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第七章液体制剂的单元操作第一节制药用水的制备一、概述（一）、制药用水的定义1、饮用水：天然水经净化所得的水，制药所用原水2、纯化水：饮用水经蒸馏法、反渗透法、离子交换法或其他适宜方法制得3、注射用水：纯化水经蒸馏所得4、灭菌注射用水：注射用水经注射剂生产工艺制得（二）制药用水应用范围饮用水：药材漂洗、制药用具粗洗、药材提取剂纯化水：普通药物制剂的溶剂和试验用水灭菌溶剂的提取剂注射用水：配制注射剂、滴眼剂的溶剂或稀释剂以及容器的精洗灭菌注射用水：注射用灭菌粉末的等溶剂或注射剂的稀释剂二、制药用水的制备：符合生产质量管理规范，采用二级反渗透法（一）纯化水的制备1、预处理：（1）多介质过滤器：介质多为石英砂，主要过滤：原水中大颗粒、胶体、泥沙（2）活性炭过滤器：除去水中游离氯、色度、微生物、有机物、部分重金属（3）软水器：钠型阳离子树脂，降低水的硬度2、反渗透系统：脱盐3、离子交换系统：除去水中盐类，制的的为去离子水4、电去离子系统EDI：进一步除盐5、超滤系统：除去水中有机物、病毒、热原、细菌材质：聚合体或陶瓷物质原理：常温下，以一定压力和流量利用不对称微孔结构或半透膜介质依靠膜两侧压力差为推动力，使水通过，而微粒等被截留，具有占地面积小，出水水质好，自动化程度高的特点（二）注射用水的制备：蒸馏法，多效蒸馏水机，气压式蒸馏水机第二节液体过滤一、概述过滤（filtration）：系指在推动力或其他外力作用下悬浮液中流体透过多孔性的过滤介质，固体颗粒被截留，实现流体与颗粒分离的操作意义：制备灭菌和无菌制剂、液体制剂和空气净化必不可少二、过滤机制和影响因素（一）机制：1、介质过滤：表面过滤：粒径大与介质孔径深层过滤：粒径小于介质孔径，借助惯性、扩撒、重力2、滤饼过滤（二）影响因素1、操作压力2、孔隙大小3、滤液粘度4、毛细管长度（三）过滤介质介质性质：1、由惰性材料构成，不与滤液反应，不吸附或很少吸附有效成分2、耐酸、耐碱、耐热，能适用于各种滤液3、过滤阻力小，滤速快，反复操作易清洗4、有足够的机械强度，来源易得，价格低廉三、过滤器和过滤装置（一）砂滤棒：硅藻土：粘度高，浓度大多孔素瓷滤棒：低粘度（二）钛滤器：抗热性能好、强度大、重量轻、不易破碎、阻率小、滤速大（三）垂榕玻璃滤器：注射剂精滤和滤膜的预滤特点：一般不影响药液ph，可热压灭菌，易清洗、不易破碎，且阻力小、滤速大3号：常压4号：加压或减压6号：无菌过滤（四）微孔滤膜过滤器：注射剂精滤，和除菌过滤特点：1、孔径小且均匀，截留能力强2、阻力小、滤速比一般过滤器快3、没有过滤介质的迁移，不改变药液的ph4、对药液吸附性小，不滞留药液5、滤膜用后即去，不产生交叉污染6、易堵塞，温差大易破裂（五）板框压滤机四、过滤方式1、高位静压过滤2、加压过滤3、减压过滤第三节灭菌与无菌操作一、概述灭菌（sterilization）：用物理化学方法将所有致病和非致病微生物及细菌芽孢全部杀死无菌（sterility）：指在指定物体、介质和环境中不存在任何活的微生物无菌操作：整个过程控制在无菌环境下操作防腐（antisepsis）：用物理化学方法抑制微生物生长和繁殖消毒（disinfection）：用物理化学方法将病原微生物杀死或除去目地：杀死或除灭所有微生物繁殖体和芽孢，最大限度提高药物制剂的安全性，保护制剂的稳定性，保证制剂的临床疗效二、物理灭菌法（一）热力灭菌法1、湿热灭菌（1）湿热灭菌法：指高压饱和水蒸气加热杀灭微生物特点：温度高、效果强、能杀灭所有细菌繁殖体和芽孢考虑因素：被灭菌物体的稳定性、热穿透力、微生物污染程度条件：126℃-15分钟121℃-20分钟115℃-30分钟注意事项：1）必须使用饱和蒸汽a)饱和蒸汽热含量高，潜能大穿透力强b)湿饱和蒸汽热含量低，灭菌效果差c)过热蒸汽温度高，易引起药品效果不稳d)不饱和蒸汽中含有水蒸气，灭菌降低2）必须排空灭菌柜3）到达温度才开始计时4）灭菌完毕后的操作：关闭加热排空压力后稍稍打开灭菌柜影响因素:1、微生物的种类和数量：芽孢>繁殖体>衰老体2、蒸汽性质3、药品性质和灭菌时间4、其他：ph（2）流通蒸汽灭菌法：100℃流通蒸汽30-60分钟（3）煮沸灭菌法：沸水中煮沸30-60分钟（4）低温间歇灭菌法：60-80℃流通灭菌一小时，室温放置24小时，反复多次2、干热灭菌（1）火焰灭菌法（2）干热空气灭菌法160-170℃2小时以上170-180℃1小时以上250℃45分钟（二）过滤除菌法0.22μm微孔滤膜过滤器，6号垂熔玻璃器（三）射线灭菌1、辐射灭菌:不升高产品温度，穿透力强，灭菌效率高，适用范围广2、紫外线灭菌法：254nm最强3、微波灭菌法：低温、常压、快速、高效、均匀、能耗低三、化学灭菌法（一）气体灭菌法：环氧己烷、臭氧、甲醛（二）药液灭菌：苯扎溴铵四、无菌操作法（一）无菌操作室的灭菌1、甲醛溶液加热熏蒸法2、臭氧气体灭菌3、其他：药液灭菌（二）无菌操作：所用物品、器具、环境均需消毒；人员应按无菌操作规程洁净处理物料在无菌状态下送入室内；人流、物流分开五、灭菌的验证GMP规定药品生产过程中应进行厂房、设施及设备的安装确认、运行确认、性能确认及产品的验证（一）灭菌验证的生物指示剂：大肠埃希菌内毒素（二）灭菌参数1、生物指示剂去除的定量测定：大量生物指示剂暴露在一组灭菌条件下测定去除率2、D值：系指在一定温度下杀灭90%微生物所需要的的时间3、Z值：灭菌温度系数，系指某种微生物的D值降低一个对数单位值所需升高的温度，即将灭菌时间减小到原来1/10所需升高的温度4、F值：系指在给定Z值得条件下，一个灭菌程序被赋予灭菌物品在参比温度下的等效灭菌时间5、F0值：标准灭菌时间，系指Z值为10摄氏度时，一个湿热灭菌程序赋予被灭菌物品在121摄氏度下的等效灭菌时间影响因素：1）容器的大小、形状、热穿透系数2）灭菌溶液的黏度、容器的填充量3）容器在灭菌器内的数量和排列6、无菌保证水平（SAL）：系指一个灭菌程序赋予产品无菌保证的程度（三）灭菌的验证内容：1）撰写验证方案及制定评估标准2）确认灭菌设备技术资料齐全、安装正确能正常运行（安装确认）3）确认灭菌设备、关键控制和记录系统能在规定范围内正常运行（运行确认）4）多次重复试验确认个工艺参数和无菌保证水平是否符合标准（性能）5）汇报完善各种文件和记录，撰写验证报告1、灭菌工艺的验证（1）湿热灭菌工艺：物理验证：气密性测试、空载热分布测试、满载热分布测试、热穿透测试、呼吸器的评估生物验证：微生物挑战试验（2）干热灭菌工艺：空载热分布测试、装载热分布测试、热穿透测试、灭菌器内悬浮粒子监测试验、高效过滤器的完整性测试2、无菌生产工艺的验证：培养基模拟灌装试验，除菌过滤无菌生产工艺的验证还包括除菌过滤系统的验证六、无菌检查法：检查药典中要求无菌的生物制品、医疗器具、原料、辅料、及其他品种是否无菌的一种方法包括：直接接种法、薄膜过滤法第四节医药洁净厂房空气净化一、概述空气净化：系指创造洁净的空气环境，以保证产品质量的空气调节措施分类：工业净化和生物净化二、洁净室空气净化标准A级：高风险操作区，B级：无菌配制和高风险灌装操作A级的背景区域C和D级：无菌药品生产过程中程度较低的洁净操作区域要求：洁净室必须保证正压，温度：18-26摄氏度，相对湿度：45-65%测定空气中的悬浮粒子：光散射法、滤膜显微镜法、光电比色法三、空气净化技术一般净化：初效过滤器，温湿度为指标中等净化：初、中效二级过滤，温湿度、含尘量、尘埃粒子均有要求超净净化：初、中、高效三级过滤，温湿度、含尘量、尘埃粒子、微生物四、洁净室的设计1、基本原则：布局紧凑，尽量减少面积；同级别尽量相邻；不同级别由低级向高级排列，设置向高级方向开的隔离门，洁净区和非洁净区、各洁净室之间正压差不低于10Pa；一般不设窗户，若有当是封闭式走廊隔离窗户；门紧闭，人流物流分开，进出口装有气锁；光照度>300lx2、洁净室气流方式1）层流：单向流2）紊流：乱流无菌隔离系统：限制进入屏障系统。
