改善药物体外溶出方法- 副本共44页文档

改进处方和工艺提高中药制剂溶出度改进处方和工艺提高中药制剂溶出度杨明教育部新型制剂重点实验室近年来，新辅料、新技术、新工艺和新设备的应用，以及中、西药制剂理论的发展，带动了中药固体制剂的革新。

溶出度检测，作为一种控制固体制剂的内在质量的重要指标，目前已成为制药工业必设的一个质量控制项目。

中药固体制剂溶出度受哪些因素影响？有哪些改善中药口服固体制剂溶出度的方法？溶出度检测是评价制剂处方、生产工艺、制剂生物利用度的重要指标。

中药口服固体制剂多以药材粉末或提取物为原料，其制剂剂型、制剂处方及制备工艺与药物的溶出度直接相关。

通过选择适宜的辅料及制备工艺来改善药物的崩解、释放及溶出，可以增加药物在体内的吸收。

影响因素：剂型、处方和工艺。

剂型与药物的溶出度有密切关系。

研究人员分别以黄芩苷、小檗碱、绿原酸及总蒽醌为指标测定牛黄解毒丸和牛黄解毒片的溶出度。

结果显示，蜜丸的溶出速率比糖衣片慢2/3以上。

显然，将牛黄解毒丸改制成牛黄解毒片，有利于药物的释放。

但并非所有丸剂都较片剂的溶出度小。

如银翘解毒丸和黄连上清丸由蜜丸改制成糖衣片后，释放速度减缓了2/3。

而毛冬青干浸膏胶囊两分钟的释放量相当于糖衣片30分钟的释放量，50分钟时胶囊剂的释放量为糖衣片的5倍多。

苏冰滴丸T50较冠心苏合丸快1倍，临床疗效明显，各项生物参数均优于冠心苏合丸。

因此，体外溶出度测定可用于选择理想的剂型。

治疗急症时，应选用溶出度大的剂型，使药物迅速显效；治疗慢性病时，可选用溶出度小的剂型，让药物缓慢奏效；治疗癌症时，应选用定位释放的靶向制剂，以减小对正常细胞的毒性。

制剂处方包括药物和附加剂两部分，固体制剂中有效成分的释放与溶解与药物的性质(溶解度、晶型、粒径等)有关，而附加剂的种类、用量对制剂的崩解起主要作用。

以中药青兰、葛根、芦丁各自的黄酮提取物分别与不同的辅料制片，结果表明，不同的附加剂对不同的黄酮类药物的溶出有显著性影响。

以青兰片用氢氧化铝，葛根片用碳酸钠，芦丁片用氧化铝为好。

阿齐沙坦片体外溶出方法杨锐*李玲玲李婷丛海建姜锋**（扬子江药业集团上海海尼药业有限公司上海 201318）摘要目的：优化阿齐沙坦片体外溶出条件，为该品种的仿制药一致性评价工作提供基础。

方法：采用中国药典2015年版四部0931第二法（桨法），pH 1.0（含0.03% SDS）、pH 4.5（含0.4% SDS）、pH 6.8、水（含0.2% SDS）为溶出介质，转速为50 r/min，HPLC 法测定溶出曲线。

结果：阿齐沙坦在4种溶出介质中专属性良好，平均回收率分别为99.01%（RSD 1.31%）、99.57%（RSD 1.04%）、99.87%（RSD 1.62%）、101.67%（RSD 1.53%）。

结论：建立的溶出曲线测定方法准确、可靠，可为阿齐沙坦片的仿制药体外溶出评价提供参考。

关键词阿齐沙坦片 溶出曲线 体外溶出中图分类号：R972.4; R917 文献标志码：A 文章编号：1006-1533(2020)07-0065-06Study on in vitro dissolution method of azilsartan tabletsYANG Rui*, LI Lingling, LI Ting, CONG Haijian, JIANG Feng**(Shanghai Haini Pharmaceutical Co., Ltd., Yangtze River Pharmaceutical Group, Shanghai 201318, China) ABSTRACT Objective: To optimize the in vitro dissolution conditions of azilsartan tablets and provide experimental basis for generic drugs quality consistency evaluation. Methods: According to the second dissolution method (paddle method) stated in 0931 of Chinese Pharmacopeia (2015 Edition), the dissolution of azilsartan in different media (pH 1.0, containing 0.03% SDS; pH 4.5, containing 0.4% SDS; pH 6.8; water, containing 0.2% SDS) with rotation of 50 rpm was determined by HPLC. Results: Azilsartan tablets had good specificity in the four kinds of dissolution media and their average recoveries were 99.01% (RSD 1.31%), 99.57% (RSD 1.04%), 98.77% (RSD 1.62%) and 101.67% (RSD 1.53%), respectively. Conclusion: The established method for the determination of azilsartan dissolution is accurate and reliable and can provide a reference for in vitro dissolution evaluation of azilsartan tablets.KEy WORDS azilsartan tablet; dissolution profile; in vitro dissolution阿齐沙坦是新一代选择性A T1亚型血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂（ARBs）类抗高血压药，与血管紧张素转化酶抑制剂类抗高血压药比，具有不会引起干咳、平稳降压的优点。

让我告诉你如何事半功倍地做好溶出导读溶出度系指药物从片剂、胶囊剂和颗粒剂等固体制剂在规定的条件下溶出的速率和程度。

它是一种模拟口服固体制剂在胃肠道中的崩解和溶出的体外试验法，是评价和控制药品制剂质量的一个重要指标，不但对控制制剂的质量的一致性、筛选处方和优化工艺具有重要作用，而且对体内药代动力学特征也具有一定的指导意义。

尽管“溶出曲线相似”，“高区分力的溶出曲线”已经是老生长谈，但真正理并能灵活运用的人并不多。

对于同一个产品，不同理解程度的人开发的溶出方法也不同，所以出自不同人之手的“溶出相似”也不同，也许这就是同样是四条溶出曲线相似，BE有的一致，有的不一致的一大原因。

在此，本人就班门弄斧一下，简单地谈一下我实际工作中溶出方法学开发的思路。

吃透API在开发溶出方法之前，原料药的性质必须要搞明白，比如药物的Pka值，API在不同pH条件下的溶解度差异，不同晶型的溶解度差异，介质的离子强度对药物的溶解度的影响，API在不同PH溶液状态下的稳定性。

了解这些性质对后续溶出介质筛选可提供指导性意义，尤其是需要加表面活性剂的溶出介质。

需要注意的是，绝大部分产品在尚未达到漏槽条件的介质中就可以很好地溶出来了，无需过量添加表面活性剂达到漏槽条件，如一味苛求漏槽条件，溶出曲线的分辨率会大打折扣。

与此同时，还要重视药物在不同pH值的缓冲液中的稳定性，如样品不稳定，筛选介质时应避开或施加其它的样品处理方法解决或降低药物的分解，以保障溶出量检测的准确性。

开发溶出方法前，弄清楚缓冲液的离子浓度对原料药溶解度的影响也是有必要的，因为很多离子型原料的溶出容易受介质离子强度的干扰，而不同国家药典收载的缓冲液配制方法往往有所不同，不但如此，我国药典和溶出指导原则里推荐的都有差异。

方法建立溶出度方法的选择2015年中国药典附录中收载的溶出方法有五种，最常用的是篮法(一法)和桨法(二法)。

胶囊首选篮法，片剂首选桨法，对于有药典或FDA/PMDA溶出数据库有推荐使用篮法或桨法的产品，可以直接使用相应的方法进行溶出方法学的开发，当然，如篮法溶出的过程中有碎屑堵篮网而影响溶出的现象，可以考虑改为桨法；对于漂浮的，中途更换介质的，建议考虑篮法；对于气泡影响溶出的产品，建议使用桨法。

增加固体制剂溶出速度的有效措施近年来，随着固体制剂在药物治疗中的广泛应用，人们对固体制剂的溶出速度也提出了更高的要求。

快速的溶出速度能够使药物更快地释放到人体内，从而加快药效的发挥，提高治疗效果。

研究如何增加固体制剂的溶出速度，已经成为当前药物制剂领域中的热门研究方向之一。

本文将通过以下几点，从不同的角度探讨如何增加固体制剂的溶出速度。

一、有效成分选择1.选用溶解度较高的有效成分在固体制剂的配方设计中，应优先选择溶解度较高的有效成分。

因为溶解度高的有效成分能够更快地在体内溶解，从而提高药物的生物利用度，加快治疗效果的发挥。

在制剂开发阶段，可以通过溶解度实验数据来选择最优的有效成分。

2.采用增溶剂对于溶解度较低的有效成分，可以考虑采用增溶剂的方式，在固体制剂中添加增溶剂，如乙醇、甘油等，从而提高有效成分的溶解度，加快固体制剂的溶出速度。

二、助溶剂的使用1.选用助溶剂在固体制剂中添加助溶剂，如增溶剂一样，可以提高有效成分的溶解度，从而增加固体制剂的溶出速度。

适当选择助溶剂种类和用量，可以显著提高制剂的溶解性能。

2.控制助溶剂的使用需要注意的是，在使用助溶剂时，要控制好助溶剂的种类和用量，以免对制剂的稳定性和安全性造成影响。

三、颗粒度的优化1.控制颗粒度固体制剂中的颗粒度对溶出速度有着直接的影响。

较小的颗粒尺寸可以增加颗粒的比表面积，有效成分与溶剂的接触面积增大，溶出速度也随之增加。

在固体制剂的制备过程中，要严格控制颗粒的尺寸和分布。

2.表面处理通过表面处理的方式，可以改变颗粒的形态和表面特性，从而进一步增加颗粒的比表面积，提高溶出速度。

常见的表面处理方法包括湿法粉碎、干燥粉碎、物理改性等。

四、制剂工艺的优化1.采用适当的制剂工艺在固体制剂的生产中，采用适当的制剂工艺也能够有效提高固体制剂的溶出速度。

在制备片剂时，采用湿法制粒和干燥成型的工艺，可以增加片剂的孔隙度和比表面积，提高溶出速度。

2.控制生产工艺制剂生产过程中要严格控制湿度、温度、压力等关键工艺参数，以保证制剂的质量稳定性。

中　国　药　科　大　学　学　报Jou rnal of Ch ina Pharm aceu tical U n iversity　2000,31(3):188～191使用微粉化技术改善头孢呋新酯片的溶出Ξ柯　学　平其能3　朱　颖(中国药科大学药剂教研室,南京210009)摘　要　为改善头孢呋新酯片的溶出,采用气流粉碎、球磨、重结晶、固态分散技术等多种微粉化技术,通过差热分析和X衍射研究微粉化后头孢呋新酯的晶型特征。

结果表明,固态分散技术可使该药由晶型转变为无定型,从而大大增加其片剂的溶出。

溶解热的计算进一步证明了这一结果。

关键词　头孢呋新酯;微粉化;气流粉碎;球磨;重结晶;固体分散 头孢呋新酯作为第二代头孢菌素,在临床上广为使用,它是具有广谱抗菌活性的头孢呋新的前药,口服后在胃肠道水解释放出头孢呋新。

临床主要用于呼吸道感染、尿路感染、肾盂肾炎、脑膜炎、败血症、淋球菌感染等[1,2]。

因其在水中溶解度极小以及强疏水性,美国药典23版规定头孢呋新酯片的溶出标准为:15m in 和45m in的溶出分别为60%和75%以上。

目前市售产品为葛兰素公司的钦钠特(Zinnat)片。

我们采用一系列微粉化方法,对原料进行处理以寻求改善头孢呋新酯片溶出的途径。

这些方法包括:气流粉碎、球磨[3]、重结晶[4]、固态分散技术[5]。

类似的技术广泛用于其它一些药物,如速尿、尼莫地平等。

1　仪器与药品低温气流超微粉碎机(南京理工大学超微粉碎实验室),球磨机(南京化工大学硅酸盐教研室), M ET TL ER25型差式扫描分析仪(瑞士),D M ax2 3型X2射线衍射仪(日本理学制作所)。

十二烷基硫酸钠、乳糖、可压性淀粉、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、PV PK30等均为药用辅料。

甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇等均为分析纯试剂。

2　实验方法2.1　微粉化方法2.1.1　重结晶　分别采用不同的有机溶剂对头孢呋新酯进行重结晶,这些有机溶剂包括:甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯、正丁醇、异丙醇。

药物剂型优化的药理学评估方法药物剂型的设计和优化是药物研发过程中的重要环节，它直接影响药物的疗效和药理学特性。

药理学评估方法是指通过一系列实验和分析手段，对药物剂型进行全面评估和优化的方法和技术。

本文将介绍几种常用的药理学评估方法，包括体外释放试验、体内药物动力学研究、药物相互作用研究等。

一、体外释放试验体外释放试验是评估药物剂型释放速率和溶出度的重要方法。

常用的体外释放试验包括体外溶出试验和体外渗透试验。

1. 体外溶出试验：体外溶出试验是通过模拟体内环境，测定药物剂型中药物在不同时间点的释放速率和溶出度。

常用的体外溶出试验方法有动态扩散池法、流动背散池法等。

通过体外溶出试验，可以评估和优化药物在剂型中的释放性能，为剂型设计和制备提供参考依据。

2. 体外渗透试验：体外渗透试验是评估药物在剂型中的透皮性能的方法。

常用的体外渗透试验方法有扩散池法、洗涤法等。

通过体外渗透试验，可以评估药物在剂型中的透皮速率和透皮度，为透皮给药剂型的设计和评估提供依据。

二、体内药物动力学研究体内药物动力学研究是评估药物在体内的吸收、分布、代谢和排泄特性的重要方法。

常用的体内药物动力学研究方法包括药物吸收研究、药物分布研究、药物代谢研究和药物排泄研究。

1. 药物吸收研究：药物吸收研究是评估药物在体内的吸收速率和程度的方法。

常用的药物吸收研究方法有口服给药研究、静脉注射研究等。

通过药物吸收研究，可以评估药物在体内的生物利用度和药效学特性。

2. 药物分布研究：药物分布研究是评估药物在体内的分布情况和组织靶向性的方法。

常用的药物分布研究方法有组织分布研究、药物荧光成像研究等。

通过药物分布研究，可以了解药物在体内的组织分布情况，为药物剂型的组织靶向性设计提供依据。

3. 药物代谢研究：药物代谢研究是评估药物在体内的代谢转化和排泄特性的方法。

常用的药物代谢研究方法有体外代谢试验、体内代谢试验等。

通过药物代谢研究，可以了解药物在体内的代谢途径、代谢产物和代谢酶的作用，为药物剂型的代谢调控提供依据。

溶出度指导建议建议方法溶出度是指化学物质在溶剂中的溶解程度。

溶出度的测定对于药物研究和制剂开发非常重要，因为它能够影响药物的吸收、生物利用度、药效和副作用等方面。

以下是一些指导建议和建议方法，用于测定和研究药物的溶出度。

1.确定溶剂选择：选择适当的溶剂对于准确测定药物的溶出度至关重要。

溶剂的选择应根据药物的特性以及所需的测定结果来考虑。

常见的溶剂包括水、乙醇、丙酮、甘油等。

对于不同化学结构的药物，可能需要使用不同的溶剂进行溶出度测定。

2.确定溶出度测定方法：溶出度的测定方法有很多，常见的方法包括旋转桨法、磁力驱动器法、固定式漏斗法等。

选择适合的测定方法可以提高测定结果的准确性和可重复性。

同时，还需要确定测定条件，如温度、pH值等。

3.确定样品制备方法：样品制备方法会直接影响测定结果。

通常，样品应先粉碎，并通过筛网进行均匀分散。

在样品制备过程中应注意保持样品的物理和化学稳定性。

4.考虑溶出度的影响因素：溶出度受多种因素的影响，包括药物的溶解度、晶型、酸度和温度等。

在进行溶出度测定时，应对这些因素进行全面的考虑，确保测定结果的准确性。

5.使用适当的设备和仪器：溶出度的测定通常需要使用一些仪器和设备，如溶出度仪、旋转桨仪器等。

使用合适的仪器和设备可以提高测定的准确性和精确度。

6.多次测定和平均值计算：为了增加测定结果的可靠性，通常需要进行多次测定，并计算平均值。

多次测定可以减小实验误差，并提供更可信的结果。

7.数据处理和结果分析：在获得测定数据后，需要进行数据处理和结果分析。

可以使用各种统计方法进行数据处理，并使用适当的图表和图形直观地表达结果。

8.文献调研和对比分析：进行溶出度研究时，应该进行文献调研，并与已有数据进行对比分析。

这有助于验证和解释实验结果，并提供更全面和可靠的结论。

总之，测定和研究药物的溶出度是一项重要的工作，可以为药物研究和制剂开发提供重要的信息。

通过遵循上述指导建议和建议方法，可以获得准确可靠的溶出度数据，为药物研究和制剂开发的进展提供有力支持。

改善难溶性药物溶解度的方法增加难溶性药物溶解度的法摘要：对目前提高药物溶解度法进行分析归纳,总结加入增溶剂、加入助溶剂、使用复合溶剂、调节溶液pH值等增加难溶性药物的溶解度的法关键词:难溶性;增溶剂;助溶剂;药物如增加难溶性药物溶解度是目前药剂学研究的一个热点。

在药物筛选中,很多体外药理活性很高的药物为难溶性药物,要制成适合的溶液剂,必需设法增加其溶解度。

使用混合溶剂或加入增溶剂、助溶剂等经典法可以提高药物的溶解度。

除此之外，脂质体技术，包合物技术和嵌段共聚物技术等新技术也都可以有效增加药物溶解度，并越来越多地运用到制剂工作中去。

1 合成水溶性前体药物前药是在口服后经体化学或酶代,能释放出有药效活性的代物或原药的化合物。

药物通过修饰成酯或进行分子结构修饰形成以共价键结合亲水性大分子的前体药物,可增加难溶性药物的水溶性。

药物与无机酸成酯可显著改善其在水中的溶解性,进而改善其生物利用度和提高疗效。

ErnstBinderup等[1]合成了抗癌药CHS828的水溶性前体药物EB1627,实验结果表明EB1627在pH7. 4和pH5. 5时的溶解度分别比CHS828提高240倍和600倍以上,从而使其可以制备成注射液等制剂。

依托泊苷为一抗癌药物,难溶于水,影响其临床应用, Chabot等[2]比较了其磷酸酯前药与原药在人体的吸收,发现无论在高剂量( >100mg·kg- 1)或低剂量( <100mg·kg- 1)下,前药较之原药的生物利用度皆有约19%的提高。

Yoshimi等[3]的研究表明在难溶性药物分子中引入亲脂基团,药物脂溶性增加的同时,水溶性降低,并不能改善吸收;但此时若再引入氨基酸分子制备成水溶性前药,药物的吸收可显著增加。

2 调节pH值通过调节溶液pH值而增加可解离的(弱)酸性或(弱)碱性药物的解离度是一种简单有效的常用增溶法之一。

对于弱酸性药物常用碱或有机胺与之成盐,如氢氧化钠、乙二胺、三乙醇胺等;对于弱碱性药物常用无机酸或有机酸等与之成盐,如盐酸,硫酸、磷酸、抗坏血酸等。

溶出度和释放度指导方法溶出度和释放度是药学领域中对药物溶解和释放性能进行评价的重要指标。

溶出度指的是在特定条件下，固体药物溶解成溶液中的可溶性药物的能力；释放度则是药物从固体制剂中迅速或逐渐释放的程度，并在生理环境中可用于吸收的方式。

在新药研发、药物质量控制和制剂设计中，准确评价药物的溶出度和释放度对于保证药物疗效和安全性至关重要。

本文将介绍溶出度和释放度的基本原理、评价方法以及如何进行指导。

首先，溶出度的评价方法主要包括离线法和在线法两种。

离线法是指将固体药物溶于溶剂中，然后通过分析溶液中的药物浓度来计算溶出度。

常见的离线法有体外流散器法、漏斗法和取样分析法等。

在线法是指通过测量固体药物溶解的速度或离子浓度来评价溶出度，常见的在线法有离子选择电极法和超过饱和法等。

在选择评价方法时，需要根据药物的性质和制剂特点进行选择，并确保评价结果准确可靠。

其次，释放度的评价方法则包括离线法和在线法以及体外-体内相关性评价。

离线法是指将固体制剂放入溶液中，然后通过分析溶液中的药物浓度来计算释放度。

离线法常用的方法有振荡器法、滚筒法和静态曲线法等。

在线法是指通过测量药物的溶解速度或药物在释放过程中相关参数的变化来评价释放度，常见的在线法有闪光法、荧光法和紫外-可见光谱法等。

体外-体内相关性评价是指通过体外释放度和体内药物吸收性能的相关性来评价释放度。

该评价方法包括体外结构亲和法、体外模型预测法和体外-体内连用法等。

在选择评价方法时，需要根据具体需求和要求进行选择，并综合考虑评价结果的准确性和可行性。

最后，为能够准确评价溶出度和释放度，需要注意以下指导原则：1.选择合适的溶剂和溶出或释放介质，根据药物的溶解性质和释放机制进行选择。

例如，根据药物的疏水性或亲水性选择适当的溶剂和pH值。

2.控制测试条件的一致性，例如温度、搅拌速度和介质的体积等。

确保在不同批次或不同实验中的条件一致，以保证评价结果的可比性和可靠性。

3.选择合适的评价方法和技术。