原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉ppt_PPT幻灯片
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化学药物原料药制备工艺变更的技术要求及案例分析李眉培训中心
----提高产品质量 • 黄连素是从黄连和黄柏等中药中提取出来的生
物碱，是具有明确化学结构的天然化合物。 • 该品在我国已经有很长时间的临床应用历史，
主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻。
• 原合成线路较长，且产品纯度不好，不适宜工 业化生产。
32
COOH H2C
COCl OMe SOCl2 H2C OMe
10 6.6
5
3.4
0.8
0
1992 1994 1995 1998 1999 2000 2001 2002
1000 800 600 400
1000 780
图2：国际紫杉62醇0 销售额（亿美元）
480
300 350
需求量
200
0 2000年
2002年
2004年
紫杉醇供需相差十分悬殊
38 图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）
27
（四）关联变更
产品某一项变更往往不是独立发生的。 对于关联变更，研究工作可按照本指导原则 中各项变更研究工作的基本思路分别进行。 由于这些变更对药品安全性、有效性和质量 可控性影响程度可能不同，研究工作总体上应 按照技术要求较高的变更类别进行。
28
总体思路
结构不能改变 质量不能降低 稳定性不能降低
紫杉醇开发的关键问题
• 上游产业—药源问题
• 下游制剂产业
–药效（活性、水溶性） –安全性 –生物相容性
39
药源问题
• 红豆杉
国家一级保护野生植物，全球十大濒危 物种之一
• 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低
树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人
物碱，是具有明确化学结构的天然化合物。 • 该品在我国已经有很长时间的临床应用历史，
主要作为抗菌药物治疗细菌性腹泻。
• 原合成线路较长，且产品纯度不好，不适宜工 业化生产。
32
COOH H2C
COCl OMe SOCl2 H2C OMe
10 6.6
5
3.4
0.8
0
1992 1994 1995 1998 1999 2000 2001 2002
1000 800 600 400
1000 780
图2：国际紫杉62醇0 销售额（亿美元）
480
300 350
需求量
200
0 2000年
2002年
2004年
紫杉醇供需相差十分悬殊
38 图1：国际紫杉醇原料药需求走势图（单位：公斤）
27
（四）关联变更
产品某一项变更往往不是独立发生的。 对于关联变更，研究工作可按照本指导原则 中各项变更研究工作的基本思路分别进行。 由于这些变更对药品安全性、有效性和质量 可控性影响程度可能不同，研究工作总体上应 按照技术要求较高的变更类别进行。
28
总体思路
结构不能改变 质量不能降低 稳定性不能降低
紫杉醇开发的关键问题
• 上游产业—药源问题
• 下游制剂产业
–药效（活性、水溶性） –安全性 –生物相容性
39
药源问题
• 红豆杉
国家一级保护野生植物，全球十大濒危 物种之一
• 生长缓慢 分布有限 Taxol含量低
树皮中Taxol含量:0.00001-0.069% 3000棵树=10吨树皮=1kg Taxol=500病人
[课件]原料药申报技术要求PPT
![[课件]原料药申报技术要求PPT](https://img.taocdn.com/s1/m/110feac8172ded630b1cb6e9.png)
1）化工原料 有针对性地建立起始原料的内控标准。重点关注有关 物质、有毒的有机溶剂和催化剂残留、以及其它可能带来 安全性问题的聚合物、生物污染物等特殊杂质。
2）国内已批准生产的原料药 申请人只需提供所用的原料药的合法来源、批准证明 性文件、质量标准和出厂检验报告。
3）在生产工艺中所用的起始原料为化工产品，但该原料 已有药用标准。
原料药要经过SFDA审批
获得注册证后方可生产销售
原料药
原料药涉及的注册分类
1.未在国内外上市销售的药品 1.1通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 1.3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；
3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 3.1已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但 不改变给药途径的制剂； 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变 其药理作用的原料药及其制剂 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂
资料15、内包材的选择依据及质标
一、制备工艺的试验及文献资料
资料要求：
工艺路线设计的依据 完整的工艺过程（化学反应方程式，起始原料，各步反应类型、反应 条件及反应中间体，终产物的纯化/精制方法等）
影响质量的关键合成步骤和关键工艺参数
如果使用了特殊试剂、溶剂、催化剂，或特殊反应条件，应予以说明 各重要起始原料及关键中间体的内控标准，包括主要项目和限度，手 性原料及手性中间体应包括手性控制指标 工艺过程控制方法（HPLC法或TLC法控制反应进程），各反应中间体 的定性鉴别（熔点/沸点、比旋度、IR法、NMR法、质谱法），并与文 献数据进行比较
2）国内已批准生产的原料药 申请人只需提供所用的原料药的合法来源、批准证明 性文件、质量标准和出厂检验报告。
3）在生产工艺中所用的起始原料为化工产品，但该原料 已有药用标准。
原料药要经过SFDA审批
获得注册证后方可生产销售
原料药
原料药涉及的注册分类
1.未在国内外上市销售的药品 1.1通过合成或者半合成的方法制得的原料药及其制剂； 1.2天然物质中提取或者通过发酵提取的新的有效单体及其制剂； 1.3用拆分或者合成等方法制得的已知药物中的光学异构体及其制剂；
3.已在国外上市销售但尚未在国内上市销售的药品 3.1已在国外上市销售的制剂及其原料药，和/或改变该制剂的剂型，但 不改变给药途径的制剂； 4.改变已上市销售盐类药物的酸根、碱基（或者金属元素），但不改变 其药理作用的原料药及其制剂 6.已有国家药品标准的原料药或者制剂
资料15、内包材的选择依据及质标
一、制备工艺的试验及文献资料
资料要求：
工艺路线设计的依据 完整的工艺过程（化学反应方程式，起始原料，各步反应类型、反应 条件及反应中间体，终产物的纯化/精制方法等）
影响质量的关键合成步骤和关键工艺参数
如果使用了特殊试剂、溶剂、催化剂，或特殊反应条件，应予以说明 各重要起始原料及关键中间体的内控标准，包括主要项目和限度，手 性原料及手性中间体应包括手性控制指标 工艺过程控制方法（HPLC法或TLC法控制反应进程），各反应中间体 的定性鉴别（熔点/沸点、比旋度、IR法、NMR法、质谱法），并与文 献数据进行比较
化学药物原料药制备工艺
III类：着色剂、调味剂和其它添加剂
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
IV类：药品
还包括药品中间体
精品医学ppt
211
药品主控文件内容
I类活性原料药（公开和保密部分）
原料药
题目
申办者的（“公开”） “保密”部
部分
分
+
+
3.2.S.1一般信息（名称、结构、性
+
质）
3.2.S.2生产
+
+
3.2.S.2.1生产商
+
3.2.S.2.2生产工艺及质量控制描述 流程图和简要描述
精品医学ppt
204
《药品注册管理办法》第九十五条:“申请 进口药品制剂，…… 原料药和辅料尚未取得 国家食品药品监督管理局批准的，则应当报 送有关生产工艺、质量指标和检验方法等规 范的研究资料。”
精品医学ppt
205
❖ 附件2规定----
申请制剂的，应提供原料药的合法来源证 明文件，包括：
---原料药的批准证明文件 ---药品质量标准 ---检验报告 ---原料药生产企业的三证（营业执照、《药品生 产许可证》、《药品生产质量管理规范》认证证书） --- 销售发票 --- 供货协议
精品医学ppt
209
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报 － 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF， Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号 --“欧洲药典适用性证书”(Certificate of Suitability to Monographs of the European Pharmacopoeia，COS，或称CEP)
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术要求及案例分析PPT共150页
化学药物原料药制备工艺申报资料的技术 要求及案例分析
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
Thank you
ห้องสมุดไป่ตู้
11、获得的成功越大，就越令人高兴 。野心 是使人 勤奋的 原因， 节制使 人枯萎 。 12、不问收获，只问耕耘。如同种树 ，先有 根茎， 再有枝 叶，尔 后花实 ，好好 劳动， 不要想 太多， 那样只 会使人 胆孝懒 惰，因 为不实 践，甚 至不接 触社会 ，难道 你是野 人。(名 言网) 13、不怕，不悔(虽然只有四个字，但 常看常 新。 14、我在心里默默地为每一个人祝福 。我爱 自己， 我用清 洁与节 制来珍 惜我的 身体， 我用智 慧和知 识充实 我的头 脑。 15、这世上的一切都借希望而完成。 农夫不 会播下 一粒玉 米，如 果他不 曾希望 它长成 种籽； 单身汉 不会娶 妻，如 果他不 曾希望 有小孩 ；商人 或手艺 人不会 工作， 如果他 不曾希 望因此 而有收 益。-- 马钉路 德。
6、最大的骄傲于最大的自卑都表示心灵的最软弱无力。——斯宾诺莎 7、自知之明是最难得的知识。——西班牙 8、勇气通往天堂，怯懦通往地狱。——塞内加 9、有时候读书是一种巧妙地避开思考的方法。——赫尔普斯 10、阅读一切好书如同和过去最杰出的人谈话。——笛卡儿
Thank you
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原料药制备工艺申报资料的技术要求-武汉-李眉
制）
➢ 缺乏对参照标准特性的描述
COS/CEP的资料要求
· 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历
史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场
核查的声明、质量标准
·
－
－பைடு நூலகம்
－
化学及药学资料：
详细的生产工艺
生产过程（起始原料、重要中间体）的质控
分析方法的验证
－ 杂质
－ 溶剂
－ 两批产品的质检报告
－ 其他技术要求（粒度、晶型等）
资料12：样品的检验报告
资料14：稳定性研究的试验及文献资料
资料15：内包材的选择依据及质标
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报
－ 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，
Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号
（如杂质控制不充分）
➢ 缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内
部杂质（名称和结构）的资料
➢ 缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、
毒性杂质等）的相应依据
➢ 限度无法接受（不符合ICH或药典标准）
➢ 缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构
体的质量控制
➢ 无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控
－ 无菌、细菌内毒素（热原）
－ 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）
· COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与
工艺相关）的限度
COS/CEP资料的特点
1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药
2. 独立申请, 集中评估
3. 申请人可以是生产商,贸易商或代理商
➢ 缺乏对参照标准特性的描述
COS/CEP的资料要求
· 概述资料：名称、生产厂、生产地址、上市历
史（上市国及产品）、GMP状态及同意进行现场
核查的声明、质量标准
·
－
－பைடு நூலகம்
－
化学及药学资料：
详细的生产工艺
生产过程（起始原料、重要中间体）的质控
分析方法的验证
－ 杂质
－ 溶剂
－ 两批产品的质检报告
－ 其他技术要求（粒度、晶型等）
资料12：样品的检验报告
资料14：稳定性研究的试验及文献资料
资料15：内包材的选择依据及质标
国外(欧美、加拿大等)--· 一般无批准文号，随制剂管理申报
－ 制剂厂自产的原料药：与制剂资料一并申报
－ 制剂厂外购的原料药：采用药品主卷（DMF，
Drug Master File）模式
· 欧洲药典收载的原料药，审评通过后有批准文号
（如杂质控制不充分）
➢ 缺乏帮助鉴别在大于鉴别限度浓度下发现的内
部杂质（名称和结构）的资料
➢ 缺乏支持不检查潜在杂质（催化剂、残留溶剂、
毒性杂质等）的相应依据
➢ 限度无法接受（不符合ICH或药典标准）
➢ 缺乏对对映异构体杂质和/或潜在双立体异构
体的质量控制
➢ 无详细的纯化步骤（如色谱条件、生产过程控
－ 无菌、细菌内毒素（热原）
－ 稳定性（明确有效期、包装材料及贮存条件）
· COS证书的附件：非EP药典杂质及溶剂（与
工艺相关）的限度
COS/CEP资料的特点
1. CEP 只能用于Ph.Eur.收载的原料药
2. 独立申请, 集中评估
3. 申请人可以是生产商,贸易商或代理商
原料药制备工艺研究和常见问题分析PPT课件
杂质分析
（1）起始原料引入的杂质
如：在合成洛美利嗪时，起始原料 2,3,4-三甲氧基苯甲醛、双（4-氟苯基） 甲基哌嗪的合成，使用了甲苯、乙腈等二 类以上的有机溶剂，因此在质量研究中应 考察甲苯、乙腈的残留研究。
如：合成头孢氨苄时，终产物中的△ 异构体是由起始原料7-ADCA中残留的△2异 构体引入。
◆ 不同质量的起始原料、反应试剂引入的杂 质不同。
如 （1）根据反应的要求：F-C反应 （2）根据反应步骤的要求：依达拉奉的合成
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
1、研究的目的：
◆ 原料药制备研究工作的基础 ◆ 为质量研究提供有关的杂质信 息。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
2、起始原料选择的一般原则
九、“三废”处理方案
环境保护和劳动保护的需要。尽可能 避免使用有毒、污染环境的溶剂或试剂， 在确定合成路线时尽可能避免采用可能会 对环境造成污染的路线，并需要结合生产 工艺制订合理的“三废”处理方案。
五、工艺数据的积累和分析
1、意义
（1）为工业化生产提供数据支持。 （2）同时为质量研究提供充分的信 息支持。
工艺数据的积累和分析
2、数据的积累是贯穿药物研发 的整个过程
工艺数据的积累和分析
3、数据积累应考虑的内容
对工艺有重要影响的参数、投料量、产品收 率及质量检验结果（包括外观、熔点、沸点、比 旋度、晶型、结晶水、有关物质、异构体、含量 等），并说明样品的批号、生产日期、制备地点、 用途等。
起始原料、试剂、有机溶剂的选择
◆ 内控标准应重点考虑以下几个方面
（1）对名称、化学结构、理化性质要有清楚 的描述。
（2）要有具体的来源，包括生产厂家和简单 的制备工艺。
化学药物稳定性研究的技术要求及案例分析ppt课件
第5天和第10 天取样。
ICH Q1B规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于 200w.hr/m2。 精品课件
高温试验
60℃下放置10天，于第5天和第10天 取样，检测评价指标。
若供试品有明显变化（如含量下降 5%），则在40℃下同法进行试验。 若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
对于易发生物相分离、黏度减 小、沉淀或聚集的药品需通过热循环实 验来验证其运输或使用过程中的稳定性。 作为影响因素实验的一部分，应模拟药 品在运输与使用过程中可能碰到的温度 条件下，循环考察上市包装的药品的稳 定性。
精品课件
具体方法如下：
a. 对于温度变化范围在冰点以上的 药品，热循环实验应包括三次循环， 每 次 循 环 应 在 2 ～ 8℃ 两 天 ， 然 后 在 40℃加速条件下考察两天。
(三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价;
(六) 常见问题分析
精品课件
(一) 稳定性研究目的及意义
通过对药品在不同条件（如温度、 湿度、光线、氧化等）下主要质量指 标随时间变化的规律进行的科学研究， 为药品的包装形式、保存条件的确定 和有效期的建立提供依据。
ICH规定的试验温度为: 高于加 速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。
精品课件
高湿试验
在25℃、90％±5％RH下放置10 天，于第5天和第10天取样，指标可包括 吸湿增重项。
若吸湿增重5%以上，则在25℃、 75±5%以下，同法进行试验; 若吸湿增 重5%以下, 且其他考察项目符合要求， 则不再进行此项试验。
d. 对于冷冻保存的药品，应考察该药 在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定 性，除非说明书中明确禁止如此操作。
ICH Q1B规定样品总照度不低于 1.2*106Lux.hr， 近紫外能量不低于 200w.hr/m2。 精品课件
高温试验
60℃下放置10天，于第5天和第10天 取样，检测评价指标。
若供试品有明显变化（如含量下降 5%），则在40℃下同法进行试验。 若60℃无明显变化，不再进行40℃试验。
对于易发生物相分离、黏度减 小、沉淀或聚集的药品需通过热循环实 验来验证其运输或使用过程中的稳定性。 作为影响因素实验的一部分，应模拟药 品在运输与使用过程中可能碰到的温度 条件下，循环考察上市包装的药品的稳 定性。
精品课件
具体方法如下：
a. 对于温度变化范围在冰点以上的 药品，热循环实验应包括三次循环， 每 次 循 环 应 在 2 ～ 8℃ 两 天 ， 然 后 在 40℃加速条件下考察两天。
(三) 稳定性研究的内在规律; (四) 稳定性研究须关注的几个问题; (五) 稳定性研究结果的评价;
(六) 常见问题分析
精品课件
(一) 稳定性研究目的及意义
通过对药品在不同条件（如温度、 湿度、光线、氧化等）下主要质量指 标随时间变化的规律进行的科学研究， 为药品的包装形式、保存条件的确定 和有效期的建立提供依据。
ICH规定的试验温度为: 高于加 速试验温度10℃，如50℃、60℃进行。
精品课件
高湿试验
在25℃、90％±5％RH下放置10 天，于第5天和第10天取样，指标可包括 吸湿增重项。
若吸湿增重5%以上，则在25℃、 75±5%以下，同法进行试验; 若吸湿增 重5%以下, 且其他考察项目符合要求， 则不再进行此项试验。
d. 对于冷冻保存的药品，应考察该药 在微波炉或热水浴中加速融化时的稳定 性，除非说明书中明确禁止如此操作。