从新版GMP附录看无菌制剂的生产与验证培训课件

在培养基灌封试验中，模拟生产用时最长的批量所需要的 时间，其中包括正常的干扰时间（换班、设备维修）。 2 其他的设计，有代表性的是过程。 1）在生产完成后接着进行培养基灌封实验 2）为了减少灌封瓶数，在每批试验开始、中间及结束前均灌 装培养基，其余时间设备空运行以达到所需要的时间，或 在此时间灌装WFI。 任何干扰操作都应在培养基灌装时进行， 在正常生产过程中所需的最长时间，包括可能发生的事件 ，人员的换班等
第六章 人员
人体是最大的污染源，人体产生的污染占总污染数的35% 制药企业人员的基本要求：
机构，组成，资源，职责，培训，考核，人员卫生 附录1对人员的要求： 第十九条 洁净区内的人数应严加控制，检查和监督应尽
可能在无菌生产的洁净区外进行。 洁净区与关键区 洁净区：需要对环境中尘埃及微生物数量进行控制的房间或
❖ 容器密封完整性验证 ❖ 将产品容器内灌入培养基，轧盖密封后灭菌冷却，然后将
西林瓶倒置浸泡在菌液浓度为1*105-108cfu/ml的铜绿假单 胞菌液中，4小时后，取出将容器外表面消毒，培养7天— 14天，首次测试后，利用剩余样品每隔12个月重复挑战试 验1次，直至有效期满。 ❖ 饱和盐水法测试密封性 ❖ 亚甲基蓝溶液法 ❖ 铜绿假单胞菌ATCC 9027/CMCC 101产工艺的验证应包括培养基模拟灌装试验 人员确认
无菌操作技能 无菌更衣确认
厂房系统设备确认,
HVAC,压空系统（或氮气）的确认，水系统， 设备的在线清洗和灭菌CIP,SIP, 冻干机
物料
瓶,胶塞 湿热、干热灭菌
环境消毒与监控确认 无菌检测方法。
第十章 生产管理-培养基模拟灌装 验证
５ 污染调查
第十章 生产管理-培养基模拟灌装 验证
第四十七条 -2
应根据产品的剂型以及培养基的选择性、澄清度、 浓度和灭菌的适用性选择培养基。应尽可能模拟常 规的无菌生产工艺。
1.剂型：无菌原料药或无菌制剂
2.选择性：应选择具有广谱性和代表性的培养基， 比如如果产品在灌装过程中需要进行冲氮保护的 话，就不能选择TSB培养基（胰蛋白胨大豆肉汤 培养基），而应该选择厌氧性的培养基，比如 FTM培养基（液体硫乙醇酸盐培养基）
从新版GMP附录看无菌制剂 的生产与验证
2010版ＧＭＰ 附录一：无菌产品
❖第一章 范围 ❖第二章 原则 ❖第三章 洁净级别及
监测
❖第四章 隔离操作技 术
❖第五章 吹罐封技术 ❖第六章 人员 ❖第七章 厂房 ❖第八章 设备 ❖第九章 消毒
❖第十章 生产管理 ❖第十一章 灭菌工艺 ❖第十二章 灭菌方法 ❖第十三 无菌药品的
第八章 设备-灌装机
灌装机三大关键要素
破瓶率
灌装精度
加塞合格率 1.对于胶塞锅，应易于拆卸
，清洁和灭菌 2.胶塞锅内部的胶塞数量应
进行限制，放在相关碰撞 过程中尘埃的产生。
工艺控制六大要素 1.风速(0.36-0.54m/S) 2.层流流形 3.尘埃粒子 4.浮游菌，沉降菌 5.风压 6.无菌操作
第十章 生产管理-培养基模拟灌装 验证
（1）时间与批量的代表性
储存时间的验证 灌装设备、部件、储罐、无菌物料、药液在实际灌封前能够放置的最 长时间 1. 灌封设备、灌封部件、储罐、无菌物料需要再灭菌（除菌）的时间 间
隔 – 用超出单项验证后确定的最长保存时间的设备部件、储罐、无菌物料 参与培养基灌装试验
最差条件：高于或低于正常范围的条件限度，与正常 生产条件相比最有可能造成工艺或生产失败的条件
第十章 生产管理-培养基模拟灌装 验证
培养基模拟灌装实验的代表性 （1）时间代表性和批量的代表性 （2）操作和运行的代表性 （3）剂型与包装容器代表性
第十章 生产管理-培养基模拟灌装
验证
（1）时间与批量的代表性 最长灌装的持续时间 1 最保守的设计：
第八章 设备-隧道烘箱
隧道式灭菌干燥机风险控制措施
层流质量
关于隧道烘箱在使用中出现的常见问题分析：产品中 出现黑点
原因：国内的隧道烘箱在使用过程中，经常将温度设 定的偏高，比如320℃,340℃,360℃等，当温度 过高时，烘箱内的高效过滤器本身还可以耐受，但 是高效边框处的胶水会产生脱落，落到内包材中去
培养基灌装模拟验证的适用范围
无菌药品分为：无菌原料药与无菌制剂
无菌制剂分为：非最终灭菌与最终灭菌两种类型
其中无菌原料药与非最终灭菌制剂均需要进行培 养基灌装模拟验证
第十章 生产管理-培养基模拟灌装 验证
新版ＧＭＰ无菌附录对培养基模拟灌装的要求： １ 培养基选择
２ 最差条件的设计
３ 频次与变更
４ 结果的评价
最终处理
❖第十四章 质量控制
第三章 洁净度级别及监测
空气悬浮粒子的标准规定如下表：
(1)为了确定A级区的级别，每个采样点的采样量不得少于1m3。A级区空气尘埃粒子的级别为 ISO 4.8，以≥0.5μm的尘粒为限度标准。B级区（静态）的空气尘埃粒子的级别为ISO 5， 同时包括表中两种粒径的尘粒。对于C级区（静态和动态）而言，空气尘埃粒子的级别分别 为ISO 7和ISO 8。对于D级区（静态）空气尘埃粒子的级别为ISO 8。测试方法可参照的标
第八章 设备-湿热灭菌设备
湿热灭菌设备 冷凝水和空气如何影响灭菌效率
空气比水的热阻还要高 例子： 1.1/100英寸厚的气体层 2.1/4英寸的水层 3.12.9英寸的铁墙
第八章 设备-隧道烘箱
隧道式灭菌干燥机风险控制措施 热分布：通过验证得出
压差：隧道烘箱中压差的梯度，从高到低依次是 灌封间——高温段——冷却段——预热段——洗 瓶间，每个梯度之间需要保持正压。
区域。 关键区：指在洁净区中，对工艺过程和产品质量起着关键作
用的操作区域。
第六章 人员
第二十条
凡在洁净区工作的人员（包括清洁工和设备维
修工）都必须定期培训，以使无菌药品的操作符合要求，
培训的内容应包括卫生和微生物方面的基础知识。未受培
训的外部人员（如外部施工人员或维修人员）在生产期间
需进入洁净区时，应对他们进行特别详细的指导和监督。
预防：为了防止这种现象的产生，现在有的高效过滤 器在边框处进行负压保护设计，当有脱落物产生时 自动吸走。
第八章 设备-隧道烘箱
隧道式灭菌干燥机风险控制措施 无菌
关于隧道式灭菌干燥机的除热源效果确认，需要 通过验证来进行确认。在验证过程中，应该对初始 段，中间段，结束段三个阶段进入隧道烘箱的过程 进行验证。 清洁
2010版ＧＭＰ 附录一：无菌产品
❖第一章 范围 ❖第二章 原则 ❖第三章 洁净级别及
监测
❖第四章 隔离操作技 术
❖第五章 吹罐封技术 ❖第六章 人员 ❖第七章 厂房 ❖第八章 设备 ❖第九章 消毒
❖第十章 生产管理 ❖第十一章 灭菌工艺 ❖第十二章 灭菌方法 ❖第十三 无菌药品的
最终处理
❖第十四章 质量控制
第三章 洁净度级别及监测
洁净区微生物监测的动态标准(a)如下：
注： (1)表中各数值均为平均值。 (2)单个沉降碟的暴露时间可以少于4小时，同一位置可使用多个沉降碟连续进行监测 并累积计数。
第三章 洁净度级别及监测
第十二条 应制定适当的悬浮粒子和微生物监控警戒 和纠偏限度。操作规程中应详细说明结果超标时需 采取的纠偏措施。
准为ISO14644-1
第三章 洁净度级别及监测
关于ISO14644-1的介绍
1.最大允许浓度的设定
Cn=10N×(0.1/D)2.08
1.1 Cn—某等级下，≥D的悬浮粒子最大允许浓度（pc/m3）。Cn以有效数为3位四舍五入到最 靠近的整数。
1.2 D—被考虑粒径um 1.3 N—洁净度等级
2.最少采样点数目
❖ D级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖。应穿合适的工作服和鞋子或 鞋套。应采取适当措施，以避免带入洁净区外的污染物。
❖ C级区：应将头发、胡须等相关部位遮盖，应戴口罩。应穿手腕处可收 紧的连体服或衣裤分开的工作服，并穿适当的鞋子或鞋套。工作服应 不脱落纤维或微粒。
❖ A/B级区：应用头罩将所有头发以及胡须等相关部位全部遮盖，头罩应 塞进衣领内，应戴口罩以防散发飞沫，必要时戴防护目镜。应戴经灭 菌且无颗粒物（如滑石粉）散发的橡胶或塑料手套，穿经灭菌或消毒 的脚套，裤腿应塞进脚套内，袖口应塞进手套内。工作服应为灭菌的 连体工作服，不脱落纤维或微粒，并能滞留身体散发的微粒。
2010版ＧＭＰ 附录一：无菌产品
❖第一章 范围 ❖第二章 原则 ❖第三章 洁净级别及
监测
❖第四章 隔离操作技 术
❖第五章 吹罐封技术 ❖第六章 人员 ❖第七章 厂房 ❖第八章 设备 ❖第九章 消毒
❖第十章 生产管理 ❖第十一章 灭菌工艺 ❖第十二章 灭菌方法 ❖第十三 无菌药品的
最终处理
❖第十四章 质量控制
公司操作人员
1.更衣过程的培训与更衣测试
2.无菌灌装验证的参与
外来人员（包括检查人员）进入关键区域时
1.应尽可能安排更衣测试，测试合格后方可进入
2.如果时间来不及，可以先进行更衣后的取样，然后再根据 结果进行评估。
第六章 人员
第二十四条 工作服及其质量应与生产操作的要求及操作区的洁净度 级别相适应，其式样和穿着方式应能满足保护产品和人员的要求。各 洁净区的着装要求规定如下：
第八章 设备-湿热灭菌设备
湿热灭菌设备
第六十五条
所有的待灭菌物品均须按规定的要
求处理，以获得良好的灭菌效果，灭菌工艺的设计
应确保灭菌完全。
第六十六条
应通过验证确认灭菌设备腔室内
待灭菌产品和物品的装载方式。
第八章 设备-湿热灭菌设备
湿热灭菌设备 第六十八条 应有明确区分已灭菌产品和待灭菌产
品的方法。每一车（盘或其它装载设备）产品或物 料均应贴签，清晰地注明品名、批号并标明是否已 经灭菌。必要时，可用湿热灭菌指示带加以区分。 第六十九条 每一个灭菌批次都应有灭菌记录。应 把灭菌记录作为该批产品放行的依据。