·２９６·中华医学遗传学杂志２０１２年６月第２９卷第３期ＣｈｉｎＪＭｅｄＧｅｎｅｔ，Ｊｕｎｅ２０１２，Ｖ０１．２９，Ｎｏ．３
脆性Ｘ综合征分子诊断研究进展
邦小艳廖娟兰风华
【摘要】脆性Ｘ智力低下１基因（ｆｒａｇｉｌｅｘｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ１ｇｅｎｅ，ＦＭＲＩ）是脆性Ｘ综合征的致病基因，其产物脆性ｘ智力低下蛋白（ｆｒａｇｉｌｅＸｍｅｎｔＭｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ，ＦＭＲＰ）与大脑神经元的发育密切相关。自ＦＭＲｌ基因被鉴定以来，以ＰＣＲ和Ｓｏｕｔｈｅｒｎ印迹杂交为主的分子诊断方法已成为脆性ｘ综合征实验室诊断的主流技术。本文就脆性ｘ综合征分子诊断方法的最新研究进展作一综述。【关键词】脆性ｘ综合征＃ＦＭＲＩ基因；分子诊断
ＰｒｏｇｒｅｓｓｉｎｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆｆｒａｇｉｌｅＸｓｙｎｄｒｏｍｅ。ＧＵＯＸｉａｏ－ｙａｎ，ＬＩＡＯＪｕａｎ，ＬＡＮＦｅｎｇ－ｈａａ．（ＤｅｐａｒｔｍｅｎｔｏｆＣｌｉｎｉｃａｌＧｅｎｅｔｉｃｓａｎｄＥｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌＭｅｄｉｃｉｎｅ，ＦｕｚｈｏｕＧｅｎｅｒａｌＨｏｓｐｉｔａｌ，Ｆｕｚｈｏｕ，Ｆ可ｉａｎ３５００２５，Ｐ．Ｒ．Ｃｈｉｎａ）Ｃｏｒｒｅｓｐｏｎｄｉｎｇａｕｔｈｏｒ：ＬＡＮＦｅｎｇ—ｈｕａ，Ｅｍａｉｌ：ｆｈｌａｎ００９《骑ｇ．ｃｏｒｎ［Ａｂｓｔｒａｃｔ］ＦｒａｇｉｌｅＸｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎ１ｉｓｔｈｅｇｅｎｅｕｎｄｅｒｌｙｉｎｇｆｒａｇｉｌｅＸｓｙｎｄｒｏｍｅ（ＦＸＳ）．Ｉｔｓｐｒｏｄｕｃｔ，ｆｒａｇｉｌｅＸｍｅｎｔａｌｒｅｔａｒｄａｔｉｏｎｐｒｏｔｅｉｎ，ｉｓｃｌｏｓｅｌｙｉｎｖｏｌｖｅｄｗｉｔｈｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔｏｆｂｒａｉｎａｎｄＰＣＲａｎｄＳｏｕｔｈｅｒｎｂｌｏｔｔｉｎｇｈａｖｅｂｅｅｎｔｈｅｍａｊｏｒｍｅｔｈｏｄｓｆｏｒｌａｂｏｒａｔｏｒｙｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＦＸＳ．Ｉｎｔｈｉｓａｒｔｉｃｌｅ，ｔｈｅｐｒｏｇｒｅｓｓｉｎｔｈｅｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｉａｇｎｏｓｉｓｏｆＦＸＳｉｓｒｅｖｉｅｗｅｄ．［Ｋｅｙｗｏｒｄｓ］ＦｒａｇｉｌｅＸｓｙｎｄｒｏｍｅ；ＦＭＲｌｇｅｎｅ；Ｍｏｌｅｃｕｌａｒｄｉａｇｎｏｓｉｓ＊２０１０Ｙ００４５．ｓｕｐｐｏｒｔｅｄｂｙｔｈｅＫｅｙＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＴｅｃｈｎｏｌｏｇｙＰｒｏｇｒａｍｏｆＦｕｊｉａｎＰｒｏｖｉｎｃｅ
脆性x综合征的临床表现是什么
'男性脆性X综合征患者绝大部分具有典型的临床表现，女性70％为智力正常的携带者，只有30％的女性杂合子表现出不同程度的
智力低下
。主要表现为：
(1)智力低下：男性患者中度以上智力低下占80％以上，女性多表现为轻度智力障碍、学习困难或
智商
正常。学龄前组大多为轻度智力低下，学龄组大多为中度、重度智力低下。随着年龄的增长，智力水平下降。患者计算能力差，无数字的基本概念，只能机械计数，抽象
思维
和推理能力方面均有明显缺陷，概念形成及完成任务的能力也明显降低。
(2)语言障碍：这是本综合征常见的特征。多表现为会话和语言表达能力的发育严重迟缓，学语年龄延迟、词汇量少、语言重复单凋、
模仿
语言、持续语言，有时有特征性的语言障碍－碎语，表现为讲话的速度快而起伏不定，语言、词、短语的重复。
(3)行为障碍：绝大多数患者有多动、
注意力
不集中，以年龄小者较为突出。随着年龄的增长而减轻。多动程度与智商无关，甚至智商高者更明显。常有孤独症的表现。几乎大部分病人都有孤独症的特征，90％有对眼凝视回避，88％有拍手、咬手或刻板动作。大多数患者表现为 胆小
、羞怯、温驯，但有少数患儿脾气烦躁、倔强。可以有自残现象，主要发生在受挫折和受刺激以后。
(4)特殊面容：头围增大、脸长、前额突出、虹膜颜色变淡、耳轮大、腭弓高、嘴大唇厚及下颌大而突出等。女性智力低下者面部异常更多见(占50％)。患者身材较高。
(5)巨睾症：为特征性改变，多在青春期发生，年幼儿少见。一般认为睾丸体积火于同龄人的最高值即可称为巨睾。正常人平均睾丸体积为18立方厘米，大于25立方厘米者为臣睾。测量睾丸体积的公式为(长×宽)的平方× 3．1416。
(6)癫痫：本综合征患者癫痫的发生率为25％-45％，特点是，睡眠期间歇发作，脑电图异常，对抗癫痫药物反应良好。癫痫发作的类型以强直性阵挛发作多见，其次为复杂的部分性发作，发作一般不频繁，开始于儿童或青少年，成年后症状消失。
脆性x综合征的诊断和治疗
脆性X综合征(fraGIleXsyndrome)是近年新认识的一种X连锁的遗传性疾病，临床以智力低下、巨睾症、特殊面容、语言行为障碍为特征。主要为男性发病，女性可有异常表型。本综合征由Lubs(1969)最先报告，他发现一个3代有X连锁智力低下的家庭中4名男性患者与另一家庭中2名智力低下的男患者以及他们母亲、姨母X染色体长臂末端有一"细丝部位"，细丝远端为随体样结构。Sutherland(1977)根据细丝部位易于断裂而造成远端随体样结构的丢失，而称此细丝部位为脆性部位，此X染色体即被称为脆性X"染色体，并用G显带方法证实该脆性位只在Xq27或Xq28部位;MullIGan(1985)将其准确定位于Xq27.3带上。以后大量的研究表明脆性X染色体与X连锁智力低下密切相关，本综合征是人类智力低下的常见病因之一，发生率仅次于Down综合征。男性群体中发生率国外报道约为0.19~0.92‰，国内估计约为0.59%。，在男性智力低下中约占10~20%;女性携带者为2/万，在女性智力低下的患者中约10%为杂合子。
[发病机理]越来越多的研究表明:脆性X综合征是不同于其他典型的X连锁隐性遗传;性疾病。临床表现出许多复杂遗传现象:①存在非全显性(non-penetrant，NP)现象，即只有80%的男性患者和30~40%的携带者有ra(X)表达； ②约30%女性携带者表现出智力低下等临床症状，这一频率远高于其他X连锁隐性遗传疾病 ③有些智力正常且无Fra(X)表达的男性可通过其女儿遗传这一疾病。 关于Fra(X)产生的机理尚不清楚，此方面的研究在分子遗传学领域较为活跃。通过对Fra(X)家系中一些遗传学现象的分析，结合分子生物学的研究成果曾对其发生机制提出了以下假说:如可移动因子插入假说、多聚嘌呤/多聚嘧啶扩增假说、富含嘧啶DNA顺序重组和扩增假说，不稳定前突变假说、常染色体阻抑基因效应假说等。最近分居于法国、澳大利亚和美国的3个研究小组已各自从酵母人工染色体中分离出跨越Fra(X)位点的基因片段，并且证明患者该位点发生了以下两部分突变:①围绕CPG岛的甲基化:在CPG岛(常发现于基因5'-末端)分布着一簇稀有酶切位点，并确认在患病个体与正常传递个体之间存在甲基化的不同；另一组的研究亦表明围绕CPG岛的一些限制性酶切位点中的CG二核苷酸顺序在正常及正常传递者男性中是未甲基化的，而在受累个体中却明显甲基化了。②插入或扩增引起(CGG)。重复的延长:他们发现在正常传递男性中存在有一个DNA插入序列，并且传递给其女儿，在遗传了该突变的下一代个体之间，可以见到该插入片段增加。
山西医药杂志２００９年４月第３８卷第４期上半月 Ｓｈａｎｘｉ Ｍｅｄ Ｊ，Ａｐｒｉｌ ２００９，Ｖｏ１．３８，Ｎｏ．４ ｔｈｅ Ｆｉｒｓｔ
膜（取自同一患者）。本研究说明Ｌ－１２在鼻息肉的形成中
有一定的促进作用。由于在鼻息肉组织中Ｔｈｌ细胞亚群
为主（达到细胞总数的４Ｏ ～５Ｏ ），而ＩＬ一１２可诱导幼稚
Ｔ细胞向Ｔｈｌ细胞分化，故推测ＩＬ－１２是鼻息肉发生发展
中的关键因子之一。其机制可能是ＩＬ－１２与Ｔｈｌ细胞特异
性表达的ＩＬ－１２Ｒ Ｂ２结合，通过ＪＡＫ２／ＳＴＡＴ４途径增加了
干扰素（ＩＦＮ）一７的产生，而ＩＦＮ－７在Ｔｈｌ细胞生成中有重
要作用，因此可认为ＩＬ－１２是生成Ｔｈｌ细胞的诱导剂，其主
要机制是通过ＩＦＮ一 间接诱导Ｔｈｌ细胞分化，从而促进鼻
息肉发生。 Ｉ １６能完全抑制抗原诱导的气道高反应性，并且显 ・ ３７３ ・
著减少支气管肺泡灌洗液和气道组织中的嗜酸性粒细胞的
数量，说明ＩＬ－１６对哮喘的炎症和过敏反应有抑制作用。
本研究发现ＩＬ－１６在鼻息肉中低表达，推测ＩＬ－１６有一定的
抑制炎症反应的作用，其原因可能与ＩＬ－１６有促进ＩＦＮ一７
表达、抑制ＩｇＥ产生的作用有关。但也有研究发现，ＩＬ－１６
在鼻息肉中高表达，其原因可能与变态反应的影响有关。
由此可见，ＩＬ－１６在鼻息肉发病机制中的作用较为复杂，有
待进一步研究。
（收稿日期：２００８－１０－１５） 作者简介：刘文龙，男，１９８３年２月生，医师，山西医科大学 第一医院，０３０００１
脆性Ｘ综合征三例家系分析
湖北省寰樊职业技术学院（４４１Ｏ２１） 罗 纯
脆性ｘ综合征（ｆｒａｇｉｌｅ Ｘ ｃｈｒｏｍｏｓｏｍｅ，ＦｒａＸ）是由于ｘ
染色体畸变导致的以智能低下为主要表现的染色体病。本
文就脆性Ｘ综合征的临床特点、细胞遗传学特征以及遗传
规律进行分析，以期为临床上早期诊断、遗传咨询和生殖干
预提供参考依据。 １对象与方法
