α-联苯双酯合成的绿色化学探索-北京大学

∙化学实验∙大学化学(Daxue Huaxue )Univ.Chem.2016,31(5),60－64May doi:10.3866/PKU.DXHX201506011*通讯作者，Email:zqh@α-联苯双酯合成的绿色化学探索边磊关玲徐烜峰高杨张奇涵*(北京大学化学与分子工程学院，北京100871)摘要：α-联苯双酯的绿色化学合成是一个面向大学二年级本科生的探索性实验。

实验以没食子酸为原料，用安全低毒的碳酸二甲酯和二溴海因替代传统生产工艺中剧毒的硫酸二甲酯和强腐蚀性的溴素，制备α-联苯双酯。

探索了一条适合本科生实验教学的制备α-联苯双酯的绿色合成路线。

关键词：α-联苯双酯；碳酸二甲酯；二溴海因；绿色化学中图分类号：O6；G64Exploration on Green Chemical Synthesis of α-BiphenyldicarboxylateBIAN Lei GUAN Ling XU Xuan-Feng GAO Yang ZHANG Qi-Han *(College of Chemistry and Molecular Engineering,Peking University,Beijing 100871,P .R.China )Abstract :Green synthesis of α-biphenyldicarboxylate(α-DDB)is an exploratory experiment for second-year undergraduates.The α-DDB is synthesized by using gallic acid as the starting material.Two safe andlow toxic reagents,dimethyl carbonate(DMC)and 1,3-dibromo-5,5-dimethylhydantoin(DBDMH)were usedto replace extremely toxic dimethyl sulfate(DMS)and strongly corrosive and toxic bromine,respectively.The feasibilty of green chemical synthesis of α-DDB has been explored and realized in laboratory teaching.Key Words:α-DDB;DMC;DBDMH;Green chemistry五味子(Schisandra chinensis )为木兰科五味子属多年生缠绕性藤本植物，因其果实有甘、酸、辛、苦、咸5种滋味而得名，为具有多种药理活性的传统中药。

1970年以来，先后从五味子中分离得到几十种联苯环辛烯类木脂素成分并对其药理作用进行了大量研究[1－3]。

α-联苯双酯(4,4′-二甲氧基-5,6,5′,6′-二次甲二氧基-2,2′-二甲氧羰基联苯，4,4′-dimethoxy-5,6,5′,6′-dimethylenedioxy-2,2′-dimethoxy-carbonylbiphenyl,简称α-DDB ，1)是谢晶曦等[4,5]在研究五味子丙素全合成过程中得到的重要中间体，具有显著降低高血清谷氨酸转氨酶的作用，是我国首创的具有新型结构的高效、低毒抗肝炎新药。

α-DDB 的工业化生产合成路线如图1所示[6]，以没食子酸为起始原料，经甲酯化、单甲醚化、溴化、环合、Ullman(乌尔曼)反应共5步反应合成α-DDB 。

该方法中，由于用到了硫酸二甲酯(DMS)、溴素等剧毒或强腐蚀性物质，在合成过程中会造成环境污染，损害人体健康[7,8]，故不适合作为本科生教学实验。

碳酸二甲酯(DMC)是一种绿色化学试剂，其毒性很低，在1992年就被欧洲列为无毒产品，因其分子中含有多种活泼官能团，可替代DMS 、碘甲烷等剧毒或致癌物用作甲基化试剂，被广泛应用于有机合成中[9]。

二溴海因(1,3-二溴-5,5-二甲基海因，DBDMH)是一种重要的化工产品，具有低毒、无60边磊等：α-联苯双酯合成的绿色化学探索No.5腐蚀性、有效溴含量和反应活性高等优点，常作为工业溴化剂和消毒剂使用[8]。

本实验以安全低毒的DMC 替代剧毒的DMS 进行酚羟基的甲醚化反应，以无腐蚀性的DBDMH 替代强腐蚀性的溴素进行苯环的溴代反应，探索了适合作为本科生实验教学的制备α-DDB 的绿色合成路线，如图2所示。

由于DMC甲醚化的选择性不佳，合成路线中增加了邻二酚羟基保护和脱保护的步骤。

图1α-DDB的工业合成路线图2α-DDB 的绿色合成路线1仪器与试剂1.1仪器磁力搅拌器，循环水式多用真空泵，显微熔点仪，紫外分析仪，旋转蒸发仪，电子天平，一套小量半微量磨口玻璃仪器。

1.2试剂没食子酸、原甲酸三乙酯、碳酸二甲酯、二碘甲烷、四丁基溴化铵(TBAB)(均购自国药集团化学试剂有限公司，AR)，二甲基亚砜、N ,N -二甲基甲酰胺(DMF)、强酸性苯乙烯系阳离子交换树脂、连二亚硫酸钠、硫酸、盐酸、二氯甲烷和石油醚(均购自北京市通广精细化工厂，AR)，二溴海因(DBDMH)和二环脒(DBU)(Acros 公司，98%)，甲醇、乙醚、甲苯、乙酸乙酯和碳酸钾(均购自北京化工厂，AR)，机制硅胶板(烟台化学工业研究所，活度2－3级)。

6162Univ.Chem.2016V ol.31 2实验步骤化合物1、3、8的合成参见文献[5,6]，改进后的绿色合成实验具体步骤如下。

2.13-羟基-4,5-(二乙氧次甲二氧基)苯甲酸甲酯(4)活化离子交换树脂：将强酸型阳离子交换树脂置于滴液漏斗中，以去离子水、2mol∙L－1盐酸、去离子水顺序洗涤，最后用95%乙醇洗涤，阴干备用。

在100mL三口瓶中加入0.92g(5.0mmol)没食子酸甲酯(3)、2.22g(15mmol)原甲酸三乙酯((EtO)3CH)、0.3g处理好的强酸型阳离子交换树脂、50mL甲苯，搭装分水装置。

加热，控制反应液温度在90－100°C。

TLC监测反应进行至基本完全。

滤除离子交换树脂，减压蒸馏除去甲苯及原甲酸三乙酯。

冷却后得黄色固体。

硅胶柱层析，得到白色粉末状固体0.96g，产率80%。

熔点：93－95°C。

1H NMR(CDCl3)：δ1.28(t，3H，J=7.1Hz)，3.75(q，2H，J=7.1Hz)，3.88(s，3H)，5.56 (bs，1H)，6.96(s，1H)，7.19(d，1H，J=1.5Hz)，7.39(d，1H，J=1.8Hz)。

2.23-甲氧基-4,5-(二乙氧次甲二氧基)苯甲酸甲酯(5)100mL三口瓶中加入2.40g(10mmol)化合物4，1.61g(5mmol)四丁基溴化铵，16.5g DMC，0.67g(5mmol)碳酸钾，20mL DMF。

加热剧烈回流2小时。

冷至室温后加入20mL去离子水，用30mL乙醚分3次萃取。

合并有机相，水洗除去DMF。

无水硫酸钠干燥，旋蒸除去乙醚，得到黄色油状液体，直接用于下步反应。

2.33,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(6)向上述黄色液体中加入20mL甲醇溶液，搅拌下滴加2mol∙L－1盐酸，保持体系为强酸性，室温反应。

TLC监测至反应基本完全。

减压蒸馏除去甲醇，水层用乙醚萃取，乙醚层经水洗、无水硫酸镁干燥，旋蒸除去乙醚。

混合物用乙醚溶解，硅胶柱层析纯化得白色结晶1.58g，产率80%。

熔点：115－119°C。

IR(ATR)：3382，1708，1593，1506，1436，1243，1161，1058，1000，964，726cm－1；1H NMR (CDCl3)：δ3.88(s，3H)，3.92(s，3H)，5.49(s，1H)，5.86(s，1H)，7.21(d，1H)，7.34(d，1H)。

2.42-溴-3,4-二羟基-5-甲氧基苯甲酸甲酯(7)在50mL三口瓶中加入1.5g(7.5mmol)化合物6、30mL二氯甲烷。

室温、搅拌下，分次加入1.10g(3.85mmol)DBDMH，每次少量，待溶液退色至浅红色至无色时再继续加入。

TLC监测至反应基本完全。

反应结束后减压滤除DBDMH产生的副产物。

用10%亚硫酸氢钠溶液洗涤，再用水洗涤2－3次，有机相用无水硫酸镁干燥。

旋蒸除去二氯甲烷,得到黄色固体1.36g，产率为65%。

依据产物纯度决定是否进行柱层析纯化。

熔点：140－142°C。

IR(ATR)：3461，3341，1717，1601，1429，1292，1210，1101，1018，923，776cm－1；1H NMR (CDCl3)：δ3.91(s，3H)，3.94(s，3H)，5.84(s，1H)，5.92(s，1H)，7.18(s，1H)。

3实验讨论本合成路线利用安全低毒的DMC替代剧毒的DMS进行酚羟基的甲醚化反应，使用无腐蚀性的DBDMH代替强腐蚀性溴素进行芳环溴化反应，对反应中的条件探索说明如下。

3.1绿色甲基化探究利用DMC进行甲醚化反应合成α-DDB的方法尚未见文献报道，实验探索中重点解决的问题是DMC甲醚化反应的活性问题。

3.1.1邻酚羟基的保护实验中发现DMC与没食子酸甲酯(3)的甲醚化反应选择性较DMS差，会出现大量二甲醚、三甲醚副产物，故考虑先将两个相邻羟基保护，再进行甲醚化，之后脱保护得到目标产物6。

边磊等：α-联苯双酯合成的绿色化学探索No.5常用的保护试剂有丙酮、偕二卤代烷等，这里采用与原甲酸三乙酯反应形成原甲酸酯的方法来进行保护，其脱除方法比较简便[10]。

使用酸性离子交换树脂作为固体酸催化剂，可以减少水的引入，另一方面，树脂可以通过过滤方便地除去。

另外，若实验所用试剂未做无水处理，水的存在会消耗一部分原甲酸三乙酯，故其需要适当多加。

3.1.2反应温度对甲醚化反应的影响DMC 与酚羟基的反应性较差，提高反应温度有利于甲基化反应的进行[9,11]，因此需剧烈回流。

实验发现，以DMC 为溶剂(DMC ，bp 90°C)加热回流，反应进行得很不完全。

故采用DMF 为溶剂(DMF ，bp 153°C)以提高反应体系温度，因四丁基溴化铵(TBAB)在133°C 以上容易分解[12]，控制温度在120－130°C ，该条件下DMC 有较好的甲醚化活性。

3.1.3催化剂的选择除了提高反应温度外，加入催化剂活化DMC 的羰基或者底物的羟基也可以达到增强DMC 的反应活性的目的。

常用的催化剂可分为季铵盐类和含氮碱类化合物。

参考相关文献[12－14]，实验考查了二环脒(DBU)、四丁基溴化铵(TBAB)、4-二甲氨基吡啶(DMAP)催化剂的催化活性(表1)，结果表明，TBAB 的催化效果最佳。