｏｖｉｄｅａｍｏｒｅｆｌｅｘｉｂｌｅａｎｄｅｆｆｅｃｔｉｖｅｏｐｔｉｏｎｆｏｒｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＡＣＳꎬｂｕｔａｌｓｏｉｍｐｒｏｖｅｔｈｅｓｕｃｃｅｓｓｒａｔｅｏｆｅｍｅｒｇｅｎ￣ｃｙＰＣＩａｎｄｒｅｄｕｃｅｔｈｅｉｎｃｉｄｅｎｃｅｏｆｔｈｒｏｍｂｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｒｉｓｋｏｆｄｅａｔｈ.ＩｎｔｈｉｓｒｅｖｉｅｗꎬｗｅｉｎｔｒｏｄｕｃｅｄｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓꎬｂｒｉｅｆｌｙｄｉｓｃｕｓｓｔｈｅｉｒｔｅｃｈｎｉｃａｌｆｅａｔｕｒｅｓꎬａｎｄｐｒｏｖｉｄｅｄｒｅｆｅｒｅｎｃｅｓｆｏｒｔｈｅｒｅｓｅａｒｃｈａｎｄｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌＩｎｊｅｃｔｉｏｎｓ.Ｋｅｙｗｏｒｄｓ:ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌꎻＡｎｔｉｐｌａｔｅｌｅｔꎻＩｎｊｅｃｔｉｏｎꎻＡＣＳꎻＰＣＩ㊀㊀氯吡格雷(Ｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌꎬ化合物１ꎬ见图１)是一种噻吩并吡啶类前体药物ꎬ本身无活性ꎮ口服经肠道吸收后ꎬ８５％的药物被肝脏脂酶快速代谢水解成羧酸衍生物(化合物４ꎬ见图１)ꎬ其余的１５％经过两步细胞色素Ｐ４５０(主要是ＣＹＰ３Ａ４㊁ＣＹＰ２Ｃ１９)两步氧化反应ꎬ生成含有巯基的活性代谢物(化合物３ꎬ见图１)发挥抗血小板作用ꎮ含巯基的活性代谢物可特异性㊁不可逆地和血小板Ｐ２Ｙ１２受体结合ꎬ从而阻断二磷酸腺苷(ａｄｅｎｏｓｉｎｅｄｉｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬＡＤＰ)和受体的结合ꎬ阻断ＡＤＰ诱导的血小板聚集ꎬ抑制腺苷酸环化酶ꎬ使环磷酸腺苷(ｃｙｃｌｉｃａｄｅｎｏｓｉｎｅｍｏｎｏｐｈｏｓｐｈａｔｅꎬｃＡＭＰ)浓度下降ꎬ发挥抗血小板作用[１－２]ꎮ作为经典的拮抗Ｐ２Ｙ１２受体的抗血小板药ꎬ它和阿司匹林的双联抗血小板治疗已成为防治心脑血管疾病的药物基石ꎬ被广泛用于预防急性冠脉综合征(ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅꎬＡＣＳ)患者缺血性事件的复发及经皮冠状动脉介入治疗(ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬＰＣＩ)后支架内血栓的形成ꎮ图１㊀氯吡格雷的代谢途径㊀㊀硫酸氢氯吡格雷片(商品名为Ｐｌａｖｉｘꎬ波立维)是Ｓａｎｏｆｉ和Ｂｒｉｓｔｏｌ－ＭｙｅｒｓＳｑｕｉｂｂ联合开发的第二代Ｐ２Ｙ１２受体抑制剂类抗血小板药物ꎬ１９９８年６月首次在美国批准上市ꎬ２００１年在中国批准上市ꎬ规格包括每片７５ｍｇ和３００ｍｇꎮ氯吡格雷的常规剂量是每天７５ｍｇꎬ对于ＡＣＳ患者可采用负荷剂量的方法ꎬ即首剂口服３００ｍｇꎬ此后每天７５ｍｇ维持ꎮ单剂量口服氯吡格雷７５ｍｇ后ꎬ氯吡格雷的半衰期为６ｈꎬ活性代谢产物的半衰期约为３０ｍｉｎꎬ患者口服３~７ｄ内可达到稳态血药浓度[５]ꎮ近年来ꎬ中国开展ＰＣＩ的数量逐年上升ꎬ２０１９年已经超过１００万例[６]ꎬ但对ＡＣＳ患者的急诊处置水平和发达国家仍有不小的差距ꎮ在ＰＣＩ手术前给予负荷剂量的氯吡格雷ꎬ可显著减少心血管事件发生率和明显改善患者ＰＣＩ术后的主要心血管预后ꎬ改善手术后缺血ꎮ而目前临床上可以使用的氯吡格雷剂型仅有片剂ꎬ其口服后起效速度慢ꎬ对急需手术治疗的ＡＣＳ患者常面临错失最佳治疗时机的风险ꎻ此外ꎬ患者需要口服较大剂量氯吡格雷才能达到血液中有效药物水平ꎬ在提高抗血小板速度的同时可能带来出血等风险[１０－１１]ꎮ而解决以上问题的关键在于如何建立快速预防支架内血栓形成和剂量过高造成出血风险之间的平衡[７ꎬ１２]ꎮ与口服剂型相比ꎬ直接静脉注射抗血小板药物不仅可以实现临床治疗时的快速起效ꎬ还可以有效缩短停药后的药物作用时间ꎬ能够在兼顾有效性和安全性的前提下为医生提供更多的临床用药选择ꎮ２０１５年３月和６月ꎬＥＭＡ和ＦＤＡ分别批准了一种Ｐ２Ｙ１２受体可逆性抑制剂抗血小板注射剂坎格瑞洛(Ｃａｎｇｒｅｌｏｒ)上市ꎮ坎格瑞洛是首个静脉使用的抗血小板药物ꎬ其具有起效迅速㊁失效快㊁作用可逆等特点ꎬ具有一定的临床优势ꎮ然而ꎬ由于可能引发临床出血并发症ꎬ坎格瑞洛仅被限制作为二线药物用于之前未接受口服Ｐ２Ｙ１２抑制剂患者的ＰＣＩ手术和口服治疗不便的患者[１５]ꎬ其治疗ＡＣＳ的效果还需要更多的临床研究支持ꎮ而氯吡格雷作为目前应用最广泛的Ｐ２Ｙ１２受体抑制剂ꎬ其注射剂的开发和应用极具临床意义ꎮ近年来ꎬ包括氯吡格雷口服制剂的原研公司Ｓａｎｏｆｉ在内ꎬ有多家公司对氯吡格雷及其盐进行注射剂型的开发(见表１)ꎮ本文将综述国内外氯吡格雷注射剂的研究情况ꎬ介绍其产品特点㊁制剂技术以及临床应用等ꎬ并对此类制剂的药学研究内容进行分析ꎮ表１　氯吡格雷及其盐进行注射剂型的开发序号项目名称活性成分剂型时间公司阶段１/ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅＬｙｏｐｈｉｌｉｚｅｄｐｏｗｄｅｒ１９９６ＳａｎｏｆｉＦａｉｌ２ＭＤＣＯ－１５７ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅＣｙｃｌｏｄｅｘｔｒｉｎｉｎｃｌｕｓｉｏｎｃｏｍｐｌｅｘ２０１１ＣｙＤｅｘＰｈａｓｅＩ３ＡＳＤ－００２ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｆｒｅｅｂａｓｅＮａｎｏｅｍｕｌｓｉｏｎ２０１６ＡｓｃｅｎｄｉａＰｒｅ－Ｃｌｉｎｉｃａｌ４ＪＩＮ－２０１３ＣｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｓｕｌｆａｔｅＮａｎｏｌｉｐｏｓｏｍｅｓｕｓｐｅｎｓｉｏｎ２０１３Ｉｎｔａｓ＆ＪｉａＰｈａｓｅＩ１　氯吡格雷注射剂型的研制氯吡格雷游离碱及其硫酸氢盐的溶解性具有高度的ｐＨ依赖性ꎬ其在生理条件(ｐＨ７.４)下的溶解度仅为０.００２ｍｇ ｍＬ－１ꎬ随着ｐＨ降低溶解度不断提升ꎬ当ｐＨ为１时溶解度可达７ｍｇ ｍＬ－１[１６]ꎬ但该ｐＨ已不适合于直接注射ꎻ此外ꎬ氯吡格雷为前药ꎬ给药后需在体内被代谢成化合物３(见图１)才具有抗血小板活性ꎮ因此ꎬ氯吡格雷注射剂型的开发重点和难点均聚焦于解决以上两个问题ꎮ１.１㊀氯吡格雷冻干粉针㊀氯吡格雷及其片剂的原研公司法国Ｓａｎｏｆｉ曾投入研发注射用氯吡格雷粉针剂ꎬ以弥补口服氯吡格雷片在临床急救上的不足ꎮ氯吡格雷及其硫酸氢盐单独冻干时ꎬ容易形成不溶性的聚集物ꎬ黏于玻璃壁上ꎮ根据Ｓａｎｏｆｉ公司的专利ꎬ在制剂中加入泊洛沙姆１８８可阻止氯吡格雷及其硫酸氢盐的聚集[１７]ꎮ将氯吡格雷及其硫酸氢盐和泊洛沙姆１８８的水溶液冻干后ꎬ用特定溶剂(由聚乙二醇硬脂酸酯ＳｏｌｕｔｏｌＨＳ１５和磷酸缓冲盐调配而成ꎬｐＨ调至４.０以上)复溶后再注射ꎮ专利中还显示ꎬ在冻干粉中采用甘露醇和丙氨酸可提高药物稳定性[１８]ꎮ但最终ꎬＳａｎｏｆｉ研发团队并没有继续该项目的开发ꎬ原因未知ꎮ１.２㊀氯吡格雷β－环糊精包合物注射剂(ＭＤＣＯ－１５７)㊀ＭＤＣＯ－１５７由ＬｉｇａｎｄＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司的子公司ＣｙＤｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ开发ꎮ早期该项目由ＰｒｉｓｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司开发用于治疗心血管疾病ꎮ２０１１年ꎬＬｉｇａｎｄ从ＰｒｉｓｍＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ公司获得开发许可ꎬ并更名为ＭＤＣＯ－１５７[１９]ꎮ同年Ｍｅｄｉｃｉｎｅｓ公司从Ｌｉｇａｎｄ公司获得许可开发用于抗动脉粥样硬化血栓形成ꎬ在美国开始抗血栓治疗的Ｉ期临床试验ꎮＭＤＣＯ－１５７采用了ＣｙＤｅｘＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓＩｎｃ研发的Ｃａｐｔｉｓｏｌ磺基烷基醚环糊精(ＳＡＥ－ＣＤ)与氯吡格雷游离碱形成包合复合物ꎮ药物与ＳＡＥ－ＣＤ的可逆㊁非共价复合可提高其在水溶液中的溶解度和稳定性ꎮ利用ＳＡＥ－ＣＤ可以有效改善氯吡格雷溶解性差的问题ꎬ将氯吡格雷增溶至２０ｍｇ ｍＬ－１ꎬ并且减少溶液中氯吡格雷的化学降解和手性转变[２０]ꎮＭＤＣＯ－１５７的开发旨在其可以与口服氯吡格雷产生相当的抗血小板作用ꎬ从而可以从口服过渡到静脉给药来改善高危ＰＣＩ患者的临床治疗ꎮ然而ꎬ一项２０１２年开展的临床试验(３３位受试者ꎬ氯吡格雷口服制剂作为对照ꎬ随机开放标签交叉试验)结果显示ꎬ虽然健康志愿者的安全性和耐受性良好ꎬ但由于活性代谢物(见图１中化合物３)产生阈值不足ꎬ当静脉给药剂量增加到３００ｍｇ时ꎬ也不能达到足够的血小板抑制作用ꎮＭＤＣＯ－１５７在静脉注射７５㊁１５０和３００ｍｇ剂量组中表现出剂量相关的药效学效应ꎬ但与口服氯吡格雷３００ｍｇ剂量相比ꎬ静脉注射ＭＤＣＯ－１５７显示短暂而轻微的药效学效应ꎬ巯基活性代谢物的Ｃｍａｘ和ＡＵＣ低于口服氯吡格雷３００ｍｇ剂量ꎮ而且注射剂的不良反应非常大ꎬ包括输液疼痛㊁头痛㊁头晕㊁血管穿刺部位血肿等[１９]ꎮ１.３㊀氯吡格雷纳米乳注射剂(ＡＳＤ－００２)㊀ＡＳＤ－００２是Ａｓ￣ｃｅｎｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ开发的一种氯吡格雷纳米乳注射剂型ꎮ２０１６年１１月ꎬＡｓｃｅｎｄｉａ公司和ＦＤＡ就氯吡格雷纳米乳注射剂的临床申报工作举行了Ｐｒｅ－ＩＮＤ会议ꎮ２０２０年８月ꎬ乐明药业(苏州)宣布与ＡｓｃｅｎｄｉａＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ签订合作协议ꎬ获得氯吡格雷纳米乳注射剂(ＡＳＤ－００２)的开发许可ꎮＡＳＤ－００２作为Ａａｓｃｅｎｄｉａ公司的主要管线产品是利用其ＥｍｕｌＳｏｌＴＭ纳米乳技术平台开发的ꎬ实现了经典抗血栓药物氯吡格雷的可注射形式ꎮ利用Ａｓｃｅｎｄｉａ的ＥｍｕｌＳｏｌＴＭ技术可生产稳定的纳米乳ꎬ而无需使用有机溶剂ꎮＥｍｕｌＳｏｌＴＭ采用了传统的高压均质工艺ꎬ通过选择特定的长链甘油三酯和离子型表面活性剂最大限度地减少了助表面活性剂的使用ꎮ纳米乳平均液滴大小约为２００ｎｍꎬ使用大豆油和表面活性剂卵磷脂的专利组合[１６]ꎬ由此产生的水相中的油滴悬浮液在物理上稳定ꎬ并且提高了给药的安全性ꎮ纳米乳剂能够使可溶性差的药物用于多种给药途径ꎬ并且能够潜在地保护活性成分免受化学降解[２１]ꎮ氯吡格雷游离碱为高黏性半固体的油状物ꎬ具有化学不稳定㊁易水解和氧化㊁手性中心的质子不稳定等问题[１６]ꎮ由于手性中心和甲酯基团中存在不稳定的质子ꎬ因此它非常容易发生甲酯基团的外消旋㊁氧化和水解ꎮ根据专利显示ꎬ纳米乳可以有效抑制氯吡格雷从Ｓ对映体(有生物活性)到Ｒ对映体(无任何抗血小板聚集活性)的转化[１６]ꎮ该纳米乳技术将氯吡格雷游离碱分散在油相中制成油/水型乳剂ꎬ即使游离碱在血浆ｐＨ条件下亦很难溶解ꎬ当包含在纳米乳液的油相中ꎬ载药量可达到２０ｍｇ ｍＬ－１以上ꎬ改善了难溶性药物的溶解度低的问题[１６]ꎮ１.４㊀氯吡格雷纳米脂质体混悬剂(ＪＩＮ－２０１３)㊀ＪＩＮ－２０１３是由Ｉｎｔａｓ和Ｊｉｎａ制药公司联合开发的静脉注射氯吡格雷纳米脂质体混悬剂ꎬ活性成分为硫酸氢氯吡格雷ꎬ并采用了Ｊｉｎａ公司专有的ＮａｎｏＡｑｕａｌｉｐ脂质纳米技术进行制备ꎬ该方案能够在不使用有机溶剂静脉注射的情况下制备出具有良好性状的氯吡格雷脂质体制剂[２２－２３]ꎮ据文献报道ꎬ氯吡格雷纳米脂质体混悬液采用全自动高压均质机进行制备ꎬ粒径在２５~１１０ｎｍꎬ辅料包括:大豆磷脂酰胆碱㊁胆甾醇硫酸钠㊁蔗糖㊁缓冲剂[２４]ꎮ２０１５年１０月ꎬ该项目已完成Ⅰ期临床研究(ＬａｍｂｄａＴｈｅｒａｐｅｕｔｉｃＲｅｓｅａｒｃｈＩｎｃ)ꎮ临床前相关药代动力学研究结果显示ꎬ注射氯吡格雷纳米脂质体混悬液的Ｔｍａｘ和Ｃｍａｘ(０.５ｈ和３８.０μｇ ｍＬ－１)ꎬ与口服硫酸氯吡格雷(２ｈ和２０.４μｇ ｍＬ－１)相比具有更短的Ｔｍａｘ和更高的Ｃｍａｘ[２４]ꎬ证实了其在临床急性给药方面的优势ꎮ在一项４８例的健康受试者参与的Ⅰ期临床安全性研究中ꎬ研究者比较了氯吡格雷片剂３００ｍｇ㊁氯吡格雷纳米脂质体混悬液注射剂２５㊁５０和７５ｍｇ剂量的安全性ꎬ结果表明剂量至７５ｍｇ仍安全和耐受[２４]ꎮ在临床研究中发现ꎬ该制剂对口服氯吡格雷无药效的受试者可产生治疗效果[２４]ꎬ与氯吡格雷传统剂型相比ꎬ体现了纳米脂质体混悬剂作为药物递送系统在肠外给药方面具有的一定优势ꎮ２㊀氯吡格雷注射剂开发的探讨近年来ꎬ抗血小板类药物注射剂的开发已经成为行业的研究热点ꎬ而氯吡格雷在临床上迫切需要被开发成一种能快速起效的剂型ꎬ注射剂成为必然首选ꎮ然而由于氯吡格雷自身理化性质及其在体内作用特点的特殊性ꎬ大大提高了将其开发成注射剂型的技术难度[１６]ꎮ首先ꎬ氯吡格雷在中性ｐＨ条件下溶解性极差ꎬ使其与体液接触时易产生沉淀ꎬ从而导致注射痛㊁静脉炎ꎬ甚至可能在给药过程中造成栓塞ꎮ其次ꎬ氯吡格雷游离碱在潮湿和高温的情况下不稳定ꎮ由于氯吡格雷是一种手性分子ꎬ其可以作为Ｒ或Ｓ对映体存在ꎮＳ对映体具有生物活性ꎬ而Ｒ对映体无任何抗聚集活性并且耐受性差[２５]ꎬ在动物体内高剂量引起惊厥ꎮ因手性中心存在不稳定的质子ꎬ氯吡格雷游离碱结构并不稳定ꎬ容易发生外消旋㊁氧化和甲酯基水解[２６]ꎮ化学不稳定性限制了氯吡格雷在处方中水溶液的使用ꎬ使其处方条件局限为含有机溶剂的液体或冷冻干燥固体ꎬ其储存条件限制于低温冷藏或冷冻ꎮ对于难溶药物注射剂的研制ꎬ科研工作者已经给出了多种解决方案[２７]ꎮ目前ꎬ制备处方中含有难溶性碱性药物的静注或口服液体制剂有多种方法ꎬ包括纳米混悬剂㊁通过环糊精及其衍生物制备包合物㊁纳米乳㊁以及在溶液低ｐＨ情况下与强酸形成盐等[２８]ꎬ其中多数已在氯吡格雷注射剂的开发中予以尝试ꎮ然而ꎬ对于纳米混悬液系统ꎬ由于其中纳米级药物颗粒在水中的暴露面积较大ꎬ可能会加速主药的降解[２８]ꎮ此外ꎬ由于水溶液中的游离药物浓度较高ꎬ注射疼痛可能是纳米混悬系统的另一个问题ꎮ对于纳米乳ꎬ其达到稳定需要高浓度的表面活性剂和助表面活性剂并且稳定性受温度和ｐＨ影响[２９]ꎮ环糊精及其衍生物可能引起潜在的肾毒性㊁心动过缓和血压降低ꎬ以及环糊精可能与合用亲脂性药物结合的问题[３０]ꎮ而硫酸氢氯吡格雷等强酸形成的弱碱性盐溶液ｐＨ值较低ꎬ可能导致药物稳定性问题ꎮ当在中性ｐＨ条件下与血液接触时ꎬ药物可能沉淀为游离碱导致注射部位刺激和疼痛ꎮ近年来ꎬ涂家生等[３１]设计开发了采用一种以ｍＰＥＧ－ＰＬＡ为载体的氯吡格雷胶束ꎮ以两亲性嵌段共聚物ｍＰＥＧ－ＰＬＡ和氯吡格雷游离碱通过薄膜分散法制备得到胶束纳米系统ꎬ发挥了胶束高溶解度㊁快速释放㊁药效快等优势ꎮｍＰＥＧ－ＰＬＡ聚合物是目前胶束给药系统中最有潜力的载体材料之一ꎬ不仅可以增加难溶性药物的溶解度ꎬ实现较大的载药量ꎬ而且具有良好的生物相容性以及可生物降解性ꎬ不会在体内积蓄而产生毒副作用ꎬ临床安全性高[３２]ꎮｍＰＥＧ－ＰＬＡ形成的胶束释放药物的速度较快ꎬ并且胶束主要在肝脏进行代谢ꎬ可以将氯吡格雷携带至肝脏ꎬ经肝药酶进行代谢ꎬ产生活性代谢产物ꎬ实现快速的抗血小板聚集的作用ꎬ满足临床急救的需求ꎬ有望为氯吡格雷注射剂的研制提供一种全新方案ꎮ３㊀小结在面临ＡＣＳ的情况时ꎬ对患者给予氯吡格雷治疗的最佳剂量和时机目前尚无定论且备受争议ꎮ通常ꎬ随着氯吡格雷片剂的给药量增大ꎬ达到预期治疗作用的时间会缩短ꎬ但是过高的剂量会增加氯吡格雷的副作用ꎬ因此ꎬ在提高抗血小板效果的同时需要权衡因高剂量带来的出血风险ꎮ对于ＡＣＳ患者ꎬ临床医生需决定其应在ＰＣＩ前开始氯吡格雷负荷剂量的治疗ꎬ还是将治疗推迟到ＰＣＩ术后ꎮ如果较早开始治疗ꎬ潜在缺血事件发生的风险可能会降低ꎬ可以避免患者出现梗死或再狭窄的情况ꎻ但如果血管造影显示需进行冠状动脉搭桥手术ꎬ那么负荷剂量氯吡格雷产生的抗血小板作用会使此手术方案复杂化ꎬ需推迟手术时间ꎮ然而ꎬ对于ＡＣＳꎬ推迟手术可能严重威胁患者的生命安全ꎮ因此ꎬ开发快速起效的氯吡格雷注射剂型ꎬ可以有效填补ＡＣＳ急诊手术用药方面的空白ꎬ其临床价值显而易见ꎬ具有广阔的开发前景ꎮ多年来ꎬ全球范围内对氯吡格雷注射剂的研究十分活跃ꎬ本文所综述的研究为氯吡格雷注射剂型的开发提供了丰富的研究案例ꎮ但是ꎬ目前国内外尚无氯吡格雷注射剂型获准上市ꎬ大部分研究还处于临床前或临床Ⅰ期阶段ꎬ制备稳定性良好和副作用低的氯吡格雷的静脉注射剂仍面临较大挑战ꎮ随着相关研究的继续深入进行ꎬ新技术和新方法的日臻完善ꎬ相信氯吡格雷注射剂的开发会迎来新的突破ꎮ参考文献:[１]㊀ＤＡＮＳＥＴＴＥＰＭꎬＲＯＳＩＪꎬＢＥＲＴＨＯＧꎬｅｔａｌ.ＣｙｔｏｃｈｒｏｍｅｓＰ４５０ｃａｔａｌｙｚｅｂｏｔｈｓｔｅｐｓｏｆｔｈｅｍａｊｏｒｐａｔｈｗａｙｏｆｃｌｏｐｉｄｏｇｒｅｌｂｉｏａｃｔｉｖａ￣ｔｉｏｎꎬｗｈｅｒｅａｓｐａｒａｏｘｏｎａｓｅｃａｔａｌｙｚｅｓｔｈｅｆｏｒｍａｔｉｏｎｏｆａｍｉｎｏｒｔｈｉｏｌｍｅｔａｂｏｌｉｔｅｉｓｏｍｅｒ[Ｊ].ＣｈｅｍＲｅｓＴｏｘｉｃｏｌꎬ２０１２ꎬ２５(２):３４８－３５６. 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氯吡格雷外消旋体合成的研究进展前言随着生活水平的提高和生活方式的改变，心脑血管疾病已成为人类健康的主要疾病，在我国，尤其是脑血管疾病，患病率高达490人/10万人[1]。

研究表明，此类疾病的基础病因是动脉粥样硬化，而血小板抑制剂能有效地对抗动脉粥样硬化血栓栓塞性疾病。

虽然阿司匹林和噻氯匹定（抵克立得）在抑制血栓形成方面均有疗效，但二者都具有潜在的严重不良反应。

在此基础上研发了新一代血小板聚集抑制剂—氯吡格雷。

药用其硫酸氢盐。

氯吡格雷是噻吩吡啶的衍生物，具有对骨髓抑制作用少等优点。

该产品于1998年3月率先在美国上市，随后进入欧洲、北美、澳洲、新加坡等多国市场，并于2001年8月在中国上市[2]。

作为新一代的血小板聚集抑制剂，氯吡格雷具有以下两个特点：（1）药理特点氯吡格雷属于噻吩吡啶类衍生物，通过选择性的与血小板表面腺苷酸环化酶偶联的二磷酸腺苷（ADP）受体结合，抑制纤维蛋白原与血小板受体GP Ⅱb/Ⅲa结合而发挥作用[3]。

药理研究表明，氯吡格雷具有较噻氯匹定和阿司匹林更优异的药理活性，其活性强而持久。

因其很强的抗ADP诱导的血小板聚集作用及对静、动脉血栓形成的抑制，使它能治疗和预防动脉粥样硬化、动静脉狭窄、损伤、手术等各种因素引起的血小板聚集性血栓，预防和治疗中风、心梗等心脑血管及外周动脉血管疾病。

有更好的应用前景[4]。

（2）安全特点全球范围内的大量大规模的临床研究证实了氯吡格雷的疗效及安全性。

其中，成功的大型临床氯吡格雷应用于缺血性疾病高危患者的比较研究是氯吡格雷取得快速批准的关键。

研究收入了200例新近患心肌梗死脑卒中或已确诊的外周动脉疾病由于下肢供血不足引起疼痛患者，以评价氯吡格雷的疗效及安全性。

最终结果表明氯吡格雷在降低缺血性脑卒中、心肌梗死、心血管性死亡的相对危险性较阿司匹林优，尤其在降低心肌梗死的相对危险性方面，较阿司匹林优。

在安全性方面，使用氯吡格雷的总体安全性情况良好，较阿司匹林具有更好的消化道安全性和耐受性中性粒细胞减少的发生率在阿司匹林组与氯吡格雷组中相似，不良反应较少较轻，主要表现为上腹不适，偶见皮疹、皮肤粘膜出血，罕见白细胞减少和粒细胞缺乏。

氯吡格雷片机制氯吡格雷片机制是一种药物作用机制，主要涉及抑制血小板的聚集，从而预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病。

以下是关于氯吡格雷片机制的详细解释。

首先，氯吡格雷是一种血小板抑制剂，其主要作用机制是通过选择性地抑制ADP（二磷酸腺苷）与血小板受体的结合，从而抑制血小板的聚集。

ADP是一种在血小板活化过程中起重要作用的物质，它能够促进血小板的聚集和活化。

氯吡格雷通过阻断ADP与血小板受体的结合，能够有效地抑制血小板的聚集，从而减少血栓的形成。

其次，氯吡格雷的作用不仅仅局限于抑制ADP诱导的血小板聚集。

它还能够通过阻断其他激动剂诱导的血小板聚集，进一步减少血栓的形成。

这种广泛的抑制作用使得氯吡格雷在预防和治疗动脉粥样硬化血栓形成方面具有显著的效果。

在临床上，氯吡格雷主要用于预防和治疗因血小板高聚集状态引起的心、脑及其他动脉循环障碍疾病，如心肌梗死、缺血性脑卒中、外周动脉疾病等。

通过抑制血小板的聚集，氯吡格雷能够有效地减少这些疾病的发生和发展，提高患者的生活质量。

然而，需要注意的是，氯吡格雷在使用过程中可能会引起一些不良反应，如出血等。

因此，在使用氯吡格雷时，需要根据患者的具体情况和疾病类型进行个体化的剂量调整，并密切监测可能出现的不良反应。

此外，氯吡格雷的吸收和代谢主要发生在肝脏，因此肝功能异常的患者在使用氯吡格雷时需要注意调整剂量或避免使用。

同时，氯吡格雷与其他药物的相互作用也需要关注，以避免可能的药物相互作用导致的不良反应。

总之，氯吡格雷片机制是一种通过抑制血小板聚集来预防和治疗动脉粥样硬化血栓形成的药物作用机制。

它在临床上具有广泛的应用价值，但需要注意可能的不良反应和药物相互作用。

通过合理的使用和管理，氯吡格雷能够为患者带来更好的治疗效果和生活质量。

硫酸氢氯吡格雷片作用机理
硫酸氢氯吡格雷片是一种常用的抗血小板药物，其主要成分为氢氯吡
格雷。

该药物通过抑制血小板的聚集和凝集，从而起到抗血栓的作用。

具体来说，硫酸氢氯吡格雷片的作用机理主要包括以下几个方面：
1. 抑制ADP受体：硫酸氢氯吡格雷片可以抑制血小板表面的ADP受体，从而阻止ADP与其受体的结合，减少血小板的聚集和凝集。

这一作用机理是硫酸氢氯吡格雷片的主要作用机理。

2. 抑制血小板酶：硫酸氢氯吡格雷片还可以抑制血小板内的环氧合酶
和磷酸二酯酶，从而减少血小板的活性和凝集能力。

3. 改变血小板膜的物理性质：硫酸氢氯吡格雷片可以改变血小板膜的
物理性质，使其变得不易聚集和凝集。

4. 抑制血小板的释放反应：硫酸氢氯吡格雷片还可以抑制血小板的释
放反应，从而减少血小板释放的血小板因子和血小板衍生生长因子，
进一步减少血小板的聚集和凝集。

总的来说，硫酸氢氯吡格雷片通过多种作用机理抑制血小板的聚集和
凝集，从而起到抗血栓的作用。

该药物广泛应用于心血管疾病、脑血
管疾病等疾病的预防和治疗中，具有较好的疗效和安全性。

但是，由于该药物可能会引起出血等不良反应，因此在使用时需要注意剂量和用药时间，避免不必要的风险。

虫堡！坠查暨痘盘查！Ｑ！！生！旦箜丝鲞笠！塑￡坐！』￡型ｉ！！：￡！！型！翌！！！！：！尘：丝塑！：！抗血小板药物基因多态性与出血的关系袁晋青张佳慧经皮冠状动脉介入治疗（ｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ，ＰＣＩ）与抗血小板药物的发展，尤其是阿司匹林联合Ｐ２Ｙ。

：受体拮抗剂的应用，使急性冠状动脉综合征（ａｃｕｔｅｃｏｒｏｎａｒｙｓｙｎｄｒｏｍｅ，ＡＣＳ）及ＰＣＩ患者的缺血事件显著降低，但出血发生率相应增加，导致预后不良。

近年来，有关遗传基因在出血高危患者发病机制中的作用，以及通过基因检测提高对出血风险的预测水平，已成为国内外学者研究的热点。

本文重点讨论遗传基因对ＰＣＩ术后双联抗血小板患者出血的影响及预测价值。

一、出血的发生率及危害关于ＰＣＩ围手术期出血的发生率报道不一，从２．２％～１４％不等，病情越重出血率越高。

出血与ＡＣＳ及ＰＣＩ患者病残率及死亡率的增加密切相关。

随着ＧＵＳＴＯ分级出血严重程度的增加，３０ｄ和６个月病死率均不断增加。

出血事件所引发的贫血、输血率增加和停止抗栓治疗，均导致近、远期病死率增加。

ＡＣＵＩＴＹ试验显示严重出血与远期（１年）死亡风险增高显著相关…。

回顾性分析显示，输血是院内与１年病死率的独立预测因子，ＡＣＳ患者接受输血将导致３０ｄ死亡风险增加近４倍旧Ｊ。

二、出血危险的预测鉴于出血所引发的严重危害，在ＰＣＩ术后双联抗血小板期间，识别出血高危患者，并建立危险分层和有效的预测方法是预防出血的基础。

虽然与出血相关的临床危险因素明确，但由于出血是多种因素共同作用所致且难以预测。

以往单一或２种方法的预测能力极为有限，而联合几种预测方法能更为可靠地识别高危患者，可靠识别高危患者是预防出血的关键。

目前临床用于出血风险评估的方法主要包括４个方面：即出血风险评分、遗传学分析、血小板功能检测和止血试验。

ＤＯＩ：１０．３７６０／ｃｍａ．ｊ．ｉｓｓｎ．０２５３－３７５８，２０１６．０２．００３基金项目：国家自然科学基金（８１４７０４８６）作者单位：１０００３７中国医学科学院北京协和医学院国家心血管病中心阜外医院心内科通信作者：袁晋青，Ｅｍａｉｌ：ｊｑｙｕａｎ２９００７＠ｓｉｎａ．ｃｏｍ．专题笔谈．ＣＲＵＳＡＤＥ评分是用于评估ＡＣＳ和ＰＣＩ术后患者院内出血风险的主要工具，包括入院时的８项基线指标：性别、糖尿病史、血管病史、心率、收缩压、慢性心力衰竭体征、基线血细胞比容和肌酐清除率”１。

氯吡格雷联合阿司匹林治疗急性心肌梗死的研究氯吡格雷（Clopidogrel）是一种抗血小板药物，阿司匹林（Aspirin）是一种非甾体类抗炎药。

这两种药物常常被用来联合治疗急性心肌梗死（AMI），以减少患者的心血管事件风险。

本文将介绍氯吡格雷联合阿司匹林治疗AMI的相关研究。

急性心肌梗死是一种严重的心血管疾病，发病率和死亡率较高。

阻断冠状动脉供血是AMI的主要发病机制，在此过程中，血小板在动脉内形成血栓，导致冠状动脉完全或部分阻塞，最终导致心肌缺血和坏死。

单独使用阿司匹林已被广泛证实能减少心血管事件的发生。

阿司匹林通过抑制血小板的聚集和血栓的形成，从而防止冠状动脉再次发生阻塞。

阿司匹林单药治疗的抗血小板效果仍有局限性，因此需要联合使用其他抗血小板药物。

氯吡格雷是一种ADP受体拮抗剂，通过抑制ADP的结合，阻止血小板的活化和凝聚，从而进一步减少血栓的形成。

氯吡格雷与阿司匹林的联合使用已被证明能显著降低AMI患者的心血管事件的风险。

一项重要的研究是"CLARITY-TIMI 28"试验，该试验随机分配了3491名AMI患者，其中一组接受氯吡格雷联合阿司匹林治疗，另一组接受安慰剂联合阿司匹林治疗。

结果显示，氯吡格雷联合阿司匹林治疗组的主要终点事件（死亡、再次心肌梗死和卒中）发生率明显降低，而且在最初30天内的持续时间内，AMI患者的再次心肌梗死和卒中风险也明显降低。

另外一项名为"COMMIT"的试验也证实了氯吡格雷联合阿司匹林治疗的效果。

该试验纳入了45,852名AMI患者，结果显示，与阿司匹林单药治疗相比，氯吡格雷联合阿司匹林治疗组的主要终点事件发生率显著降低。

氯吡格雷联合阿司匹林治疗AMI的研究还包括大量的荟萃分析和系统评价。

这些研究结果也证实了氯吡格雷联合阿司匹林治疗AMI的有效性和安全性。

氯吡格雷联合阿司匹林治疗AMI已被广泛认可。

这种联合治疗能有效预防AMI患者的心血管事件，如再次心肌梗死和卒中的发生。

氯吡格雷机制氯吡格雷（Clopidogrel）是一种选择性、不可逆性的ADP受体拮抗剂，是一种抑制血小板聚集的抗血小板药物。

它通过阻断ADP受体P2Y12的功能，抑制血小板激活和聚集，从而预防血管内血小板凝块的形成，降低了心血管疾病的风险。

氯吡格雷机制主要是通过与ADP受体P2Y12结合，阻断ADP 对血小板的激活作用。

血小板是血液中的细胞片段，主要功能是在血管受损时形成血栓，帮助止血。

然而，当血小板过度激活时，会导致血小板聚集，形成血栓，堵塞血管导致心脑血管疾病。

ADP是一种在血小板活化和聚集过程中发挥重要作用的物质。

当血管受损时，血小板会释放ADP，并结合于ADP受体P2Y12上，从而触发一系列化学反应，使更多的血小板活化和聚集，形成血栓。

氯吡格雷作为一种抗血小板药物，可以与ADP受体P2Y12结合，阻断ADP对P2Y12的结合，从而抑制血小板的活化和聚集。

具体来说，氯吡格雷在肝脏内经细胞酯化酶产生活性代谢物（氯吡格雷酯化物），该代谢物通过血液循环直接到达血小板，与P2Y12结合，阻断ADP对P2Y12的结合位点，从而抑制血小板的激活。

ADP受体P2Y12的激活是血小板凝集的关键步骤，所以氯吡格雷的抑制作用可以减少血小板的聚集，从而预防血栓的形成。

一旦血管受损，血小板受到刺激，释放出ADP，与P2Y12结合，导致血小板聚集，形成血栓。

而氯吡格雷的作用就是阻断ADP与P2Y12的结合，从而防止血小板聚集和血栓的形成。

氯吡格雷还可以通过其他机制发挥作用。

例如，氯吡格雷与血小板膜上的其他受体结合，如糖蛋白IIb/IIIa受体，从而阻止血小板的黏附和聚集。

同时，氯吡格雷还可以降低细胞内钙离子浓度，减少血小板的收缩能力，进一步抑制血小板的活化和聚集。

总之，氯吡格雷机制主要是通过与ADP受体P2Y12结合，阻断ADP对血小板的激活作用，从而抑制血小板的聚集和血栓的形成。

此外，氯吡格雷还可以通过其他机制发挥作用，如阻止血小板黏附和聚集，降低血小板收缩能力。

氯吡格雷的不良反应及其防治进展研究摘要：氯吡格雷在临床上主要被应用于缺血性脑卒中和冠心病的防治中，同时其可能导致患者出现较多的血液系统、消化系统不良反应，甚至可对患者的生命构成威胁。

临床医师与患者需对氯吡格雷所导致的不良反应引起足够的重视，在用药过程中做好安全性监测，适当应用联合用药，并选用替代治疗药物。

关键词：氯吡格雷不良反应防治进展氯吡格雷属于新型噻吩吡啶类衍生物，其本身并不具备活性，是一种前体药物，药物成分进入机体后，能够与机体的肝脏细胞色素P450酶系发生氧化反应，从而转变为有活性的代谢产物，然后和血小板表面腺苷酸环化酶偶联的二磷酸腺苷受体发生结合，从而对血小板聚集起到抑制作用，且这一作用具有不可逆性。

临床上大量研究结果均表面氯吡格雷可对血栓性疾病的发生起到预防作用，特别是对于急性冠脉综合征效果明显。

但临床研究表明，氯吡格雷应用过程中可能导致多系统不良反应的发生，从而影响氯吡格雷的应用效果[1]。

本文就对氯吡格雷的不良反应及其防治进展做一综述，以期为氯吡格雷不良反应的有效防治提供参考意见。

1 氯吡格雷不良反应主要类型1.1血液系统不良反应有资料表明，氯吡格雷所引发的不良反应中，血液系统的不良反应具有最高的发生率，大约为52.38%，具体血液系统不良反应包括：（1）中性粒细胞减少症：中性粒细胞减少症的发生率为0.04%~0.10%，有学者通过选取中性粒细胞减少症患者26例开展研究发现，其中9例患者是由于采用氯吡格雷进行应用所导致[2]。

中性粒细胞减少症的发生主要集中为患者用药后的3~7d，患者的白细胞计数会从用药前的超过5.0×109/L降低到（2.4~3.0）×109/L，同时在停止药物应用2周后，患者机体白细胞计数会恢复到超过4.0×109/L。

中性粒细胞减少症虽不具有较高的发生率，但当患者发生咽喉痛、发烧或其他感染征象时，需及时为其开展白细胞计数监测。

（2）血栓性血小板减少性紫癜：该不良反应在报道中具有较高的发生率，有学者通过研究报道称，血栓性血小板减少性紫癜的发生率大约为1/15000，其发生的时间主要集中为药物应用后3~14d，该不良反应的临床表现主要为微血管病性溶血性贫血、血小板减少和红细胞比容降低[3]。

氯吡格雷抵抗的研究进展杨 蓉 综述; 吴 方 审校摘要:氯吡格雷是临床上广泛使用的抗血小板药物,但在长期随访中发现,应用氯吡格雷治疗的患者仍有血栓性血管事件的发生,即存在抵抗现象。

目前,氯吡格雷抵抗的检测方法有ADP 诱导的光学法血小板聚集,血小板激活标志物检测,以及血栓弹力图等多种方法。

氯吡格雷抵抗的发生机制有不恰当的用药剂量,药物间的相互作用,遗传因素等多方面的原因。

关键词:氯吡格雷抵抗; 检测方法; 发生机制中图分类号:R 967 文献标识码:A 文章编号:100422369(2009)0720428204The p rogr ess of r esear ch on clop idogr e l r esistan ce YANG R ong ,WU Fang 1Depart m ent of Geriatric ,Ru i 2ji n H osp ita,l School ofM edicine ,Shang ha i Ji aot ongUn i vers it y ,Shangha i 200025,Ch i na 1Abstr ac t :C l opidogre l plays a si gn ifi cant role i n t he preventi on of thro mbotic events i n patients ,but a substan 2ti a l nu mber of such events still occur wh ich can be pa rtia lly explained by the pheno m enon of drug resi stance ,we call this /c l opidogre l resistance 01The i ncidence of /resistance 0de tected i n stud i es va ries with the defi n i 2ti on appli ed and assay used to measure response 1Currently ,f or t he measure m ent of c l op i dogre l resi stance ,there are severa lm ethods ,such as ADP 2i nduced p l a tele aggregati on ,detectio n of ac tivati on m arkers of plate 2lets ,t hro m be lastography and so on 1The m echan is m m ay i nc l ude incorrect dosage of c l op i dogre,l t he interac 2ti on of agents ,the inherent factors and so o n 1K ey word s :C lopi dogrel resistance ;M easure m en t ;M echanis m(Int J Intern M ed ,2009,36:4282431)收稿日期:2009201212,修回日期:2009204215作者单位:上海交通大学医学院瑞金医院,上海 200025血小板在激活的状态下可发生黏附、聚集,在血栓的形成过程中起重要的作用,因此抗血小板治疗也成为抗血栓治疗,包括预防血栓形成的一个重要的方面。

氯吡格雷片机制全文共四篇示例，供读者参考第一篇示例：氯吡格雷片是一种常用的抗血小板药物，主要用于预防心脑血管疾病，如心肌梗死和卒中等。

它的药效机制主要是通过抑制血小板的凝聚和聚集，防止血栓形成，进而降低心脑血管事件的发生率。

下面我们来详细了解一下氯吡格雷片的药理作用和机制。

氯吡格雷片的主要药理作用是通过抑制血小板的凝集和聚集，从而减少血栓的形成。

血小板是一种重要的细胞成分，在血液凝固和血栓形成过程中起着至关重要的作用。

当血管受损时，血小板会黏附到受损血管壁上，并释放出促进血栓形成的化学物质，导致血小板凝集和聚集，最终形成血栓。

氯吡格雷片还可以通过其他途径发挥其抗血小板作用。

它可以调节血小板凝集过程中的信号传导通路，抑制炎症反应和氧化应激等。

这些综合作用使得氯吡格雷片在预防心脑血管事件方面具有显著的疗效。

除了抗血小板作用，氯吡格雷片还具有抗炎和抗氧化应激的作用。

研究表明，炎症和氧化应激在心脑血管疾病的发生和发展过程中起着重要作用。

氯吡格雷片可以通过抑制炎症介质的释放和清除自由基等途径，降低心血管事件的风险。

第二篇示例：氯吡格雷片是一种抗血小板药物，常用于预防心脏病和中风等心血管疾病。

其主要成分为氯吡格雷，是一种能够抑制血小板聚集的药物，从而有效降低心脑血管疾病的发生风险。

那么，氯吡格雷片是如何起作用的呢？它的机制究竟是怎样的呢？接下来就让我们来了解一下。

我们需要了解一下血小板的作用。

血小板是一种血液细胞，主要功能是在出血时聚集在受伤处，形成凝块，以阻止血液不断流失。

当血小板在没有受伤的情况下过度活跃时，就会导致血栓形成，从而导致心脑血管疾病的发生。

氯吡格雷片的作用机制主要是通过抑制血小板聚集来预防血栓形成。

具体来说，氯吡格雷是一种磷酸二酯酶抑制剂，能够抑制血小板内的ADP受体，从而阻止ADP与受体的结合，进而阻止血小板的聚集和血栓的形成。

在人体内，氯吡格雷片被吸收后会迅速转化为其活性代谢物，最终通过血液循环被运送到血小板内。