西咪替丁的合成工艺

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 202011082219.2(22)申请日 2020.10.12(71)申请人 安徽金太阳生化药业有限公司地址 236000 安徽省阜阳市颍上工业开发区(72)发明人 徐三能　陈宝乾　张强　(74)专利代理机构 合肥汇融专利代理有限公司34141代理人 朱朝明(51)Int.Cl.A61K 9/20(2006.01)A61K 31/4164(2006.01)A61K 47/36(2006.01)A61K 47/26(2006.01)A61P 1/04(2006.01)(54)发明名称一种西咪替丁片的制备方法(57)摘要本发明提供一种西咪替丁片的制备方法，涉及一种西咪替丁片的制备方法。

所述西咪替丁片的制备方法主要包括蔗糖处理、淀粉预处理、淀粉浆料制备、物料混合、制粒、干燥、压片等步骤。

本发明克服了现有技术的不足，减少辅料的添加，保证药物的溶出率，提升药剂的使用感受和治疗效率。

权利要求书1页 说明书4页CN 112315922 A 2021.02.05C N 112315922A1.一种西咪替丁片的制备方法，其特征在于，所述西咪替丁片的制备方法包括以下步骤：(1)蔗糖处理：将纯化水煮至沸腾后加入蔗糖，小火熬煮至糖液粘稠变色后，冷却干燥后研磨，得糖粉备用；(2)淀粉预处理：选取玉米淀粉加入纯化水，常温搅拌均匀后，置于高压反应锅中隔水高温高压蒸制15min，得熟制淀粉料，后取出，置于低温环境中冻干，后研磨粉碎，得预处理淀粉备用；(3)淀粉浆料制备：将上述预处理淀粉加入步骤(1)中的糖粉后再加入纯化水，置于水浴环境中混合搅拌均匀后，得糊化淀粉浆料备用；(4)物料混合：将预处理淀粉与西咪替丁混合后加入纯化水和糖粉，水浴保温搅拌均匀后，采用液氮快速冷却后研磨成粉，得混合粉末备用；(5)制粒：将上述混合粉末加入糊化淀粉浆料，置于水浴环境中恒温混合搅拌均匀后得软材，过14目筛，备用；(6)干燥：将上述软材置于低温真空环境中进行冻干，后取出加入硬脂酸镁和羧甲淀粉钠混合研磨，得混合粉末备用；(7)压片：将上述混合粉末置于压片机中进行压片定型，后置于常温下继续干燥后包装，得西咪替丁片。

目的：制订西咪替丁胶囊生产工艺规程，以提供生产车间组织生产和进行生产操作的依据。

适用范围：西咪替丁胶囊的生产。

责任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作程序，生产部、质管部负责监督该规程的实施。

内容：目录1.品名2.剂型3．产品概述4．处方5．生产工艺流程6．生产工艺操作要求及工艺技术参数7．生产过程的质量控制8．物料、中间产品、成品的质量标准9．成品容器、包装材料要求，贮存条件10．标签、使用说明书的内容11．设备一览表及主要设备生产能力(包括仪表)12．技术安全、工艺卫生及劳动保护13．物料消耗定额14．物料平衡计算公式15．技术经济指标及其计算方法16．劳动组织与岗位定员17．操作工时与生产周期18. 附录1.品名通用名称：西咪替丁胶囊汉语拼音：Ximitiding Jiaonang英文名称：Cimetidine Capsules2.剂型硬胶囊剂。

3.产品概述本品规格为0.2g，于1988年正式批准在我厂生产，批准文号为*卫药准字(1996)第&&&&&&&号。

受体阻滞药。

用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和急性上消化道出血。

本品为组胺H2原料为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，味苦；本品在甲醇中易溶，在乙醇中略溶解，在异丙醇中略溶，在水中微溶，在稀盐酸中易溶。

4.处方以原料含量为99.0%计算，生产24.75万粒的生产处方是(单位：kg)：原料：西咪替丁50.0内加辅料：淀粉 5.0微晶纤维素 2.5粘合剂：10%预胶化淀粉浆17.6表面活性剂：聚山梨酯80 300ml外加辅料：羧甲淀粉钠 1.5硬脂酸镁0.55.生产工艺流程用示意图描述如下：注：背景图框内的流程，必须在洁净区(30万级)内操作。

6.生产工艺要求及工艺技术参数6.1原辅料过筛6.1.1原料过30目筛，过筛后外观检查无异物。

6.1.2内加辅料淀粉、微晶纤维素过100目筛，外加辅料羧甲淀粉钠过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，外观检查无异物。

1.主题内容与适用范围本标准规定西咪替丁片生产过程的各项技术要求,适用于西咪替丁片的生产过程，作为该过程的操作程序（SOP ）以及原始记录等技术文件制定的依据。

2. 产品概述： 2.1 产品特点：2.1.1 性状：本品为白色片。

2.1.2 功能与主治：组胺H 2受体阻滞药，用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热（烧心）返酸。

2.1.3 用法与用量：口服。

成人一次1片，一日2次，24小时内不超过4片。

2.1.4 有效期：24个月。

2.1.5 规格：0.2g/片。

3.处方依据及处方3.1处方依据：中华人民共和国药典（2010年版）二部。

3.2批准文号：国药准字H36020200。

3.3处方及批量：原辅料名称 处方 批量 1000片 200万片 西咪替丁 200 g 400 kg 淀粉 9 g 18 kg 硬脂酸镁0.2 g0.4 kg4 生产工艺流程图：（见第2页西咪替丁片生产工艺流程图） 5.制剂操作过程及工艺条件： 5.1 称量：5.1.1按生产指令单领取经质量检验合格的原辅料西米替丁、淀粉、硬脂酸镁。

5.1.1 按批量处方量准备称取原辅料。

5.2 配料、制粒、干燥、整粒、混合：5.2.1 10%淀粉浆制备：取10g 淀粉加入90g 纯化水中,搅拌均匀，加热糊化，即得。

5.2.2 将称量好的西米替丁和淀粉加入高速混合制粒机中，搅拌2分钟，停机，加入10%的淀粉浆，开机搅拌5分钟，使之制成软材。

编码 MF-FP-201-03题目 西咪替丁片生产工艺规程 修订人审核人批准人修订日期 年 月 日 审核日期 年 月 日 批准日期年 月 日 发布日期 年 月 日 生效日期 年 月 日版本号03颁发部门质量管理部分发部门 质量管理部、生产部、固体车间西咪替丁片生产工艺流程图：一般生产区万级洁净区5.2.3 将制好的软材，用16目筛网在摇摆式制粒机上制粒。

5.2.4湿颗粒立即加入沸腾干燥机中干燥，温度控制在600C 左右，水分控制在合格以内。

西咪替丁片生产工艺规程1.目的：建立西咪替丁片生产工艺规程，使生产活动有法可依、制剂加工操作规范化、标准化和程序化；保证生产过程符合客观实际和GMP要求；确保产品质量均一稳定，达到内控质量标准。

2.范围：适用于西咪替丁片的生产操作。

3.责任：生产技术部、车间管理人员、岗位操作人员、质量管理部对本规程的实施负责。

4.内容4.1产品概述4.1.1产品名称：中文名：西咪替丁片汉语拼音名：Ximitiding Pian英文名：Cimetidine Tablets4.1.2剂型：片剂。

4.1.3性状：本品为白色片。

4.1.4规格：0.2g。

4.1.5适应症：用于缓解胃酸过多所致的胃痛、胃灼热（烧心）、返酸。

4.1.6用法与用量：口服。

成人一次1片，一日2次，24小时内不超过4片。

4.1.7贮藏：密封保存。

4.1.8有效期：二年。

4.2处方来源：中国药典2000版二部。

4.3处方和依据：4.3.1法定处方和生产批量处方原料名称处方量（g）批生产量（㎏）西咪替丁 200 300药用淀粉 72 108羧甲基淀粉钠 5.2 7.8硬脂酸镁 3 4.5制成 1000片 150万片4.3.2依据：中国药典2000版二部批准文号：国药准字H220229574.4工艺流程图见第3页4.5工艺条件及生产操作过程4.5.1领料工艺条件：存料间为30万级洁净区。

按本产品工艺规程下达批生产指令，按生产指令领取西咪替丁、药用淀粉、羧甲基淀粉钠、硬脂酸镁。

领料员从仓库领取物料，核对品名、规格、批号、数量及检验报告书，应符合要求，如有偏差，应有文字说明，并经车间质检员和车间主任签字后接收；各种物料在外清间处理外表面后，存放于车间存料间指定位置并悬挂状态标记卡。

每次领料为每批使用量。

详细操作见《领发料标准操作规程》。

4.5.2筛粉工艺条件：粉筛间为30万级洁净区。

将西咪替丁、药用淀粉、硬脂酸镁从原辅料暂存间领入粉筛室，用振荡筛粉机进行过筛，西咪替丁过80目筛，羧甲基淀粉钠、药用淀粉、硬脂酸镁过120目筛。

西咪替丁胶囊生产工艺验证方案及报告西咪替丁胶囊是一种常用的治疗消化系统疾病的药物。

为保证药品的质量和安全性，必须进行生产工艺验证。

本文将介绍西咪替丁胶囊的生产工艺验证方案及报告。

一、生产工艺验证方案1、验证目的验证西咪替丁胶囊的生产工艺是否符合药品注册和批准的要求，保证药品品质稳定，达到商品化生产的要求。

2、验证范围该生产工艺验证方案针对西咪替丁胶囊的生产过程，包括原料、中间体、成品等全过程控制验证。

3、验证内容（1）原料采购控制验证，包括对原材料供应商的评估和选择、原材料质量检验标准、检验频次等的验证。

（2）制剂工艺验证，包括工艺流程的设计和优化、制剂操作规程的制定和验证、清洁验证等。

（3）设备验证，包括设备清洁、校准、维护等的验证。

（4）环境验证，包括生产环境风险评估、环境指标合格性检测等。

（5）生产过程控制参数验证，包括制剂过程控制参数的设定与优化，成品质量的监测等。

4、验证方法（1）通过文献检索及原材料信息查询，确认各原材料的供应商及其评价结果，核对匹配原材料检验标准以及检验程序，确保原材料的质量达到可控范围内。

（2）立项制剂工艺试验，通过批生产、批检验全过程制定规范工艺操作流程，制剂规范化。

（3）设备检测与维护，通过盘点清单设置以及日常检修、保养等方式确保设备正常运作。

（4）环境管理及指标测量并建立环境监测系统、周密实施通风、废物处理等减小环境风险的措施。

（5）设置制剂过程控制程序及QC指标检验证明制剂过程稳定性，并通过对成品的检验确认药品质量符合要求。

5、验证结果评价通过对验证结果的数据分析，以及经验总结，以评价生产现场实际情况及工艺稳定性。

6、验证期限该工艺验证方案的执行期限为一年，对于一次验证未通过的环节，应及时整改并重新验证，直至符合验收标准。

二、生产工艺验证报告1、报告目录（1）封面（2）摘要（3）验证目标和验证范围（4）验证过程（5）数据分析和结果评价（6）问题和整改意见（7）验证结论2、报告内容（1）摘要：对验证范围、过程、结果进行简要叙述。

重庆格瑞林药业有限公司一 目 的：规范西咪替丁胶囊生产工艺规程，保证所生产的产品符合质量要求。

二 适用范围：西咪替丁胶囊生产全过程。

三 责任 者：生产部、车间主任、工艺员、QA 检查员、各工序操作人员对此实施负责。

四 规 程：4.1[批准文号] 国药准字H500211444.2[主要成份] 本品每粒含西咪替丁0.2g4.3[药理作用] 本品能明显抑制昼夜基础胃酸分泌，也能抑制由食物、组胺、五肽胃泌素、咖啡因与胰岛素等所诱发的胃酸分泌。

4.4[适 应 症] 用于缓解胃酸过多所致的胃痛，胃灼热（烧心）、返酸。

4.5[用法用量] 口服，成人一次1粒，一日2次，24小时内不超过4粒。

4.6[有 效 期] 二年4.7[贮 藏] 密封，在阴凉干燥处保存。

4.8[包 装] 药用塑瓶包装:0.2×50粒×480瓶5.处方5.1执行标准：《中国药典》2010年版二部5.2 100万粒处方6.生产工艺流程及环境区域划分（见附表一）7.操作要求及技术参数、注意事项、物料平衡计算7.1原辅料外包装洁净处理7.1.1取西咪替丁（原料）在脱外包室用湿润抹布擦净外包灰尘后，脱去外包，用75%乙醇消毒内包表面，经缓冲室进入原辅料暂存室。

7.1.2取淀粉（辅料）在脱外包室用湿润抹布擦净外包灰尘后，脱去外包，用75%乙醇消毒内包表面，经缓冲室进入原辅料暂存室。

7.2称量、配料7.2.1称取西咪替丁200.00kg7.2.2称取淀粉20kg7.2.3将称取的西咪替丁200.00kg、淀粉20kg平均分为2份装入洁净的周转容器里，封好容器盖，容器内外贴上标志（品名，产品批号、重量（毛重、净重）、总容器数、操作者、日期）移置到制粒室。

填写岗位生产记录。

7.3制粒7.3.1 7%淀粉浆的制备：取淀粉先用适量纯化水将淀粉调成混悬状，用100目尼龙布过滤，再将纯化水煮沸后冲入上述滤液中，边加水边搅拌至乳白色，放置室温（25℃～30℃）将淀粉浆平均分为2份。

目的：制订西咪替丁胶囊生产工艺规程，以提供生产车间组织生产和进行生产操作的依据。

适用范围：西咪替丁胶囊的生产。

责任：生产车间按该工艺规程组织生产和按该规程编制标准操作程序，生产部、质管部负责监督该规程的实施。

容：目录1.品名2.剂型3．产品概述4．处方5．生产工艺流程6．生产工艺操作要求及工艺技术参数7．生产过程的质量控制8．物料、中间产品、成品的质量标准9．成品容器、包装材料要求，贮存条件10．标签、使用说明书的内容11．设备一览表及主要设备生产能力(包括仪表)12．技术安全、工艺卫生及劳动保护13．物料消耗定额14．物料平衡计算公式15．技术经济指标及其计算方法16．劳动组织与岗位定员17．操作工时与生产周期18. 附录1.品名通用名称：西咪替丁胶囊汉语拼音：Ximitiding Jiaonang英文名称：Cimetidine Capsules2.剂型硬胶囊剂。

3.产品概述本品规格为0.2g，于1988年正式批准在我厂生产，批准文号为*卫药准字(1996)第&&&&&&&号。

受体阻滞药。

用于治疗十二指肠溃疡、胃溃疡和急性上消化道出血。

本品为组胺H2原料为白色或类白色结晶性粉末；几乎无臭，味苦；本品在甲醇中易溶，在乙醇中略溶解，在异丙醇中略溶，在水中微溶，在稀盐酸中易溶。

4.处方以原料含量为99.0%计算，生产24.75万粒的生产处方是(单位：kg)：原料：西咪替丁50.0内加辅料：淀粉 5.0微晶纤维素 2.5粘合剂：10%预胶化淀粉浆17.6表面活性剂：聚山梨酯80 300ml外加辅料：羧甲淀粉钠 1.5硬脂酸镁0.55.生产工艺流程用示意图描述如下：6.生产工艺要求及工艺技术参数6.1原辅料过筛6.1.1原料过30目筛，过筛后外观检查无异物。

6.1.2内加辅料淀粉、微晶纤维素过100目筛，外加辅料羧甲淀粉钠过100目筛，硬脂酸镁过60目筛，外观检查无异物。

西咪替丁的化学结构式1. 西咪替丁的概述西咪替丁（Simvastatin）是一种用于降低胆固醇和脂蛋白水平的药物，属于他汀类药物。

它通过抑制胆固醇合成的关键酶HMG-CoA还原酶，从而减少胆固醇在体内的合成。

西咪替丁是一种处方药，常用于治疗高胆固醇和高脂蛋白血症，预防心血管疾病的发生。

2. 西咪替丁的化学结构式西咪替丁的化学名为(1S,3R,7S,8S,8aR)-8-{2-[(2R,4R)-4-羟基-6-氧代-3,5-二甲基-4-甲硫基-4-氧代-5-氮-6-甲基-1,2,3,4-四氢-2-吡啶基]乙基}-3,7-二甲基-1,2,3,7,8,8a-六氢-1-萘酮。

西咪替丁的化学式为C25H38O5S，分子量为418.57 g/mol。

西咪替丁的结构式如下所示：3. 西咪替丁的合成途径西咪替丁的合成途径相对复杂，主要包括以下几个步骤：3.1 邻氨基苯甲酸的合成首先，通过邻氨基苯甲酸的合成作为起始原料。

邻氨基苯甲酸是通过对硝基苯甲酸的氢化还原得到的。

3.2 吡咯的合成邻氨基苯甲酸与乙酰乙酸乙酯反应生成吡咯化合物。

该反应需要碱催化。

3.3 吡咯的环化吡咯化合物通过烷基化反应得到环化产物。

该反应需要环化试剂和酸催化。

3.4 吡咯的氧化环化产物经氧化反应生成相应的醛。

该反应需要氧化剂。

3.5 醛的还原醛经还原反应生成相应的醇。

该反应需要还原试剂。

3.6 醇的酯化醇经酯化反应生成相应的酯。

该反应需要酯化试剂和酸催化。

3.7 酯的水解酯经水解反应生成相应的酸。

该反应需要水解试剂。

最终，通过以上合成步骤，得到西咪替丁。

4. 西咪替丁的药理作用西咪替丁通过抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻断胆固醇的合成途径，从而降低体内胆固醇水平。

此外，西咪替丁还可以增加低密度脂蛋白受体的表达，促进低密度脂蛋白的清除，进一步降低胆固醇水平。

西咪替丁的主要药理作用包括：4.1 降低胆固醇水平西咪替丁通过抑制胆固醇的合成，可以显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和甘油三酯的水平。