第三章 药物代谢反应

1. 羰基的还原 • 醛或酮在酶催化下还原为相应的醇，醇可进一步与 葡萄糖醛酸成苷，或与硫酸成酯结合，形成水溶性 分子，而易于排泄。羰基还原后有时可产生新的手 性中心。如镇痛药美沙酮活性较小的S(+)异构体还 原代谢后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。
H3 C
O H3 C
N
CH3 CH3
H3C
（１）葡萄糖醛酸结合
（２）硫酸结合 （３）乙酰化结合 （４）甲基化结合 （5）氨基酸结合 （６）谷胱甘肽或硫基尿酸结合
结合反应 的分类
一、葡萄糖醛酸结合
• 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合是药物代谢 中最常见的结合反应。
OH R R OGlu
R1 R2
R1 NH R2
N Glu
RSH
RS
Glu Glu
水解反应
第二节 结合反应
• 药物分子或经体内代谢的官能团化反应后的代谢 物中的极性基团，如羟基、氨基(仲胺或伯胺)， 羧基等，可在酶的催化下与活化的内源性的小分 子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等 结合。这一过程称为结合反应，又称Ⅱ相生物转
化反应(PhaseⅡ Biotransformation)
O S
O O N H N H
OH
醋磺己脲
5. 胺的氧化
• 含有胺基的药物的体内代谢方式复杂，产 物较多，主要以N-脱烃基，N-氧化，N-羟 化和脱氨基等途径代谢。
• 仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺 和仲胺，是药物代谢的主要途径。
CH 3
H N O CH3
N H
CH3
CH 3
H N O CH 3
S N N CH 3 N N H N N SH N N H
6-甲硫嘌呤
H 3C H 3C
O
H N
S NH H 3C
H 3C
Hale Waihona Puke OH NO NH
CH3 O 硫喷妥 N HN H N N H N N HN
CH 3 O
S CH 3
CH3
CN
CH3
S O
H N N
H N
CH3
CN
西咪替丁
二、还原反应（Reduction）
• 药物代谢大部分发生在肝脏，也有在肾脏、肺和 胃肠道里发生。
• 首过效应：当药物口服从胃肠道吸收进入血液后， 首先要通过肝脏，才能分布到全身。在胃肠道和 肝脏进行的药物代谢。
• 首过效应及随后发生的药物代谢改变了药物的化 学结构和药物分子的数量。
药物代谢分类
• 药物的代谢通常分为两相：第Ⅰ相（phase Ⅰ） 生物转化和第Ⅱ相（phase Ⅱ）生物转化。
• 第Ⅰ相主要是官能团化反应，在酶的催化下对药物分子进 行的氧化、还原、水解和羟化等反应，在药物分子中引入 或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨 基等。 • 第Ⅱ相又称为结合反应，将第Ⅰ相中药物产生的极性基团 与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸、硫酸、甘氨酸或谷 胱甘肽，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出 体外的结合物。
１. 芳环的氧化
• 含芳环药物的氧化代谢是以生成酚的代谢产物为主，一般遵照 芳环亲电取代反应的原理，供电子取代基能使反应容易进行， 生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位。 • 和一般芳环的取代反应一样，芳环的氧化代谢部位也受到立体 位阻的影响，通常发生在立体位阻较小的部位。
• 如果药物分子中含有两个芳环时，一般只有一个芳环发生 氧化代谢。 • 若两个芳环上取代基不同时，一般是电子云较丰富的芳环 易被氧化。
CH 3 N CH3 CH3
H N O CH 3
NH2
利多卡因
对中枢神经系统 的毒副作用较大
N N CH 3 CH 3
N N H CH 3
丙米嗪
地昔帕明
活性代谢产物
H N CH
H N CH N CH N CH
O H N CH NH
O
OH N CH
胺类化合物的氧化代谢
• 一般来讲，叔胺和含氮芳杂环（吡啶）较 易代谢成稳定的N-氧化物。
乙酰合成酶 RCOOH + ATP + CoA N- 酰基转移酶 RCO-S-CoA + R'NH2 RCO-NHR' + CoASH RCO-S-CoA +AMP
甘氨酸 R' = -CH2COOH R' = -CH(CH2CH2CONH2)COOH 谷氨酰胺
• 抗组胺药溴苯那敏（Brompheniramine）的代谢 产物可与甘氨酸结合后从肾脏排出。
重排 R R H 2O R R H2 SO4 OH GSH R OH R OH NHAc OH OH OSO 3H OH R
O M R
OH M M: 生物大分子 SG
OH
S
GSH: 谷胱甘肽
O 硫醚氨酸结合物
由于产生的环氧化物是亲电反应性活泼的代谢中间 体，也可以与生物大分子，如DNA、RNA的亲核 基团，以共价键结合，这就可能对机体产生毒性。
O N N 核糖 HO 苯并（α ）芘 O HO OH HO OH N NH NH
2. 烯烃的氧化
• 烯烃的氧化代谢与芳环类似，也生成环氧化物中间 体。但该中间体的反应性较小，进一步水解代谢生 成反式二醇化合物。
O HO N N O NH 2 O NH2 O N NH 2 OH
卡马西平
• 烯烃类药物经代谢生成环氧化合物后，可以将体内 生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒 性，导致组织坏死和致癌作用。 • 例如黄曲霉素B1致癌的分子机制。
Drug CYP eR-Ase CYP Fe+3 Drug Drug OH CYP Fe+3 Drug OH
NADPH
CYP Fe+2 Drug
eO2 O2 CYP Fe+2 Drug H2O 2H+
细胞色素P450催化羟基化反应
按药物的结构可将氧化反应分为以下几类：
１、芳环的氧化 ２、烯烃的氧化 ３、饱和烃基的氧化 ４、脂环的氧化 ５、胺的氧化 ６、醚及硫醚的氧化
第一节 官能团反应 (functionalization Reaction)
3
2
1
氧化作用
（Oxidation)
还原作用
(Reduction)
水解作用
(Hydrolysis)
一、 氧化作用
大多数药物都能被肝微粒体混合功能氧化酶系统 催化。此酶系含有三种功能成分：即黄素蛋白类 的NADPH ，细胞色素P450还原酶，血红蛋白类 的细胞色素P450及脂质。其中细胞色素P450 （Cytochrome P450,CYP）酶最为重要 。其催 化羟基化反应的过程可用下式表示：
二、硫酸结合
• 含有酚羟基、醇羟基、N-羟基及芳香胺的药物或 代谢物可与硫酸结合。
• 与硫酸结合的药物不如与葡萄糖醛酸结合的普遍。
• 该代谢过程主要存在于一些含酚羟基的内源性化 合物及结构与其相似药物，如沙丁胺醇和异丙肾 上腺素等的代谢。
硫酸酯化轭合反应
OH R
PAPS
R
OSO3-
R1 R2
PAPS
转移酶
尿苷-5-二磷酸--D-葡萄糖醛酸
UDPGA
COOH HO NHCOCH3 UDPGA OH OH OH O O NHCOCH3
• 含有羟基的药物如吗啡，氯霉素可形成醚型的O葡萄糖醛酸苷结合物；含羧酸的药物如吲哚美辛， 可生成酯型葡萄糖酸苷结合物。
N CH 3
OH O-glu CHCl2 O
O O N N O N N O
保泰松
H3C N Cl N
O
OH
羟布宗
R= H 地西泮 R= OH 4-羟基地西泮
R
• 如芳环上有吸电子取代基，羟基化不易发生， 如丙磺舒。
O OH
CH3 O S N O CH3
• 芳环氧化成酚羟基实际上是经过了环氧化物的 历程。中间体环氧化物可进一步重排得苯酚、 或水解成反式二醇，或发生结合反应。
RCOCH2COR1
RCOCHCOR1
• 药物或其代谢产物与葡萄糖醛酸结合过程分两步进行。
OH COOH O OH OH OH OH OH OH COOH O O O O P P O- OOH H O H OH OH HN O N HXR OH
UDP- 葡醛酸
COOH O OH OH + UDP XR
3. 饱和烃基的氧化
• 许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢。 • 药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃 基也可发生氧化。 如非甾抗炎药布洛芬的异丁基上可发生 ω-氧化、ω-1氧化和苄位氧化。
CH 3 HOH 2C ω 氧化 CH 3 H3 C H3 C 布洛芬 COOH ω -1 氧化 H 3C H 3C H 3C COOH CH3 COOH OH
H NH 2 HO O H N O H 谷胱甘肽 O N H SH OH O
• 谷胱甘肽与药物的结合过程如下：
H N O O NH OH O GSH O γ - 谷氨酰 转肽酶 谷氨酰 氨基酸 H3 C E-S O O CoASH 乙酰辅酶 NH E-S OH N- 乙酰化酶 O NH2 H OH 半胱氨酰 甘氨酸酯 甘氨酸 H 2O E-S O NH 2 OH GSH-S- 转移酶 E-S O O H N O NH OH 氨基酸 NH2 OH O
6. 醚及硫醚的氧化
• 芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反 应。如可待因（Codeine）在体内有8% 发生 O-去甲基化，生成吗啡。
N CH3 N CH3
H3 CO
O
OH
HO
O
OH
可待因
吗啡
• 硫醚化合物的氧化途径有三种：S-脱烃基化， 脱硫和S-氧化。如6-甲硫嘌呤、硫喷妥 （Thiopental）和西咪替丁（Cimetidine） 的代谢分别如下式：