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药物代谢反应 (2)

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药物代谢2

药物代谢2
结合反应一般被认为是药物在体内的灭活过程，故又称“解毒反 应”，生成的结合物通常没有活性，极性较大，易于机体排出。 近年来发现一些结合反应会产生有肝毒性的活性代谢物。如，异烟 肼的乙酰化结合反应，生成乙酰肼。
结合反应
葡萄糖醛酸结合反应
硫酸结合
氨基酸结合
谷胱甘肽或巯基尿酸结合
乙酰化结合
甲基化结合
氨基酸
甘氨酸
谷氨酰胺 牛磺酸 鸟氨酸 谷氨酸 天冬氨酸 丙氨酸 组胺
动物种类
哺乳类 除灵长类的哺乳类 灵长类 哺乳类、鸽子 鸟 大蝙蝠 大鼠 小鼠、大鼠 非洲蝙蝠
基质的羧酸
芳香族酸，多环酸，芳香醋酸 芳香醋酸 芳香醋酸 芳香醋酸 芳香族酸，芳香醋酸 安息香酸 a,P-DDA
P,P′-DDA 安息香酸
N
OH O glu GA HN O2N O CHCl2
O glu GA
O
OH
吗啡葡萄糖醛酸结合物
氯霉素葡萄糖醛酸结合物
药物结构中羟基和GA结合。
吲哚美辛葡萄糖醛酸结合物
O N O Cl O O glu GA
H3C
酯型葡萄糖醛酸结合物
S
H N glu H2NO2 S
glu GA N OH
GA
n-C3H7
磺胺噻唑
乙酰化磺胺噻唑
5.甲基化结合
一般甲基化后生成物极性变小，药物的排泄困难。 甲基化分为N-甲基化、O-甲基化和S-甲基化。
6.谷胱甘肽或巯基尿酸结合
受谷胱甘肽结合的药物是亲电子性:亲电子化合物（环氧 化物）、芳香化合物、亚硝酸酯，烯烃等的未变化物或代 谢物，往往有强烈的毒性或致癌性，这些化合物被谷胱甘 肽结合后排泄，这对机体是一种主要的防御机制。
H NH2 HO O

第二章药物代谢

第二章药物代谢

立体位阻对水解速度的影响
阿托品（Atropine）有较大位阻
–在体内约50%的剂量以原药形式随尿排泄–剩余部分也未进行酯水解代谢
取代基的电子效应对水解速度的影响
供电子取代基使酯的水解速率降低 吸电子基团可加速水解代谢的进行
酰胺水解反应的速度较酯慢 ������
������ 出 普鲁卡因 普鲁卡因 在体内可迅速水解 酰胺约60%药物以原型从尿中排
R'
CH2N
CH2R'''
R' R''
CH2 NH CH2
O HC R'''
CH2R''
R' R'''
CH2 NH CH2 ,
R'' R'''
CH2 NH CH2
O HC R'' ,
O HC R'
胺类化合N-脱烷基化和脱胺反应必须有α－H 对于叔胺和仲胺化合物，叔胺的脱烷基化反应
速度比仲胺快
2．N-氧化反应 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶） 较易代谢成稳定的N-氧化物。
前药
水解酶在体内广泛分布
水解反应是酯类药物代谢的重要的普遍途径
把含有羧基、醇（酚）羟基的药物，作成酯 –以改变药物的极性、稳定性等药代动力学性质 在体内通过酶水解，释放出原药发挥作用
前药：体外没有活性，到体内后经酶或化学作 用后发挥药效的药物
第一节
Ⅱ相代谢
药物或代谢产物在酶的作用下、极性基团与内 源性的小分子结合 –葡萄糖醛酸、硫酸盐、某些氨基酸，等 –以酯、酰胺或苷的方式 结合物大都有极好的水溶性 可通过肾脏经尿排出体外

第二章：药物的变质反应和代谢反应

第二章：药物的变质反应和代谢反应
药物的异构化反应 药物的聚合反应 药物的脱羧反应
（一）药物的异构化反应
1．光学异构化反应 ① 消旋异构化反应
举例：如肾上腺素的溶液由于pH过低或过高， 加热或室温放置过久等会加速其消旋化，使药 效降低(右旋体的效率仅为左旋体的1／15)。
② 差向异构化反应
举例：如四环素遇某些阴离子如磷酸根、枸橼 酸根、醋酸根可生成差向四环素，而失去活性。
（三）聚合反应
eg 1：如甲醛在贮存中易生成白色的 多聚甲醛沉淀。
eg2：如维生素K3光照后变为紫色， 是因为分解并聚合成双分子化合物而 引起的。
四、CO2对药物质量的影响
1、使弱酸强碱盐析出弱酸沉淀 2、改变药物的酸碱度 3、导致药物产生沉淀 4、引起固体药物变质
第二节 药物的体内代谢
> 酰胺
（三）影响药物水解的外界因 素
外因
防止药物水解的方法
1
水分
应尽量考虑制成固体药剂使用；干 燥处贮存
2 酸碱性
调节稳定pH值。
注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的
3
温度 稳定性而选择适当的温度，如流通蒸
汽灭菌30分钟；阴凉处或冷处贮存
4 金属离子
加入配合剂EDTA-Na
苹果,梨,香蕉等水果削皮（去皮）后,
不是，药物的水解速度受 诸多因素的影响
（三）影响药物水解的外界因 素
外因
防止药物水解的方法
1
水分
应尽量考虑制成固体药剂使用；干 燥处贮存
2 酸碱性
调节稳定pH值。
注射剂灭菌时，应考虑药物水溶液的
3
温度 稳定性而选择适当的温度，如流通蒸
汽灭菌30分钟；阴凉处或冷处贮存
4 金属离子
加入配合剂EDTA-Na

简述药物代谢反应的分类

简述药物代谢反应的分类

简述药物代谢反应的分类
药物代谢反应的分类可以根据药物代谢途径或化学反应类型进行。

一种常见的分类方法是根据药物代谢途径。

根据此方法，药物代谢反应可以分为两类：
1. 相位 I 反应：相位 I 反应通常是氧化、还原或水解等“初步”反应，它们通过引入或暴露药物中的官能团，使药物变得更易于进一步代谢。

这些反应通常是由细胞色素P450酶和其他氧化酶介导的。

相位 I 反应可以将药物转化为活性代谢物，也可以将药物转化为无活性代谢物。

2. 相位 II 反应：相位 II 反应通常是与药物代谢物结合形成水溶性化合物，例如葡萄糖、硫酸化合物或甲酸酯等。

这些反应通常是由转移酶（例如葡萄糖转移酶、硫酸化酶等）介导的。

相位 II 反应通常使药物更易于排出体外，从而增加药物的溶解度和极性。

另一种分类方法是根据化学反应类型。

基于这个分类方法，药物代谢反应可以分为以下几类：
1. 氧化反应：药物中的官能团被氧化或还原。

2. 还原反应：药物中的官能团被还原。

3. 水解反应：药物中的酰基、糖基、脱氧酶等被水解。

4. 脱酰反应：药物中的酰基被去除。

5. 脱氨化反应：药物中的氨基团被去除。

6. 脱甲基化反应：药物中的甲基基团被去除。

需要注意的是，以上分类方法只是对药物代谢反应的常见分类，实际药物代谢可能会涉及多种反应类型的组合。

药物代谢

药物代谢
与生物大分子如DNA、RNA 中亲核基团反应，
使生物大分子失去活性
（2）、代谢规律
引入羟基，得相应的酚类 – 大多发生在芳环取代基的对位或邻位
芳环上取代基的影响
有吸电子取代基削弱反应，羟基化反应就不易发生 – 芳环的电子云密度减小 – 例：含羧基的丙磺舒的苯环不被氧化
芳环取代基的影响
有两个芳环存在，通常只有一个芳环被羟基化 例：苯妥英、保泰松的代谢
– 甲基醚最易被脱去
可待因的代谢
O-去甲基化 成吗啡
吲哚美辛代谢
地尔硫卓代谢
含一个以上醚基，通常只有一个醚基发生氧 化脱烷基
– 代谢的结果和立体效应、电子效应和环上取代基 有关
有时选择性地脱一个甲氧基 或优先脱除某一个甲氧基
次甲二氧苯醚化合物代谢
问题
（五）含硫化合物的氧化
S-脱烷基
氧化脱硫
S-氧化
1、S-脱烷基化
–生成巯基和羰基化合物 –6-甲巯嘌呤的代谢
2、氧化脱硫
– C=S双键代谢成C=O –硫喷妥
脱硫得戊巴比妥
3、S-氧化
氧化成亚砜，进一步氧化成砜
–西咪替丁（Cimetidine）的代谢
硫利哒嗪
–抗精神病药 –氧化成亚砜化合物美索达嗪
抗精神失常活性比硫利达嗪高1倍
–ω-1氧化
–抗癫痫药丙戊酸钠代谢பைடு நூலகம்
支链碳原子氧化
脂环化合物
–取代的环己基药物
易在环上发生羟基化 是位阻最小或最有活性的碳原子被羟化
–乙酰磺已脲的主要代谢产物是反式4-羟基醋 磺环已脲
2、和sp2碳原子相邻碳原子的氧化
–羰基α碳原子
–苄位碳原子 –烯丙位碳原子
羰基α位的碳

第2章 药物代谢

第2章 药物代谢

COOC2H5
COOH CH2CH2C N NC 地芬诺酸 Diphenoxylic acid
第二节 Phase II 代谢 （Phase II Metabolism）
Phase II 代谢是在酶的催化作用将内源性的 极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、 谷胱甘肽等结合到药物分子中和Phase I 代谢 产物上。通过结合使药物去活化以及产生水 溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。
如非甾体抗炎药甲灭酸的代谢
COOH COOH NH NH H3C CH3 H3C COOH
二．还原反应
羰基、硝基和偶氮化合物的还原，生成氨 基和羟基，有助于Phase II的结合反应。
1.羰基的还原
药物中的醛基和酮基可被还原成醇，醇羟基与葡萄糖醛酸 或硫酸结合，而排出体外。 如镇痛药美沙酮的代谢
如二甲基苯并蒽的致癌作用，是由于分子中的双键被氧化， 进而与DNA反应。
CH3 CH3 DNA CH3 烷化产物
O
CH3
羟化一般按照芳环亲电取代原理进行，供电子取代 基能增强反应，吸电子取代基削弱反应。单取代的 芳环化合物通常在对位羟化。
O HN O HN C2 H5 O 苯巴比妥 Phenobarbital S N Cl CH2CH2CH2N(CH3)2 氯丙嗪 Chlorpromazine O HN HN
一．氧化反应
1.芳环的氧化
含芳环的药物经氧化代谢大多得到相应的酚类化合物
OH OH EH MO H O H GSH OH SG M OH M H + H O +H H H+ H O H H O H OH _ 2H OH OH
环氧化物也可与生物大分子M（如蛋白质、DNA、RNA） 结合，导致癌变。

第2章 药物的代谢反应

第2章 药物的代谢反应

第2章药物的代谢反应药物代谢是指药物在肝脏中发生的一系列有序的化学变化。

它也是药物在体内的活化或灭活的过程。

有些药物在体外无活性，需要经肝脏代谢成有活性的形式，即为活化;而一些药物本身有活性，在肝脏中会代谢成无活性的代谢物，即为药物的灭活。

根据药物在肝脏代谢的方式可以将代谢分为I相代谢和II相代谢两种。

I相代谢，即转化反应，是指药物在肝脏中发生氧化、还原、水解、脱卤素等化学变化，目的是使药物的极性增加或者暴露出药物的极性基团。

药物的I相代谢并不是独立的，一种药物可能同时存在多种I相代谢类型，但其根本目的都是使药物的极性增大，若药物经I相代谢后极性已经足够排出体外，则可以直接排泄。

但是大部分药物在体内还需要进行II相代谢后方可进行排泄。

II相代谢，即结合反应，是药物与体内的内源性物质结合，生成易于排出体外的形式或者是起到减毒等作用，使机体在更有序的条件下运行。

常见的II相代谢类型如下：一、与葡萄糖醛酸结合该反应是体内较常见的II相代谢反应，通常是药物结构中的C、N、O、S的葡萄糖醛苷化反应。

代谢产物无活性，易于排泄。

例如吗啡的3位具有酚羟基，可与葡萄糖醛酸反应生成3-O-葡萄糖醛苷物，该代谢物无活性，使口服吗啡易于排出体外，生物利用度降低。

二、与谷胱甘肽结合药物与谷胱甘肽结合是因为后者的结构中存在巯基基团，巯基与药物结合后可以降低药物或代谢产物的毒性，例如抗肿瘤药物白消安以及对乙酰氨基酚的代谢产物乙酰亚胺醌通过与谷胱甘肽结合起到减毒的作用。

三、乙酰化反应乙酰化反应能将体内的亲水性氨基结合形成水溶性小的酰胺基团，能够使外源性物质发生灭活反应，例如抗结核药物对氨基水杨酸乙酰化后失活，有利于体内维持正常的生理状态。

四、甲基化反应发生甲基化反应的通常是一些内源性物质，目的是降低这些物质的活性。

发生甲基化反应的物质具有结构特异性，例如酚羟基的甲基化反应主要是针对具有儿茶酚胺结构的内源性物质，如肾上腺素、去甲肾上腺素等通过甲基化反应，非儿茶酚胺结构的药物一般不发生酚羟基的甲基化反应。

药物化学第四章--药物代谢反应-2

药物化学第四章--药物代谢反应-2
的部位。
含芳环药物的氧化代谢是
以生成酚的代谢产物为主
一般遵照芳环亲电取代反
应的原理，供电子取代基
能使反应容易进行，生成
酚羟基的位置在取代基的
对位或邻位；吸电子取代
基则削弱反应的进行程度，
生成酚羟基的位置在取代
基的间位。
保泰松
8


含强吸电子取代基的芳环药物，如可乐定和丙磺
舒则不发生芳环的氧化代谢。
另一是发生N-氧化反应。
N-脱烷基和氧化脱氨是胺类化合物氧化代谢过程的两个不同
方面，本质上都是碳-氮键的断裂。
在CYP-450酶的作用下，氮原子和碳原子上发生电子转移。
碳-氮键的断裂的条件是与氮原子相连的烷基碳原子上应有氢
原子（即-氢原子），该-氢原子被氧化成羟基，生成的羟基胺是不稳定的中间体，会发生自动裂解。
去甲肾上腺素支气管扩张药特布他林非邻二酚羟基结构当对乙酰氨基酚服用剂量过大时超过了机体中这些小分子的供给能力就会产生药物中毒导致肝中毒结合反应小结药物代谢的影响因素药物在体内的代谢与药物本身的化学结构有密切的关系用动物进行药物代谢的研究的资料不能直接应用到人体身上抗凝血药双香豆乙酯同一人群接受相同剂量的抗抑郁药去甲丙咪嗪后不同个体间血药浓度可相差30倍以上使用相同剂量异烟肼的人群的代谢差异的不同必要时需调节用药量对于新生儿幼儿由于酶系统发育不全氧化代谢结合代谢能力均低于成年人幼儿的葡萄糖醛酸转移酶活性低服用氯霉素后难以与葡萄糖醛酸发生结合代谢有时发中毒反应对乙酰氨基酚在幼儿体内通过硫酸酯结合代谢而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢
美索哒嗪
33
6．醇和醛的氧化






含醇羟基的药物在体内醇脱氢酶的催化下，脱氢氧化得到相

药理学药物代谢动力学 (2)

药理学药物代谢动力学 (2)

(1)影响简单扩散的因素 ①药物的脂溶性
越大,越容易扩散,转运速度越快
②膜两侧药物浓度差
越大，转运速度越快。
③药物的解离度
大多数药物—弱酸或弱碱性。 非解离型（分子型）---脂溶性---易通过生物膜
离子障
解离型（离子型）---非脂溶性---难通过生物膜 解离度越小,越容易转运。
(2)体液pH对药物跨膜转运的影响 ①弱酸性药物(HA A-+H+) 在酸性体液中解离度小,非解离型药物浓度 高,易通过生物膜扩散转运；在碱性体液中解 离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩 散转运。 ②弱碱性药物(BH+ B+H+) 在碱性体液中解离度小,非解离型药物浓度 高,易通过生物膜扩散转运；在酸性体液中解 离度大,非解离型药物浓度低,难通过生物膜扩 散转运。
(2)不能分布，不能通过血脑屏障，不易被代谢和
排泄，为药物的暂时储存形式;
(3)药物与血浆蛋白是可逆性结合;
(4)饱和性;
(5)有竞争性置换现象。
2.局部器官的血流量：
3.药物与组织的亲和力： 4. 药物的理化性质与体液pH： 5.体内屏障
血脑屏障:是血液与脑细胞、血液与脑脊液、
脑脊液与脑细胞 间的三种隔膜的总称。
[概念] 可使肝药酶活性增强或合成加速的药物叫诱 导剂；可使肝药酶活性降低或合成减慢的药 物叫抑制剂。
[意义] (1)影响自身代谢； (2)药物联合应用时，影响其他药物代谢； (3)药物或毒物中毒时，可利用肝药酶诱导剂 治疗。
四、排泄(excretion)
1.概念：是指血循环内的药物及其代谢产物被 转运到体外的过程。 代谢与排泄统称为消除(eliminaion) 2.排泄器官：肾、胆道、肠道、肺、汗腺、唾 液、乳腺等。 3.肾脏排泄—主要排泄。 (1)排泄过程：肾小球滤过,肾小管分泌（弱 酸性通道和弱碱性通道）和肾小管重吸收。 (2)排泄形式：原形、代谢产物。 (3)影响因素:尿液的pH和肾功能。

Ⅱ相反应

Ⅱ相反应

药物Ⅱ相代谢反应类型
药酶抑制剂及诱导剂
肝微粒酶诱导剂
苯巴比妥、阿米替林、 水合氯醛 、卡马西 平、甲丙氨酯、苯妥 英钠、格鲁米特、利 福平、乙醇、灰黄霉 素、扑米酮、保泰松、 尼可刹米、乙氯维诺、 螺内酯
肝微粒酶抑制剂
氯霉素、磺胺嘧啶、 甲哨唑、西咪替丁、 咪康唑、双硫仑、哌 醋甲酯、异烟肼、磺 吡酮、吲哚美辛、丙 磺舒、三环抗抑郁药、 吩噻嗪类药物、甲磺 丁脲、保泰松、胺碘 酮、氯磺丙脲、丙戊 酸、香豆素类、红霉 素类、复方新诺明、 对氨基水杨酸、磺胺 苯吡唑、乙琥胺
甲基结合反应
少数含有氨基、羟基及巯基的非营养物质由甲基转移酶催化而发生甲基 结合反应而被代谢。 甲基转移酶酶存在于肝细胞微粒体及胞液。
谷胱甘肽结合反应
谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs)能催化还原型谷胱甘肽（GSH）与一些卤化有机物、 环氧化物等结合，降低环氧化物的毒性，对机体起保护作用。 与GSH结合形成的产物，通常在肝（胞液中）内进一步代谢，最后生成硫醚尿 酸，从胆汁和尿液排泄。 谷胱甘肽-S-转移酶(GSTs)几乎在所有的细胞和组织中都有表达，以生殖腺、肝 脏、结肠中表达较高。
葡萄糖醛酸结合反应
• 经胆汁排泄的药物可能会出现肝肠循环，这是由于存在于肠 中的β -葡萄糖醛酸酶水解作用，使母体药物在肠中被重吸 收。这时，代谢过程中没有使药物消除，而是形成结合物以 潜药形式在体内分布。 • UGTs主要存在于肝中，但在其他器官如肾、小肠、皮肤和脑 中也有分布，在不同程度上催化药物的葡醛酸结合反应。 UGTs位于细胞膜内质网膜腔边，与细胞色素P450单氧酶依赖 的系统密切相关，并涉及载体运输和药物通过磷脂双分子层 的代谢。一般来说，疏水性化合物经一相代谢后可提供一个 必要的官能团（C、N、S、O）作为葡醛酸化反应的底物受体， 但在许多情况下，即使不经细胞色素P450酶的预代谢，许多 外源物和内源物也可以直接被葡醛酸化。

Y03药物化学第三章—药物代谢反应

Y03药物化学第三章—药物代谢反应

地西泮（diazepam）
替马西泮（temazepam）
23
镇痛药喷他佐辛(pentazocin)的烯丙基的双键上有 二个甲基，氧化代谢生成二个产物，顺式羟甲基 化合物和反式羟甲基化合物。
顺式羟甲基化合物
反式羟甲基化合物
24
氧化羟基化反应是在酶的催化下进行的，因而有立体选择性。 如β-受体阻滞剂的抗高血压药物美托洛尔(metoprolol)，在氧 化代谢时生成两个对映异构体1′R和1′S，其比例取决于2位另 一取代基的立体化学。2R-美托洛尔代谢产物的比为(1′R, 2R) / (1′S, 2R) = 9.4，而2S-美托洛尔得到代谢产物比为(1′R, 2S) / (1′S, 2S) = 26。
RH + NADPH + H
+
P450 + O2
ROH + NADP+ + H2O
NADPH：烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸
4
细胞色素P450催化羟基化反应
NADP+
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug
PC
Drug OH
CYP Fe+3 Drug OH e-
NADPH
CYP Fe+2 Drug O2
3
一、细胞色素P-450酶系
细胞色素P-450酶系是主要的药物代谢酶系，在药物代 谢、其他化学物质的代谢、去毒性中起到非常重要的作 用。 CYP-450存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是 一组血红素耦联单加氧酶，需辅酶NADPH和分子氧共 同参与，主要进行药物生物转化中的氧化反应(包括失 去电子、脱氢反应和氧化反应)。
16
2．含烯烃和炔烃药物的代谢

[药理学]药物代谢动力学 (2)

[药理学]药物代谢动力学 (2)

• 弱酸药丙磺舒(pka=3.4)在胃液与血液之间简 单扩散的定量计算
胃(酸侧)
血(碱侧)
pH=a=1.4
生
1
物 [HA]
+
膜
10(1.4-3.4) = 0.01
[ A ]
pH=b=7.4
[HA] [ A ]
1 + 10(7.4-3.4) = 10,000
总计 1.01(份)
总计
10.001(份)
高 生 物膜
低
2.载 体 转 运
(1)主动转运：
• 逆浓度差
• 耗能
生
• 需要载体
• 有饱和限速及竞争性抑制
(2)易化扩散：
低 物膜 高
二、影响药物通透细胞膜的因素
（一）药物的解离度和体液的酸碱度
药物
解离型
非解离型
pKa pH
生物膜
非解离型
离子障（iontrapping）
分子状态(非解离型)疏水而亲脂，易通过细胞膜；
CL=CL肾脏＋CL肝脏＋CL其它 CL＝Vd·Ke 或 0.693·Vd／t1/2
或 CL＝FD/AUC
三、表观分布容积： 指药物在体内分布达到动态平衡时，体内药量 与血药浓度的比值（Vd或 V） Vd＝D／C Vd非体内生理空间 意义：药代动力学参数
推测药物在体内的分布范围，血药浓度 越高，Vd越小反之，Vd越大。
（四）舌下给药： 由舌下静脉，不经肝脏 而直接进入体循环, 适 合经胃肠道吸收时易被 破坏或有明显首关消除 的药物。如硝酸甘油.
（五）注射给药：
静脉注射、肌肉注射、皮下注射 血药浓度； 静脉>肌注>皮下
二、分布(distribution)
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替马西泮
HOCH2 SO2NHCONHC4H9
HOOC
SO2NHCONHC4H9
• 烷烃化合物除了ω-和ω-1氧化外，还会在有支链 的碳原子上发生氧化，主要生成羟基化合物。
异戊巴比妥
4．脂环的氧化
• 含有脂环和杂环的药物，容易在环上发生羟基化。
O S O CH 3
O O N H N H O CH3
CH 3 N CH3 CH3
O N N 核糖 HO 苯并（α ）芘 O HO OH HO OH N NH NH
2. 烯烃的氧化
• 烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间 体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生 成反式二醇化合物。
O HO N N O NH 2 O NH2 O N NH 2 OH
卡马西平
• 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以将体内 生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒 性，导致组织坏死和致癌作用。 • 例如黄曲霉素B1致癌的分子机制。
• 药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。
• 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢。
• 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
药物代谢分类
• 药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ） 生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug Drug OH CYP Fe+3 Drug OH
NADPH
CYP Fe+2 Drug
eO2 O2 CYP Fe+2 Drug H2O 2H+
细胞色素P450催化羟基化反应
按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：
１、芳环的氧化 ２、烯烃的氧化 ３、饱和烃基的氧化 ４、脂环的氧化 ５、胺的氧化 ６、醚及硫醚的氧化
O S
O O N H N H
OH
醋磺己脲
5. 胺的氧化
• 含有胺基的药物的体内代谢方式复杂，产 物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟 化和脱氨基等途径代谢。
• 仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺 和仲胺，是药物代谢的主要途径。
CH 3
H N O CH3
N H
CH3
CH 3
H N O CH 3
重排 R R H 2O R R H2 SO4 OH GSH R OH R OH NHAc OH OH OSO 3H OH R
O M R
OH M M: 生物大分子 SG
OH
S
GSH: 谷胱甘肽
O 硫醚氨酸结合物
由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间 体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核 基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。
3. 饱和烃基的氧化
• 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。 • 药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃 基也可发生氧化。 如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生 ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。
CH 3 HOH 2C ω 氧化 CH 3 H3 C H3 C 布洛芬 COOH ω -1 氧化 H 3C H 3C H 3C COOH CH3 COOH OH
概述
• 药物代谢（生物转化）是指在酶的作用下将药物 （通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过 人体的正常系统排出体外，这已成为药理学研究 的一个重要组成部分。
• 当药物进入机体后，一方面药物对机体产生诸多 生理作用，即药效和毒性；另一方面，机体也对 药物产生作用，即对药物的处置，包括吸收、分 布、排泄和代谢。
１. 芳环的氧化
• 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照 芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行， 生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位。 • 和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体 位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。
• 如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生 氧化代谢。 • 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环 易被氧化。
第一节 官能团反应 (functionalization Reaction)
3
2
1
氧化作用
（Oxidation)
还原作用
(Reduction)
水解作用Байду номын сангаас
(Hydrolysis)
一、 氧化作用
大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统 催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类 的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类 的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450 （Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催 化羟基化反应的过程可用下式表示：
CH 3 COOH
苄位氧化 H3 C H3 C OH
和sp2碳原子相邻碳原子的氧化：当烷基碳原子和sp2碳原 子相邻时，如羰基的碳原子、苄位碳原子及烯丙位的碳 原子，由于受到sp2碳原子的作用，使其活化反应性增强， 在CYP450酶系的催化下，易发生氧化生成羟基化合物。
地西泮
CH3 SO2NHCONHC4H9
• 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子进 行的氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入 或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨 基等。 • 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团 与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷 胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出 体外的结合物。
O O N N O N N O
保泰松
H3C N Cl N
O
OH
羟布宗
R= H 地西泮 R= OH 4-羟基地西泮
R
• 如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生， 如丙磺舒。
O OH
CH3 O S N O CH3
• 芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的 历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、 或水解成反式二醇，或发生结合反应。
RH + NADPH + H
+
P450 + O2
ROH + NADP+ + H2O
细胞色素P450酶系 （CYP450）
一组由血红蛋白（铁原卟啉）偶联单加氧 酶组成，氧化过程需NADPH和分子氧参与； 通过活化分子氧，使其中一个氧原子和有 机药物分子相结合，从而在药物分子中引 入氧；
NADP+