他汀类药物合成工艺原理

洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究洛伐他汀原料药是一种高效的降脂药物，被广泛应用于心血管疾病的治疗。

本文主要介绍洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究，希望能够为相关研究人员提供参考。

1. 洛伐他汀原料药的制备工艺洛伐他汀原料药可以通过化学合成、酵素法和微生物法等多种方法制备。

其中，化学合成法是最常用的制备方法，下面将介绍化学合成法的具体步骤。

1.1 原料准备洛伐他汀的合成需要的原材料主要有：丁酸二乙酯、1,2-环己二烯、苯甲酸、氢氧化钠、2-丙酮基-4-甲基-γ-羟基丁酸等。

这些原材料需要经过严格的筛选和质量检验，以确保产品的质量和稳定性。

1.2 活化反应丁酸二乙酯被加入到一个反应器中，然后加入氢氧化钠水溶液和苯甲酸。

在搅拌的同时，将反应温度升至80-100℃。

接着加入1,2-环己二烯，继续搅拌15-30分钟，使反应物完全反应。

1.3 晶化和分离反应结束后，待反应液冷却至室温，加入乙醇和水混合液，晶体随着乙醇和水的加入而逐渐析出。

将晶体经过过滤和洗涤后，放置干燥至恒定重量即可得到洛伐他汀原料药。

2. 洛伐他汀原料药的质量研究洛伐他汀原料药的质量研究是制备过程中必不可少的环节。

下面将介绍几种常用的质量研究方法。

2.1 红外光谱法红外光谱法可以用来检测洛伐他汀原料药的分子结构和官能团，有助于判断样品的纯度及杂质成分。

此外，红外光谱法还可以与已知样品的光谱图进行比对，从而确保产品的质量。

2.2 氯仿提取法氯仿提取法也是一种常用的质量研究方法。

其基本原理是利用氯仿与样品中的化合物发生反应，从而将洛伐他汀等有机物氯仿层中提取出来。

提取后，可以通过旋转蒸发仪将氯仿去除，最后得到纯净的洛伐他汀原料药。

2.3 HPLC法高效液相色谱法（HPLC）是一种流行的药物分析方法，广泛应用于洛伐他汀原料药的质量研究。

通过使用特定的样品制备和柱层使用方法，HPLC法能够对样品中的成分进行有效的分离和识别，为产品质量控制提供了可靠的依据。

他汀类机理
他汀类药物是一类常用的降脂药物，其主要作用机制是抑制胆固醇合成酶的活性，从而减少胆固醇的合成。

具体来说，他汀类药物通过与胆固醇合成酶（HMG-CoA 还原酶）的活性位点结合，阻止该酶将底物 HMG-CoA 转化为甲羟戊酸，这是胆固醇合成的关键步骤。

胆固醇合成酶的抑制导致细胞内胆固醇合成减少，进而使肝细胞表面的低密度脂蛋白（LDL）受体数量增加，从而增强了 LDL 胆固醇的摄取和清除。

此外，他汀类药物还可能具有其他作用机制，如改善内皮功能、抗炎、抗氧化等，这些作用可能有助于减少心血管疾病的风险。

总的来说，他汀类药物通过抑制胆固醇合成酶的活性，降低血液中的胆固醇水平，特别是 LDL 胆固醇，从而减少心血管疾病的发生风险。

然而，具体的作用机制可能因药物种类、剂量和个体差异而有所不同。

在使用他汀类药物时，需要根据患者的具体情况进行个体化治疗，并密切监测药物的副作用和疗效。

同时，健康的生活方式，如合理饮食、适量运动等，也是控制血脂和预防心血管疾病的重要措施。

如果对他汀类药物的使用有任何疑问，建议咨询医生或药剂师以获取更详细的信息。

他汀类药物作用机制
他汀类药物有明显的调血脂作用,人体内Ch主要来自肝脏合成,在Ch合成过程中HMG-CoA还原酶使HMG-CoA转换为中间产物MVA;他汀类具有与HMG-CoA相似的结构,且和HMG-CoA还原酶的亲和力高出HMG-CoA数千倍,对该酶发生竞争性抑制,使Ch合成受阻,除使血浆Ch浓度降低外,还通过负反馈调节导致肝细胞表面LDL受体代偿性增加及活性增强,致使血浆LDL降低,继而导致VLDL代谢加快,再加上肝脏合成及释放VLDL减少,也导致VLDL及TG相应下降;HDL的升高,可能是由于VLDL减少的间接结果;由于各种他汀类药物与HMG-CoA还原酶亲和力的不同,所以调脂的效应各异;
比如常用的阿托伐他汀：用于治疗和混合型高脂血症；冠心病和脑中风的防治;
本品为他汀类血脂调节药,属HMG-CoA还原酶抑制剂;本身无活性,口服吸收后的水解产物在体内竞争性地抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶,使胆固醇的合成减少,也使受体合成增加,主要作用部位在肝脏,结果使血胆固醇和低密度脂蛋白水平降低,中度降低血清甘油三酯水平和增高血水平;由此对动脉粥样硬化和冠心病的防治产生作用;
本品口服吸收良好,因经肝内广泛首关代谢,绝对利用度较低,大约为12%,本品在肝脏经细胞色素P4503A4代谢为多种活性代谢物;阿托伐他汀的平均血浆半衰期大约为14小时,但由于其活性代谢物的影响,实际对HMG-CoA还原酶抑制作用的半衰期为20～30小时;本品蛋白结合率为98%,大部分以代谢物的形式经胆汁排出;。

洛伐他汀原料药的制备工艺及质量研究一、洛伐他汀概述洛伐他汀是一种常用的降脂药，属于HMG-COA还原酶抑制剂类别。

它通过抑制胆固醇合成途径中的HMG-COA还原酶，从而降低了胆固醇和LDL-C水平，起到了显著的降脂作用。

由于其优异的疗效和稳定的性能，在临床治疗中得到了广泛的应用。

二、洛伐他汀原料药的制备工艺洛伐他汀原料药主要是通过化学合成的方式进行制备的。

目前已经有多种工艺可以进行原料药的制备，这里我们主要介绍其中较为常用的两种工艺。

1、工艺一洛伐他汀原料药的制备工艺一如下：（1）以黄酮为原料，通过硫酸催化得到轻酮。

（2）将轻酮进行羰基化反应，得到戊酸盐。

（3）将戊酸盐通过微生物法或化学还原法转化为酸。

（4）将酸经过多次水解反应后，得到三磷酸化学物。

（5）将三磷酸化学物在氢氧化钠的存在下进行脱羧反应，得到洛伐他汀原料药。

2、工艺二洛伐他汀原料药的制备工艺二如下：（1）以黄酮为原料，经过氧化反应得到被氧化化的黄酮，然后经过还原反应，得到精氨酸盐。

（2）将精氨酸盐与戊酸酐进行反应，得到戊酸精氨酯。

（3）将戊酸精氨酯通过生物转化反应，得到己酸精氨酯。

（4）将己酸精氨酯经过多次水解反应后，得到三磷酸化学物。

（5）将三磷酸化学物在氢氧化钠的存在下进行脱羧反应，得到洛伐他汀原料药。

以上两种工艺中，工艺一是较为简单的制备方法，容易操作，原材料来源也比较广泛，因此在实际制备过程中比较常用。

而工艺二虽然复杂，但其原材料来源更加纯净，得到的洛伐他汀原料药效果较好，因此也有一定的使用价值。

三、质量研究为了保证洛伐他汀原料药的质量，需要对其进行严格的质量研究。

目前常用的质量控制方法主要包括理化性质测试、纯度分析、结构鉴定、含量测定和杂质检验等。

在理化性质测试中，常用的方法主要包括颜色检查、溶解性测试、熔点测试、旋光度测定、水分含量测定等。

这些测试方法可以较为清晰地表征洛伐他汀原料药的物理和化学性质，有助于检验样品的成分和纯度。

瑞舒伐他汀的工作原理瑞舒伐他汀是一种用于治疗高胆固醇和心血管疾病的药物，它通过抑制体内胆固醇的合成来起作用。

下面将详细介绍瑞舒伐他汀的工作原理。

瑞舒伐他汀属于一类称为他汀类药物（statins）的药物，他汀类药物是一类能够选择性抑制脱氢酶酶（HMG-CoA还原酶）活性的药物。

而HMG-CoA还原酶是体内胆固醇合成途径的一种关键酶。

首先，让我们了解一下体内的胆固醇合成过程。

胆固醇是一种重要的脂质类物质，它在体内起着许多关键的生理功能，例如细胞膜的结构和稳定性维护、细胞信号传导和荷尔蒙合成等。

然而，当体内胆固醇水平过高时，就容易引发心血管疾病的风险增加。

体内合成胆固醇的过程主要包括以下几个步骤：1. 脱氢酶酶的活性被降低：HMG-CoA还原酶（3-羟基-3-甲基戊二酸羰基）是体内胆固醇合成途径的第一个关键酶，它催化戊二酸羰基与辅酶A结合生成HMG-CoA。

在正常情况下，HMG-CoA还原酶活性较高。

2. 胆固醇合成受到调控：HMG-CoA还原酶活性受到体内的一种荷尔蒙称为胆固醇反馈抑制控制。

当体内胆固醇水平较低时，体内会产生一种称为胆固醇抑制元件（SREBP）的转录因子，它能够促进HMG-CoA还原酶的合成。

相反，当体内胆固醇水平较高时，SREBP的合成降低，从而抑制HMG-CoA还原酶的活性，减少胆固醇合成。

瑞舒伐他汀可以通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，降低体内胆固醇合成，从而起到降低体内总胆固醇和低密度脂蛋白（LDL，即“坏胆固醇”）的作用。

具体来说，瑞舒伐他汀与HMG-CoA还原酶形成一个稳定的复合物，抑制其在体内正常的催化合成反应。

这种复合物形成后，体内对HMG-CoA还原酶的需求增加，细胞内的胆固醇抑制因子SREBP会加强HMG-CoA还原酶的合成。

然而，由于瑞舒伐他汀与HMG-CoA还原酶形成的复合物的稳定性较低，复合物会被体内的蛋白酶降解。

这导致细胞内的HMG-CoA还原酶活性降低，进而抑制了胆固醇的合成。

理工大学本科生论文阿托伐他汀钙合成研究学部：化工与环境生命学部院系：制药科学与技术学院学生姓名：黄维学号：200745013指导教师：孟庆伟完成日期：2010-10-26目录摘要- 2 -1 阿托伐他汀钙简介-2 -1.1 名称- 2 -1.2 基本物化参数- 3 -1.3 CAS登记号- 3 -1.4 适应症- 3 -1.5 药理- 3 -1.6 不良反应- 4 -1.7 相互作用- 4 -1.8 用法用量- 4 -1.9药代特征- 4 -1.10 市场情况- 5 -2 合成路线与工艺- 5 -2.1合成路线- 5 -2.1.1消旋体拆分法- 5 -2.1.2非对映选择性醇醛缩合法- 9 -2.1.3 Paal-Knorr反应合成法- 9 -2.1.4 环加成法- 14 -2.1.5 双羰基不对称还原法- 15 -2.2工艺条件- 17 -2.2工艺采用原料与价格- 17 -3.专利情况- 18 -3.1边链中间体ATS-9的其他合成法- 18 -3.2母核M4的其他合成方法- 21 -3.参考文献- 23 -摘要阿托伐他汀钙（立普妥）是治疗高血脂的首选药物，也是世界销售排名第一的处方药。

本文对阿托伐他汀的合成路线与其中间体的合成工艺新进展做一简述，并对其原料成本作粗略估计。

关键词：化学合成；阿托伐他汀钙；M4；ATS-9:；药物中间体1 阿托伐他汀钙简介1.1 名称系统命名[R-（R′, R′）]-2-（4-氟苯基）--二羟基-5-(1-甲基乙基)- 3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1-氢-吡咯-1-庚酸钙药品名称通用名：阿托伐他汀钙商品名称：立普妥、阿乐英文名:Atorvastatin Calcium Tablets结构式1.2 基本物化参数分子式 (C33H34FN2O5)2Ca·3H2O分子量 1209.42外观白色固体熔点 118℃－120℃溶解度溶于水和乙醇稳定性对碱性物质不稳定该药在临床研究时，主要是通过注射使用1.3 CAS登记号阿托伐他汀134523-00-5阿托伐他汀钙134523-03-81.4 适应症杂合子家族性或非家族性高胆固醇血症和混合性高脂血症，也用于纯合子高胆固醇血症。

课 程 论 文课程名称 __________________姓名_____________________学号________________________________院____________________专业______________班______年 ___月 ___日现代药物合成 毛梧宇药学 药物化学 硕 124 2013 1 5瑞舒伐他汀结构式：通用名：Rosuvastatin calcium瑞舒伐他汀钙化学名：(+)-(3R,5S)-双{7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰胺基)嘧啶-5-基]-3，5-二羟基-6-(E)-庚烯酸}半钙盐商品名：可定 (Crestor)开发商：日本盐野义制药株式会社在上世纪80年代末研制开发、筛选，之后，英国AstraZeneca公司在除日本等东亚国家之外的世界范围内再次开发得到的。

上市时间：2003年2月，2006年中国上市上市国家与地区：英国美国加拿大中国等六十余个国家与地区适应症：1、高脂血症和高胆固醇血症。

2、用于无心脏病临床表现但潜在心血管疾病风险的患者，以减少心肌梗塞、中风和进行冠状动脉血管再造的风险。

3.也适用于纯合子家族性高胆固醇血症的患者，作为饮食控制和其它降脂措施（如LDL去除疗法）的辅助治疗，或在这些方法不适用时使用。

作用机制：是一种选择性HMG-CoA还原酶抑制剂。

HMG-CoA还原酶抑制剂是转变3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A为甲戊酸盐—胆固醇的前体—的限速酶。

瑞舒伐他汀的主要作用部位是肝—降低胆固醇的靶向器官。

瑞舒伐他汀增加了肝LDL细胞表面受体数目，促进LDL的吸收和分解代谢，抑制了VLDL的肝合成，由此降低VLDL和LDL微粒的总数。

对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者、瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非HDL-C水平。

瑞舒伐他汀也能降低TG、升高HDL-C水平。

固定化LovD酶催化洛伐他汀合成辛伐他汀的研究目前全球统计的严重危害人体健康的疾病当中,心脑血管疾病的发病率和死亡率已经位列第一,甚至超过了癌症等高危疾病。

而高血脂症作为心脑血管疾病的一个分支,其主要指标是总胆固醇含量,直接影响着冠心病、心肌梗死等疾病的发病率和死亡率。

而治疗高血脂症的一种有效途径就是抑制胆固醇的过多合成。

降血脂药物成为心脑血管疾病的研究重点之一。

他汀类药物是一种竞争性抑制剂,通过抑制3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A还原酶(HMG-CoA还原酶)的活性,来降低胆固醇在体内的生物合成。

其中辛伐他汀在体内对HMG-CoA还原酶的抑制活性是洛伐他汀的4倍,可以高效的降低原发性高脂血症患者的血脂水平。

本研究在pH为11的条件下使洛伐他汀溶解于水相,再添加NaOH至终浓度为1 M将洛伐他汀水溶液碱水解为莫那克林J,转化率为99%。

采用LovD酶酶催化水解从莫纳可林J合成辛伐他汀,其中LovD酶由大肠杆菌工程菌株BS01/pBS-lovD产生。

LovD粗酶液的比酶活是1.2 U/mg,而经Ni柱纯化的LovD酶的比酶活达到25 U/mg。

粗酶液和LovD酶催化合成辛伐他汀的产量分别为0.81g/L和0.94 g/L,底物转化率分别为0.87 g/g和0.96 g/g。

进一步研究LovD酶的固定化工艺,以备工业化大规模生产。

实验室制备接枝赖氨酸的交联壳聚糖微球为固定化载体。

扫描电镜测出壳聚糖微球外径为400-1200μm,孔径为30-200μm,固定化LovD酶的比酶活是4.6 U/mg。

以接枝赖氨酸的交联壳聚糖微球制备的固定化酶催化合成辛伐他汀的产量为0.76 g/L,底物转化率为0.84 g/g。

同时,本实验制备氨基磁性纳米颗粒为固定化载体,扫描电镜测出磁性纳米颗粒外径为400-900μm,孔径为35-150μm,固定化LovD酶的比酶活是4.1 U/mg。

以氨基磁性纳米颗粒制备的固定化酶催化合成辛伐他汀的产量为0.70 g/L,底物转化率为0.80 g/g。

阿托伐他汀钙母核的合成及工艺研究
阿托伐他汀钙,是美国Warner-Lambert公司(现与Pfizer公司合并)在1985年8月合成的一种羟基甲基戊二酰辅酶A(HMG-Co A)还原酶抑制剂。

它能同时降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B和甘油三酯的水平,对高血脂症治疗效果显著,可降低心脑血管疾病的患病率和死亡率,也对心脑血管疾病的一
级和二级预防起着重要作用。

4-氟-α-(2-甲基-1-氧丙基)-γ-氧-N,β-二苯基苯丁酰胺(1)是合成阿托
伐他汀钙的母核结构,本文主要对其的合成及工艺进行了系统的研究,建立了以
甲基异丙基甲酮和苯乙酸为起始原料,经过酯缩合(收率88%)、N-酰基化(收率91.9%)、酰氯化(收率97%)、Friedel-Crafts酰基化(收率92%)、溴化(收率88%)、亲核取代反应(收率80%)6步反应制得化合物1的合成路线,并对路线中的每步反应进行了优化,在优化条件下,化合物1的总产率达62.8%,高于文献报道的51.4%的收率。

在研究过程中,发现在第一步缩合反应过程中,存在甲基异丙基甲酮的羟醛缩合副产物,所得结构经GC-MS验证,可通过适当控制甲基异丙基甲酮与氢化
钠的搅拌时间,减少副反应的发生,并在反应后处理中使用干燥的HCl气体代替
冰乙酸,操作简单,易于工业化生产。

在第二步反应中,使用三乙胺代替乙二胺,减少了副反应,并通过蒸除反应生成的甲醇,缩短了反应时间。

建立了氧化溴化法,提高溴化过程中溴原子的利用率。

在最后一步反应中,发现了一个溴化物脱溴的副产物,经确认为4-氟苯基苯
乙酮,对该副产物的产生进行了研究,并通过避光减少了副反应的发生,最终产品中可通过重结晶的方法除去该副产物。