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动脉粥样性硬化名词解释动脉粥样硬化通常是指脂质成分和炎性物质沉积在动脉血管内壁，形成外观像小米粥样的斑块，使动脉变窄变硬，阻碍血流的情况。
患有动脉粥样硬化的患者通常会出现头晕、头痛等不良症状，严重时还有可能会导致患者出现器官缺血的情况，严重影响患者的身体健康。
当患者患有动脉粥样硬化时，可以及时在医生的指导下使用非诺贝特、苯扎贝特等调整血脂药物进行治疗，同时还可以遵医嘱使用阿司匹林、氯吡格雷等抗血小板药物进行治疗。
当患者使用以上药物治疗之后病情没有得到改善时，还可以及时使用手术的方式进行治疗，可以使患者的身体保持健康。
另外，建议患者在治疗期间还应注意保持适当的体育锻炼，可以增强自身的抵抗力和免疫力，有助于疾病的恢复。
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是冠心病、脑梗死、外周血管病的主要原因。
脂质代谢障碍为动脉粥样硬化的病变基础，其特点是受累动脉病变从内膜开始，一般先有脂质和复合糖类积聚、出血及血栓形成，进而纤维组织增生及钙质沉着，并有动脉中层的逐渐蜕变和钙化，导致动脉壁增厚变硬、血管腔狭窄。
病变常累及大中肌性动脉，一旦发展到足以阻塞动脉腔，则该动脉所供应的组织或器官将缺血或坏死。
由于在动脉内膜积聚的脂质外观呈黄色粥样，因此称为动脉粥样硬化。
病因动脉粥样硬化是多因素共同作用引起的，发病机制复杂，目前尚未完全阐明。
主要危险因素有高血压、高血脂和大量吸烟，还有糖尿病、肥胖和遗传因素等。
1.高血压高血压患者动脉粥样硬化发病率明显增高。
高血压和动脉粥样硬化互为因果，二者常同时存在。
2.高血脂高胆固醇血症是动脉粥样硬化的致病性因素。
3.吸烟吸烟明显增加动脉粥样硬化的发病率，且与每日吸烟数量成正比。
4.糖尿病糖尿病患者动脉粥样硬化的发病率较无糖尿病者高两倍。
5.肥胖中心性肥胖者、体重在短时间内迅速增加者，更易患本病。
6.遗传因素家族中有年轻动脉粥样硬化患者，近亲发病率明显增高。
7.其他年龄、性别、C反应蛋白增高、从事脑力劳动、进食高热量食物等均与动脉粥样硬化的发生相关。
动脉粥样硬化（LDLR）小鼠模型介绍
动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是一种复杂的慢性炎症疾病，包括冠状动脉疾病、心肌梗死、多种亚型脑卒中、外周血管疾病和主动脉瘤，主要特征是动脉壁上斑块积聚。
基因敲除小鼠动脉粥样硬化模型是目前较为认可的探讨动脉粥样硬化发病机制及寻找新药物靶点的关键工具，也应用于潜在抗动脉粥样硬化药物的药理和毒理研究。
载脂蛋白E(ApoE)、低密度脂蛋白受体(LDLR)和B类Ⅰ型清道夫受体(SR-B1)等基因的表达促进机体脂质、胆固醇和低密度脂蛋白等转运和代谢，维持血管正常功能，敲除这些基因会引起脂质转运及代谢紊乱从而诱发动脉粥样硬化及并发症的发生发展。
LDLR是介导胆固醇进入细胞的主要受体，ApoB 100作为 LDL主要的载脂蛋白，在高脂肪饲料喂养的动物中与富含甘油三酯的VLDL浓度呈正相关。
LDLR被敲除或沉默影响胆固醇的转运，破坏细胞内胆固醇平衡，造成胆固醇聚积在动脉壁，诱发AS。
LDLR基因敲除(LDLR -/-)小鼠AS模型具有在人类家族性高胆固醇血症中观察到主动脉瓣和主动脉根部的病变特征，是目前在AS研究领域中应用最多的基因工程动物模型之一。
LDLR基因突变也是当前研究的一个热点，目前至少已发现180种LDLR基因突变型，一些研究通过构建LDLR基因突变小鼠来研究基因突变导致的动脉粥样硬化发病机制。
动脉粥样硬化的形成的机制随着社会的发展和生活水平的提高，感染性疾病所导致的死亡不断减少，而动脉粥样硬化疾病导致的死亡迅速增多，目前已成为全球人口死亡的首位原因。
动脉粥样硬化是心肌梗死和脑梗死等心血管事件发病的共同基础。
从生物化学的角度推测，动脉粥样硬化的发病机制可能是由于动脉粥样硬化脂质浸润学说，动脉粥样硬化脂质浸润学说的提出是因为研究者看到斑块中的脂质沉积,认为这是血液中脂质水平增高而渗透到血管壁内所致。
其包含以下3个过程：①脉内皮下脂质颗粒的蓄积与修饰：动脉粥样硬化的起始步骤目前还存在争议。
动物实验显示，给与富含胆固醇和饱和脂肪酸的饮食，动脉内皮下很快就会出现以LDL为主的脂质颗粒的蓄积，这些脂质颗粒与内膜下蛋白多糖结合并有聚集的倾向，易发生脂质颗粒蓄积的部位与随后发生动脉粥样硬化的部位是一致的。
许多因素可导致内皮损伤而使其对脂质颗粒的通透性增加，可明显加LDL颗粒的沉积速度。
而影响LDL颗粒沉积速度更重要的因素是血浆LDL的浓度，浓度越高沉积速度越快，就越容易发生动脉粥样硬化,而动物实验显示如LDL-C＜80mg/mL，则较难诱导动脉粥样硬化的产生。
动脉内皮下LDL等脂质颗粒蓄积是动脉粥样硬化发生的必备条件。
过多沉积的LDL等脂质颗粒需要依赖巨噬细胞的吞噬而清除，内皮下LDL首先需要进行化学修饰以区别于血液中正常运行的LDL，方便巨噬细胞的识别。
脂质颗粒与蛋白多糖的结合使其更容易被氧化或其它化学修饰，而LDL的氧化修饰被认为是动脉粥样硬化发生的重要步骤。
早期内皮细胞产生的还原型辅酶II氧化酶等参与LDL的氧化，随病变进展迁移至内膜下的巨噬细胞和平滑肌细胞产生的脂质加氧酶(LOs)、髓过氧化物酶(MPO)等也参与脂质颗粒的氧化。
②核细胞的粘附与迁移：正常的内皮细胞有抑制血液细胞粘附的能力。
但LDL颗粒蓄积部位的内皮细胞却需要吸引血液中巨噬细胞迁移至病灶部位吞噬和清除沉积的LDL。
病变部位的内皮细胞等表达P-选择素等促使血液中的单核细胞贴近血管以跃和滚动的形式行进，随后被内皮细胞等表达的血管细胞粘附分子-1和细胞间粘附分子-1等固定在病变部位的内皮细胞上。
代谢疾病的实验诊断—血脂脂蛋白血脂和脂蛋白异常血症脂类代谢紊乱的疾病可以由遗传因素引起，可因环境因素导致,也可继发于其他疾病。
目前对脂质代谢紊乱与疾病关系的研究已从脂质和脂蛋白水平进入载脂蛋白、脂蛋白受体、相关酶、基因等的研究。
多数血脂和脂蛋白异常与动脉粥样硬化有关，是动脉粥样硬化性心脑血管病的危险因子。
1、血脂测定与动脉粥样硬化血脂、脂蛋白、载脂蛋白等测定已广泛用于动脉粥样硬化引起的心血脑血管疾病的流行病学和临床医学领域，但是必须了解这些项目只能用于评估发生动脉粥样硬化和由其引起的心脑血管疾病的危险程度，而不能对这类疾病如CHD作出诊断；但是对于遗传性异常脂蛋白血症等类疾病，则必须用这些试验作为诊断指标。
⑴危险因素的概念：人体的某些生理特征对某些疾病的发生有一定程度的相关性，人们就称这些特征为某种疾病的危险因素。
现在都很重视血脂水平和发生动脉粥样硬化的关系，实际上血脂就是发生动脉粥样硬化的危险因素，但只能用于估计发生动脉粥样硬化的危险性，而不能用做特异性的诊断指标。
以冠心病（CHD）为例，CHD是一种多因素疾病，血脂异常只是CHD的发病因素之一，不是所有CHD患者血脂都增高，也不是所有血脂增高者都必然患CHD，所以它对CHD来说不能做为一个诊断指标，只能作为一个危险因素看待。
其它脂质和脂蛋白测定如HDL-C、LDL-C、apoA、ApoB等也都是属于危险因素而非诊断指标。
⑵血脂检查的临床应用血脂检测是临床常用的检验指标之一，血脂代谢异常与许多疾病的发生关系密切，临床血脂检测主要用于：①作为健康普查指标，预防和早期发现高脂蛋白血症，起监控作用；②协助判断动脉粥样硬化，进行病情观察和指导治疗；③评价冠心病，脑梗塞等动脉粥样硬化疾患的危险度；④对少见的遗传性脂蛋白异常性疾病进行诊断；⑤对继发性血脂异常的疾病进行监测和评估；⑥监测和评价饮食和药物治疗效果；⑦其他。
⑶血脂试验项目的选择：血清中主要的脂质有TG、TC，脂蛋白有HDL、LDL、VLDL、Lp(a)，临床上可以分别选择测定这几种脂蛋白。
动脉粥样硬化的发生发展的病理生理学机制？
答：动脉粥样硬化发病机理尚未完全阐明，目前有脂质浸润学说、血栓形成和血小板聚集学说、损伤反应学说、单克隆学说等。
下面简要介绍脂质浸润学说。
认为本病与脂质代谢失常密切相关，其本质是动脉壁对从血浆侵入的脂质的反应。
本病的主要病理变化是动脉壁出现粥样斑块，而胆固醇和胆固醇酯则是构成粥样斑块的主要成分。
血浆中增高的脂质即以LDL和VLDL形式或经动脉内膜表面脂蛋白脂酶的作用分解成残片的形式，从下述途径侵入动脉壁：脂蛋白进到中膜后，堆积在平滑肌细胞间、胶原和弹力纤维上，引起平滑肌细胞增生，平滑肌细胞和来自血液的单核细胞吞噬大量脂质成为泡沫细胞；脂蛋白又降解而释出胆固醇、胆固醇酯、甘油三酯和其他脂质，LDL还与动脉壁的蛋白多糖结合产生不溶性沉淀，这些产物都能刺激纤维组织增生。
所有这些合在一起就形成粥样斑块。
[文章编号] 100723949(2002)1020220171204・文献综述・动脉壁脂蛋白受体与动脉粥样硬化刘 皓, 刘秉文(四川大学华西医学中心生物化学与分子生物学研究所,四川省成都市610041)[主题词] 受体,清道夫; 受体,LD L ; 受体,载脂蛋白B48; 动脉粥样硬化[摘 要] 动脉粥样硬化的发生发展过程包括多个环节,如血管内皮损伤、脂质浸润、单核及淋巴细胞浸润、免疫反应、平滑肌细胞及细胞外基质增殖、血栓形成等。
动脉粥样硬化斑块上表达有多种脂蛋白受体,其中大部分参与致动脉粥样硬化过程,它们不仅可介导细胞摄取脂蛋白,促进泡沫细胞的形成,还可能参与多种其它过程,如细胞粘附、免疫反应及细胞激活;亦有个别受体,如清道夫受体BI ,参与抗动脉粥样硬化过程。
本文对动脉粥样硬化斑块上表达的脂蛋白受体,包括清道夫受体家族成员、低密度脂蛋白受体家族成员及载脂蛋白B48受体,以及它们在动脉粥样硬化发生中的作用作一综述。
[中图分类号] Q513[文献标识码] A[收稿日期] 2001205214 [修回日期] 2002201215[基金项目] 国家自然科学基金(39870298)资助[作者简介] 刘皓,女,生物化学与分子生物学专业在读博士研究生;刘秉文,男,生物化学与分子生物学教授,博士研究生导师,本文通讯联系人。
T el :(028)5501289。
E 2mail :BW Liu1205@ 动脉粥样硬化指一类动脉壁退行性病理变化,是心血管系统最常见的疾病之一,其发生发展过程包括多个环节,如血管内皮损伤、脂质浸润、单核及淋巴细胞浸润、免疫反应、平滑肌细胞及细胞外基质增殖、血栓形成等。
该病变的特征性变化之一为动脉壁内皮下堆积许多巨噬细胞源和平滑肌细胞源泡沫细胞[1]。
研究表明,动脉粥样硬化斑块中表达多种脂蛋白受体,包括清道夫受体,LD L 受体相关蛋白(LD L re 2ceptor 2related protein ,LRP ),LD L 受体和V LD L 受体等,其中清道夫受体多在巨噬细胞上表达,而LRP 和V LD L 受体则多在平滑肌细胞上表达,它们均能介导细胞对脂蛋白的摄取。
因而长期以来人们一直认为,脂蛋白受体可能在泡沫细胞的形成过程中起重要作用。
最近有大量研究表明,脂蛋白受体,尤其是清道夫受体,在动脉粥样硬化发生中,不仅促进了泡沫细胞的形成,还可能参与多个其它过程,如细胞粘附、免疫反应及细胞激活等。
这些过程在动脉粥样硬化发生中亦十分重要。
本文就动脉粥样硬化斑块上表达的脂蛋白受体及其在动脉粥样硬化发生中的作用作一综述。
1 清道夫受体家族(scavenger receptor ,SR )目前已阐明一级结构的SR 家族成员有A 、B 、C 、D 和E 五类,它们均具有广泛的配体识别谱,可识别多种带负电荷的配体,包括化学修饰的脂蛋白,如氧化型LD L 、乙酰LD L 、糖基化LD L 以及带阴离子的磷脂和细菌脂多糖等,但各类SR 在动脉粥样硬化中所起的作用不尽相同。
1.1 A 类清道夫受体(SR 2A )A 类清道夫受体(SR 2A )包括SR 2AI 、SR 2AII 、SR 2AIII 和带胶原结构的巨噬细胞受体,它们均为三聚体。
SR 2AI 和SR 2AII 即通常所指的I 型和II 型SR ,其结构已研究得非常清楚,这里不再详述。
体外实验表明,SR 2A 在多种类型的巨噬细胞中均有表达;某些平滑肌细胞和成纤维细胞亦可表达SR 2AI 和SR 2AII 。
而在动脉粥样硬化病变区,SR 2AI 和SR 2AII主要在巨噬细胞表达,它们是否在平滑肌细胞上表达,目前的研究结果还不一致。
迄今尚未发现动脉粥样斑块有带胶原结构的巨噬细胞受体表达,它可能仅在脾脏和淋巴结巨噬细胞亚型中表达。
研究表明,可能只有一亚类巨噬细胞在特定的分化阶段才能表达SR 2AI 和SR 2AII ,并受动脉粥样斑块分泌的几种细胞因子的调节。
巨噬细胞集落刺激因子可诱导SR 的表达,γ2干扰素、血小板源生长因子、转化生长因子、肿瘤坏死因子以及粒细胞集落刺激因子则起下调作用。
而上述大多数细胞因子在体外均可诱导平滑肌细胞表达SR 2AI 和SR 2AII [2]。
A 类清道夫受体I 和SR 2AII 不受细胞内胆固醇的下调作用,它们在动脉壁的表达可能导致体内泡沫细胞的形成。
上述作用在敲除SR 2AI ΠAII 基因小鼠中得到证实。
敲除SR 2AI ΠAII 基因小鼠体内亦缺乏载脂蛋白E ,相比单敲除载脂蛋白E 基因小鼠,前者动脉粥样硬化程度要低60%,但血浆胆固醇水平明显高于后者。
而在体外,存在SR 缺陷的腹膜巨噬细胞乙酰LD L 和氧化LD L 的降解分别被抑制70%和50%。
此外,新近发现的SR 2AIII 也能结合氧化型LD L (ox 2LD L ),但与SR 2AI ΠAII 不同,它不能将ox 2LD L 运往溶酶体,从而不能形成泡沫细胞。
在动脉粥样硬化病变早期,病变好发区内皮细胞活化,吸引血液中的单核细胞粘附于动脉壁,然后迁移进入内皮下间隙,并分化成巨噬细胞,后者过度摄取脂质而成为泡沫细胞。
在上述过程中,SR 2A 可能促进单核巨噬细胞与病变区域多种细胞的粘附,包括内皮细胞、平滑肌细胞及其它巨噬细胞等,这一作用在多个体外研究中得到证实[3]。
另外,SR 2A 还可调控病变区巨噬细胞的活性。
研究表明,多种不同SR2A配体,包括修饰LD L和AGE2修饰蛋白(advanced glycation end,AGE),均能调节巨噬细胞的活性,从而使其分泌的细胞因子发生改变,最终导致病变区域多种细胞的活性发生改变,并影响炎症反应。
但值得注意的是,在不同情况下,上述变化可能会产生不同影响,即抗动脉粥样硬化或致动脉粥样硬化。
研究发现,糖尿病患者的动脉基底膜经常出现非酶性糖基化,并最终形成AGE产物。
巨噬细胞可通过SR2A结合AGE产物,从而刺激巨噬细胞释放原炎性细胞因子和生长因子,从而提高病变区域对血液单核细胞的吸引力,并加剧炎症反应。
提示SR2A可能促进了糖尿病患者动脉粥样硬化的发展。
还有研究表明,SR2A可拮抗巨噬细胞的凋亡。
在分化的THP21单核细胞和CH O细胞中, SR2A的表达使得上述细胞抵抗G2蛋白偶联凋亡的能力增强。
SRA的抗凋亡作用可能极大地影响了病变区细胞的凋亡[3]。
1.2 B类清道夫受体(SR2B)B类清道夫受体(SR2B)包括SR2BI和C D36两种亚型。
SR2BI是一种二次跨膜蛋白,由509个氨基酸残基组成,其分子结构可分为5个部分,即N2末端胞浆域、一次跨膜域、细胞外域、二次跨膜域和C2末端胞浆域。
其中,细胞外域特别长,共含408个氨基酸残基,包括6个半胱氨酸残基,并有多个N2糖基化位点。
SR2BI可识别多种配体,包括天然LD L和H D L、修饰脂蛋白和带负电荷的磷脂酸等。
SR2BI在肾上腺皮质、睾丸、卵巢等甾源性组织和肝脏中高水平表达,在人单核细胞、人和小鼠巨噬细胞系中有少量表达。
最近在缺乏载脂蛋白E的小鼠和人动脉粥样病变区域的泡沫细胞中检测出SR2BI。
B类清道夫受体BI最早发现于甾源性组织和肝脏,并被确定为一种H D L受体。
研究表明,SR2BI是一种选择性摄取受体,能选择性摄取H D L胆固醇酯。
在小鼠甾源性组织和肝脏中,SR2BI介导选择性摄取H D L胆固醇酯,并决定血浆H D L胆固醇水平,但其分子机制尚不十分清楚。
目前的研究资料大多支持下述设想:SR2BI可识别H D L中载脂蛋白(可能包括载脂蛋白AI、AII、C和E)的双性螺旋结构,两者相互结合后,与靶细胞膜蛋白一起形成复合物,并在细胞质膜形成一疏水通道,H D L中的胆固醇酯则沿着该通道顺浓差梯度由H D L扩散至细胞质。
研究表明,SR2BI细胞外域可能在疏水通道的形成中起重要作用[4]。
B类清道夫受体2BI亦可选择性摄取LD L胆固醇酯,其作用机制可能类似于上述H D L胆固醇酯的摄取过程,即通过识别LD L中载脂蛋白B分子的双性螺旋结构,从而形成一疏水通道。
另有实验表明,SR2BI对LD L胆固醇酯的选择性吸收可能使相当数量的胆固醇分配到表达SR2BI的细胞,从而引起含载脂蛋白B颗粒的代谢发生变化。
而LD L经选择性摄取过程后,其结构和组成均发生变化,间接影响了血浆载脂蛋白B的清除速率。
另外,SR2BI还能刺激游离胆固醇在细胞和H D L颗粒间双向流动,而且这种刺激并非简单地归结于H D L颗粒与细胞表面的结合。
C OS27细胞上表达的C D36可显著促进细胞结合H D L,但对游离胆固醇的流出却作用甚微,表明H D L颗粒粘附于细胞表面不足以促进游离胆固醇的流出。
SR2BI可能通过某种方式改变了膜的脂质排列或组成,从而促进了游离胆固醇的流出。
清道夫受体2BI介导H D L和LD L胆固醇酯的选择性吸收以及促进肝外细胞游离胆固醇流出的作用,可能在肝脏胆固醇逆向转运的最后阶段十分重要。
在一定程度上,肝脏SR2BI可能促进肝脏胆固醇的流入,从而阻碍游离胆固醇和胆固醇酯在动脉壁的聚集。
最近有研究表明SR2BI有抗动脉粥样硬化的作用,但其作用大小亦依赖于膳食类型和SR2 BI的表达水平,且作用机制十分复杂,可能涉及SR2BI对H D L水平、游离胆固醇和胆固醇酯的逆向转运以及含载脂蛋白B脂蛋白代谢的影响。
Fluiter等报道,SR2BI可介导选择性吸收H D L氧化胆固醇酯,推测SR2BI可能促进氧化H D L 脂质的快速清除,从而有利于LD L氧化脂质的流出,促进SR2BI抗动脉粥样硬化作用[4]。
C D36是另一个SR2B亚型,它在多种类型的细胞上均有表达,包括内皮细胞、血小板、单核细胞及动脉粥样硬化斑块巨噬细胞,可介导ox2LD L和多种其它配体的摄取和降解。
Febbraco等[5]发现,敲除C D36基因小鼠的血浆胆固醇、甘油三酯和脂肪酸水平均显著升高,推测C D36可能参与了体内脂肪酸的摄取和脂质代谢。
为了解C D36在动脉粥样硬化发生中的作用,Febbraio等[5]构建了C D362载脂蛋白E双基因敲除小鼠,并分别用正常膳食和高脂膳食饲养,以单纯敲除载脂蛋白E基因小鼠作对照,研究其动脉粥样病变的发展情况。
结果表明:高脂膳食组的粥样病变面积减少76.5%,正常膳食组的粥样病变面积减少45%。
另外,C D362载脂蛋白E双基因敲除小鼠巨噬细胞摄取Cu2+氧化LD L及NO2氧化LD L的能力,明显低于对照组,其脂质的富集和泡沫细胞的形成也显著减少。
上述研究结果亦证实了以前的设想:ox2 LD L的摄取减少及体外泡沫细胞的形成减少与动脉粥样硬化病变的减少程度呈正相关。
