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生物利用度方法 PPT课件

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生物利用度与生物等效性

生物利用度与生物等效性

效应的测定时间通常应大于药物t
1/2的3倍
二、影响生物利用度试验的因素
在生物利用度试验中主要采取严格挑选受
试者，严格的试验设计来减少或消除生物 学因素与给药方法对生物利用度的影响。
三、生物利用度研究的基本要求 1. 研究单位的基本条件：有良好的医疗监护 条件、良好的分析测试条件和良好的数据 分析处理条件。 2. 供试品的基本要求：供试品的临床前研究 已完成并通过严格的临床前评审，获得了 国家药品监督管理局的临床试验批文。
无效假设H0：
X T X R ln r1 备选假设H1：
X T X R ln r2 X T X R ln r2
X T X R ln r1
XT 、 XR 分别为试验制剂与参比制剂 AUC或Cmax的对数均值，r1、r2分别为生物 等 效 的 低 高 侧 界 限 ， 如 AUC ： r1=0.8 ， r2=1.25。
(5)准确度
低、中、高浓度，每一浓度5份样 方法回收率85～115％ (6)萃取回收率(>70%) (7)样品稳定性：室温、冰冻、冻融、进样室 5. 对受试对象的要求：健康、18～40岁、
男性、体重指数在20～24范围内
6. 试验设计

采用随机交叉试验设计方法。随机是要求 受试者的来源和分组具有随机性以及各组 服药顺序的随机性。交叉试验则是在同一 个体身上作对比的试验设计方法。
3. 参比制剂的选择：在我国已获得上市许可、 有合法来源的药物制剂，一般均可作为参比 制剂。 4. 检测方法的选择和评价：应选灵敏度高、专 属性强、准确度高的分析方法。

检测方法的评价指标： 至少6个浓度点，并应覆盖全部生物样品浓 度范围，r > 0.99

药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性.ppt

药物动力学 第3章 生物利用度与生物等效性.ppt
用单剂量给药法来测定药物的生物利用度是目前最常用 的方法，其基本公式为
Fs ( AUC0 )nv /( AUC0 )v （4.34）
Fr ( AUC0 )t /(AUC0 )s （4.35）
其中Fs为绝对生物利用度，Fr为相对生物利用度，(AUC0 )nv 和 (AUC0 )v 分别表示非血管途径给药和静注注射给药后从0∞的药时曲线面积。
途径给药，药物在给药部位有部分残留没有吸收进入
血液。因此，血管外途径给药的AUC恒≤AUCi.v.（静
脉给药后药时曲线下面积）。
（二）相对生物利用度 定义：指两个或两个以上处方配成相同制剂的药物相互间AUC 之比值，以及两者吸收速率参数Ka，Cp，tp之比。
研究相对生物利用度可作为部分代替临床药效学的研究， 确定有效成分相同含量也相同的两个或多个药物处方是否在治 疗上等效。
第三章 生物利用度与生物等效性
第一节 生物利用度
一、生物利用度(Bioavailability)的定义
广义定义：生物利用度包括药物在用药部位被吸收进入 血液循环中的速率和程度。
狭义定义：一般生物利用度指的是吸收程度，用F表示。
一个药物的吸收程度虽然为100%，但如果吸收速率太慢， 在血液中也难以达到有效血药浓度，那么必然要改变剂型或用 药方式。假设一种药物吸收速率太大，在短时就达到高峰浓度， 甚至发生中毒，而有效血药浓度维持较短，同样必须改变用药 方式，或改变药物剂型。反映一个药物的吸收速率参数有Ka、 Cp、tp。反映一个药物的吸收程度的参数为F。
2
锂盐
13.5
13.9-34.7
哌替啶
5
30
眠尔通
100
200
美散痛
2
4

药物代谢动力学(第七章)生物利用度

药物代谢动力学(第七章)生物利用度

• e. 多剂量研究 在下列情况下，可考虑在 多剂量给药达到稳态，用稳态血药浓度估 算生物利用度和进行生物等效性评价： • (1) 药物的吸收程度相差不大，但吸收速 率有较大的差异； • (2) 生物利用度个体差异大； • (3) 单剂量给药后， 原药或代谢产物浓度 很低，不能用相应的分析方法准确测量； • (4) 具有非线性特征以及缓、控释制剂。
• d. 代谢产物数据 对于一些前药，由于药物 在体内代谢极快，无法测定 原形药物，此时只能用相应 的代谢产物进行生物利用度 研究，假定药物在体内按一 级过程转化为活性的代谢物， 则口服一定剂量D的原形药 物后，代谢产物的AUCim 为 AUCim=F’fmClmD, 式中F’ 为相应制剂的绝对生物利用 度，fm和Clm分别为代谢产 物转化分数和代谢产物的清 除率。
• 二、双单侧 t 检验法 • 双单侧 t 检验假设为：
• 其中θ和θ12由有关部门规定，通常取θ1=-0.2 μR, θ2=0.2 μR. 在实际工作中，μT和μR无 法得到，只得用xT和x近似代替。
• 三、（1-2α）%置信区间法
• 四、Wilcoxon方法 对于Tmax 而言，由于分布特性未知，通常采用非参数 法（Wilcoxon方法）。假设在n 个受试者中，第i个受试者 服用两种制剂后的参数分别为x和xTiRi,其差值d=x-xiTiRi。 计算过程如下： • 1．将d按其绝对值大小排列，依次标注1，2，3,… 作为序 值。 i • 2．在序值前按差值的正负标上正负好。 • 3．当差值相同时，取平均序值，差值为0 时，正负各取 0.5。 • 4．计算正负序值和（S+,S-）, 取较小的序值和，记为 S=min(S+.S-)。 • 5．根据α和n具体值, 查Wilcoxon表，得到Sα, 如果 S<Sα,则认为两制剂为显著差异。

生物等效性研究ppt课件

生物等效性研究ppt课件

精选编辑ppt
6
生物等效性临床试验的设计
普通制剂 随机、交叉、单剂量、两周期试验设计 控、缓释制剂 随机、交叉、单剂量和多剂量、两周期试验设计
精选编辑ppt
7
生物等效性临床试验的设计
交叉设计是目前应用最多最广的方法。
把受试对象随机分为两组，按一定顺序处理， 一组受试者先服用受试制剂，后服用参比制剂； 另一组受试者先服用参比制剂，后服用受试制 剂。两顺序间应有足够长的间隔时间，为清洗 期。
除相。服药前应先取空白血样。一般在吸收相 部分取2～3 个点，峰浓度附近至少需要3个点， 消除相取3～5 个点。 ✓ 采样持续应到受试药原形或其活性代谢物3～5 个／2半0衰，期AU时C0，-t/或AU至C血0-∞药通浓常度应为当C大ma于x 的801%／。10～1
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19
生物等效性临床试验的设计
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17
生物等效性临床试验的设计
如何确定清洗期 ？ ✓ 设定清洗期是为了消除两制剂的互相干扰，避免
上个周期内的处理影响到随后一周期的处理中。
✓ 清洗期一般不应短于7个消除半衰期。
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18
生物等效性临床试验的设计
如何设计取样点？ ✓ 取样点的设计对试验结果的可靠性及药代动力
学参数计算的合理性，均有十分重要的意义。 ✓ 一般应兼顾到吸收相、平衡相（峰浓度）和消
11
单剂量给药平行试验设计
给药
筛查 入院
研究日 -7天 -1天
1天
PK
A组服试验药物
随访 出院
8天
B组服对照药物
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12
生物等效性临床试验的设计
为什么要做血药浓度达到稳态时的生物等效性 比较？ ✓ 观察制剂的控释或缓释特性是否一致。

生物利用度和生物等效性

生物利用度和生物等效性


药物制剂在化学上等值，并不等于生物学上必然 等效
为何进行BE试验
1400 1200
1000
800
MTL MTL
c
A B C D
不同制剂的药-时曲线
600
400
MEL
200
0 0 5 10 15 20 25 30
T
目前需进行生物等效性或生物利用度试验的药物

新药、新剂型 改变剂型 改变处方、工艺 仿制品种(六类）
生物等效性研究常用参数及本次授课使用的符号


BA(Bioavailability) BE(Bioequivalence or Bioequivalent) ABE （Average Bioequivalence) IBE （Individual Bioequivalence) BCS（Biopharmaceutic Classification System ）
pH 6.8缓冲液
1.0h
2.0h
0.5h
1.0h
1.5h
2.0h
3.0h
4.0h
Cap.
29.3
30.2
70.5
90.3
95.5
100.3
100.2
100.4
Tab.
30.6
43.7
-
48.0
-
67.4
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
-
76.8
两种头孢胺苄缓释制剂的平均药-时曲线
6 5 4 3 2 1 0 0 2 4 6 t/hour 8 10 12
Tmax（ time to reach maximum concentration）达峰时间
AUC（area under curve）

药物晶型与生物利用度PPT课件

药物晶型与生物利用度PPT课件

04
药物晶型与生物利用度的研 究进展
新型药物晶型的研究
药物晶型是指药物在固态下的晶体结构形式，不同的晶型可能具有不同的物理化学性质和生物活性。近年来，随着药物研发 技术的不断发展，越来越多的新型药物晶型被发现和研究。
新型药物晶型的研究主要涉及以下几个方面：首先，通过X射线晶体学、中子散射等手段研究药物的晶体结构，确定晶型特征 ；其次，研究不同晶型在溶解度、稳定性、生物活性等方面的差异，评估其潜在的药理作用和临床应用价值；最后，通过实 验和计算模拟等方法，探索晶型之间的转化机制和影响因素，为药物晶型的制备和控制提供理论依据。
药物晶型的分类
根据晶体结构的不同，药物晶型可分 为正交晶系、单斜晶系、三方晶系、 四方晶系、六方晶系等。
根据晶体中分子排列的差异，药物晶型 又可分为α、β、γ等不同晶型。
药物晶型的影响因素
1 2
3
药物的化学结构
药物的化学结构决定了其可能形成的晶体结构和晶型数目。
制备条件
不同的制备条件如结晶速度、溶剂、温度等会影响药物晶型 的形成和稳定性。
药物晶型与生物利用度ppt课件
$number {01}
目 录
• 药物晶型介绍 • 药物晶型与生物利用度的关系 • 药物晶型的制备与控制 • 药物晶型与生物利用度的研究进
展 • 案例分析
01
药物晶型介绍
药物晶型的定义
01
药物晶型是指药物在固态下由于 分子排列不同而形成的不同晶体 结构。
02
药物晶型的不同会导致其理化性 质、溶解度、稳定性等方面的差 异。
药物晶型的不同会影响药物的溶解度和溶出速率，从而影响 药物的吸收和生物利用度。
一些特定的药物晶型可能会具有更高的生物利用度，因为它 们的溶解度和溶出速率更高，有利于药物的吸收。

《生物利用度》课件


制定合理的资源利用规划，推动可持续的经济和生态发展。
3
教育与宣传
加强公众对生态保护意识的培养，提高生物利用度的重要性。
ห้องสมุดไป่ตู้
结论与展望
通过加强对生物利用度的研究和实践，可以有效保护生态环境，促进资源的 可持续利用，实现人与自然的和谐发展。
生物利用度
本课件将介绍关于生物利用度的重要概念、测量方法、影响因素以及增强生 物利用度的策略与实践。
引言
生物利用度是指人类对生物资源的合理利用程度。了解和提高生物利用度对于生态保护和可持续发展至关重要。
内容概述
本节将概述生物利用度的核心内容，包括定义、测量方法、影响因素以及增 强生物利用度的策略。
生物利用度的影响因素
栖息地破坏
人类活动导致栖息地减少、破碎 化，影响生物利用度。
资源过度开发
过度捕猎、乱砍滥伐等行为降低 了生物利用度。
污染
水、空气和土壤的污染对生物利 用度产生负面影响。
增强生物利用度的策略与实践
1
保护与恢复生境
加强生态系统保护，恢复受损生境，提供更多的资源供生物利用。
2
可持续利用
生物利用度的概念与定义
1 定义
生物利用度是指人类在利用生物资源过程中，对资源的开发和利用的程度和效果。
2 重要性
了解生物利用度有助于评估人类与自然环境的关系，促进可持续的资源利用。
生物利用度的测量方法
定量方法
1. 物种丰富度指数 2. 生境质量评估 3. 生态系统服务价值评估
定性方法
• 野外观察和调查 • 社会经济调查和反馈 • 专家评估

生物等效性研究.ppt

玻璃杯葡萄酒）者。 每天吸烟超过10支或相等量的烟草者。 有证据表明其为药物滥用者。 在研究前一个月献过血，或打算在研究期间或研究结束后一个月内
献血或血液成分者。 研究者认为受试者有任何原因可能不会完成本研究者。
2019-10-18
谢谢你的关注
21
生物等效性临床试验的设计
为什么选择男性受试者？ 消除性别间的差异。 避免受女性经期及妊娠的影响。
2019-10-18
谢谢你的关注
22
药代动力学参数的计算
• 在生物等效性研究中，其主要药代参数Cmax 和 Tmax 均以实测值表示，AUC0→t 以梯形法计算。
• 一般用非房室数学模型分析方法来估算药代动 力学参数，为什么？
用房室模型方法估算药代参数时，采用不同的 方法或软件其值可能有较大差异。
缩压之差＞20mmHg，舒张压之差＞10 mmHg的受试者；
2019-10-18
谢谢你的关注
13
生物等效性临床试验的设计
受试者的例数？
SFDA指导原则：18~24例
根据统计学的把握度进行计算 对某些变异性大的药物可能需要适当增加
例数
2019-10-18
谢谢你的关注
14
生物等效性临床试验的设计
如果试验药物是前药怎么办？
原则上以原药为基础进行等效性研究。
2019-10-18
谢谢你的关注
8
生物等效性临床试验的设计
为什么采用一般采用交叉设计？
对每位受试者都连续接受两次或多次的处理， 相当于自身对照，可以将制剂因素对药物吸收 的影响与其他因素区分开来，减少了不同试验 周期和个体间差异对试验结果的影响。
2019-10-18

生物利用度与生物等效性_生物药剂学


具体方案


连服一定时间，不少于待测药物7个半衰期后, 开始测定谷浓度,至少测三次,以确证达到稳态。 达稳态后至少要测定一个剂量间隔的血药浓度 -时间曲线,特别要注意测定给药前(0时间)与剂 量间隔末(τ时间)的血药浓度,其他采样时间可 参考单剂量实验安排,以便求得生物利用度 最好能测定达稳态后全天服药的血药浓度-时 间曲线,特别对那些在一天内吸收与处置容易 发生节律变化的药物。
具体方案


受试者禁食10h后,早晨空腹时以200ml 水将药吞服,服药后4h时统一食谱的标准 餐。 整个采样时间至少3~5个半衰期。如果 药物半衰期未知,采样需持续到血药浓度 为峰浓度的1/10~1/20。
采样安排:



根据预试验结果进行,一个完整的口服血 药浓度一时间曲线,应包括吸收相、平衡 相与消除相。 服药前采样一次,吸收相与平衡相各采样 3次,消除相采样4~8次,总数11~15次。 对个别药物,若采样次数较少,应说明理由
生物利用度与生物等效性
生物利用度



生物利用度(bioavailability,BA)是指药物吸 收进入大循环的速度与程度。 生物利用度可分绝对生物利用度与相对生物利 用度 绝对生物利用度是以静脉注射制剂为参比标准, 通常用于原料药及新剂型的研究 相对生物利用度则是剂型之间或同种剂型不同 制剂之间的比较研究,一般是以吸收最好的剂 型或制剂为参比标准。
分析方法的指标与要求



测定方法要求专属性强、准确性高、精 密、灵敏的分析方法。 要求绝对回收率不低于70%,日内、日 间相对标准偏差(RSD%)小于10%,浓 度 很 低 ( 如 ng 水 平 ), 也 可 小 于 15% 或 20% 并提供分析方法的最低检测浓度。

生物利用度与生物等效性在新药研究中的PPT课件

生物利用度与生物等效性在新 药研究中的应用
.
1
一、生物利用度（Bioavailability）
• 定义：生物利用度（bioavailability, BA）是 指药物吸收进入大循环的速度与程度。
• 意义：
– 是药物制剂质量的重要指标 – 是新药开发与研究的基本内容
.
2
• 生物利用度可分绝对生物利用度（absolute bioavailability, F）与相对生物利用度 （relative bioavailability, Fr）
绝对生物 Xu (利 p)o/D 用 o(ps度 )o e10% 0
Xu (iv)/Do(ivs) e 相对生物 X利 u (T)/D 用o(T度 s) e10% 0
Xu (R)/Do(Rs) e
.
11
四、生物样品分析方法的建立和验证
（Establishment and validation of analytical method of biological specimen）
• 建立专属性强、灵敏、准确、精密的生物 样品分析方法，是保证生物利用度与生物 等效性结果可靠性的必要条件。
• 生物样品分析方法常用的有HPLC、GC、 GC-MS、LC-MS等
.
12
五、单剂量（单次）给药，生物等效性与生 物利用度研究的设计
• 研究对象（受试者） （Subjects）
– 正常、健康的自愿受试者 ，年龄一般18~40岁， 男性，体重为标准体重 ，一般要求在标准体重 ±10%范围内
.
14
• 给药方法（Drug administration ）
– 如试验制剂与参比制剂两种进行比较，则采用双制剂（two preparations）双周期（two period）随机交叉试验设计，以抵消 实验周期和个体差异对结果的影响。
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Absolute Bioavalability
6
2、 生物利用度评价的 药物动力学基础
2.1 药物效应与血液药物浓度 2.2 生物利用度评价的常用药物动力学 参数 2.3 影响药物生物利用度的因素
7
2.1 药物效应与血液药物浓度
•
••药物→药物→吸收 分布、代谢→血药→DR→ 药物
••••••••制剂
17
4.3 供试品的基本要求
药品注册管理办法第三十二条 临床研究用药物，应当 在符合《药品生产质量管理规范》条件的车间制备。制 备过程应当严格执行《药品生产质量管理规范》的要求。
药品注册管理办法第三十三条 申请人可以按照国家药 品监督管理局审定的药品标准自行检验临床研究用药物， 也可以委托中国药品生物制品检定所或者国家药品监督 管理局指定的药品检验所进行检验，检验合格后方可用 于临床研究。
固体制剂，应当进行临床试验，临床试验的病例数至少 为100对；
速释、缓释、控释制剂应当进行单次和多次给药的人体 药代动力学的对比研究和临床试验，临床试验的病例数 至少为100对。
11
3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用
化学药品注册分类及申报资料要求：
➢注册分类6中的口服固体制剂，应当进行生物 等效性试验，一般为18至24例；难以进行生物 等效性试验的，应当进行溶出度、释放度比较试 验。 注射剂等其他非口服固体制剂，所用辅料和生产 工艺与已上市销售药品一致的，可以免临床研究。
12
4 生物利用度评价的 基本方法与要求
4.1 研究单位的基本条件 4.2 申请人在临床研究中的工作 4.3 供试品的基本要求 4.4 参比制剂的选择 4.5 检测方法的选择与评价 4.6 对受试对象的要求
13
4 生物利用度评价的 基本方法与要求
4.7 试验设计 4.8 洗净期确定 4.9 给药剂量与方法确定 4.10 采样点的确定 4.11 结果处理方法 4.12 统计分析
16
4.2 申请人在临床研究中的工作
药品注册管理办法 第三十五条 药物临床研究过程中，申请人应 当指定具有一定专业知识的人员监督执行《药 物临床试验质量管理规范》。 第三十六条 申请人发现临床研究者违反有关 规定或者未按照临床研究方案执行的，应当督 促其改正；情节严重的，可以要求暂停临床研 究，或者终止临床研究，并将情况报告国家药 品监督管理局和有关省、自治区、直辖市药品 监督管理局。
14
4.1 研究单位的基本条件
★新药生物等效性试验是临床研究内容。 “药物临床研究必须经国家药品监督管理局批准 后实施，必须执行《药物临床试验质量管理规范》” ★试验单位必须满足我国药品临床试验管理规范 （good clinical practice,”GCP”）的要求。 ★基本条件 ☆良好的医疗监护条件 ☆良好的分析检测条件 ☆良好的数据分析与处理条件
4
1.2 指药物临床效应的一致性。 ☆临床效应：药物治疗效果与毒副反应。
药物临床试验
☆评价方法：｛
生物等效性试验
5
1.3 生物利用度 Bioavalability
生物利用度指制剂中药物被吸收进入体 循环的速度与程度。 ★相对生物利用度
Relative Bioavalability ★绝对生物利用度
19
4.5 检测方法的选择与评价
★方法首选色谱法 ★评价 ◎特异性（空白、对照品、对照品+空白、样品） ◎标准曲线与线性范围（ ≥5个点、包含全部样品浓度、r：0.99） ◎精密度（RSD≤15%、LOQ附近≤20% ） ◎准确度： 方法回收率（85%～115%、 LOQ附近80% ～120% ） 萃取回收率（＞50%）
9
2.3 影响生物利用度的因素
剂型因素 生物学因素 临床给药方法
10
3 生物利用度评价 在新药开发研究中的作用
化学药品注册分类及申报资料要求：
➢属注册分类5的新药，临床研究按照下列原则进行： 口服固体制剂应当进行生物等效性试验，一般为18至
24例； 难以进行生物等效性试验的口服固体制剂及其他非口服
药物制剂生物等效性评价 ——生物利用度研究方法
蒋学华 四川大学华西药学院临床药学教研室
1
提要
什么是制剂生物等效性？ 什么是生物利用度？ 生物利用度评价的主要药动学参数是哪些？ 生物利用度用于制剂生物等效性评价的条件是什么？ 生物利用度的试验设计方法是什么？ 生物利用度试验有哪些基本要求？ 生物等效性评价的统计方法是什么？ 生物利用度研究原始记录与保存文件有哪些要求？
浓度
效应
•••••••••••
••••••••
D＝DP
•••••••••••
D＝DT
排泄 DU
•••••••••••
D＝DM
DMU
•••••••••••
•••
•图 1 血药浓度与药物效应示意图
8
2.2 生物利用度评价的常用药动学参数
单剂量给药时生物利用度评价的主要药动学参数
AUC0→∞ 、 AUC0→t Cmax tmax 等。
2
1、药物生物等效性 与生物利用度
1.1 药剂等效性 1.2 生物等效性 1.3 生物利用度
3
1.1 药剂等效性
Pharmaceutical equivalence
★同一药物相同剂量制成同一剂型， 在质量评价指标符合规定标准时所 具有的质量性质称药剂等效性。 ☆药剂等效性是药物制剂质量的基 本要求。 ☆药剂等效并不等于生物学等效。
15
4.2 申请人在临床研究中的工作
药品注册管理办法 第三十条 申请人应当与选定的临床研究负责和参加单 位签定临床研究合同，提供受试者知情同意书样稿和 临床试验研究者手册，参照有关技术指导原则完善临 床研究方案，并提请临床试验机构伦理委员会对临床 研究方案的科学性和涉及的伦理问题进行审查。 第三十四条 申请人在药物临床研究实施前，应当将已 确定的临床研究方案和临床研究负责单位的主要研究 者姓名、参加研究单位及其研究者名单、伦理委员会 审核同意书、知情同意书样本等报送国家药品监督管 理局备案，并报送临床研究单位所在地省、自治区、 直辖市药品监督管理局。
…… 申请人对临床研究用药物的质量负有全部责任。
18
4.4 参比制剂的选择
“临床试验对照药品应当是在国内获得上市许 可的药品。” ✓ 绝对生物利用度： 在我国上市的相同药物静脉注射剂； ✓ 相对生物利用度： 在我国上市的、相同药物的、相同剂型的主导 产品； 在我国上市的、相同药物的、药剂学性质相近 的剂型的主导产品。