CD4+CD25+调节性T细胞在自身免疫性疾病中的研究进展

TGFβ1和CD4+CD25+调节性T细胞表达在系统性红斑狼疮发病中的意义

目的 检测系统性红斑狼疮（SLE）患者外周血转化生长因子β1（TGFβ1）和CD4+CD25+调节性T细胞（Treg）的表达，探索其在SLE发病中的作用及临床意义。方法 分别采用双抗体夹心酶联免疫吸附试验（ELISA）和二色荧光抗体标记流式细胞仪法，对SLE患者和正常对照组血清TGFβ1和外周血CD4+CD25+调节性T细胞进行检测，并结合临床资料进行分析。结果 血清TGFβ1和外周血CD4+CD25+调节性T细胞表达在SLE活动组[（715±414）pg/ml、（4.53±0.85）%]明显低于正常对照组[（1314±129）pg/ml、（8.78±2.87）%]和SLE稳定组[（1423±153）pg/ml、（10.89±1.41）%]（均P 0.05）；SLE患者TGFβ1和CD4+CD25+调节性T细胞表达量均与疾病活动度SLEDAI积分呈负相关（r =

-0.68，P = 0.002；r = -0.78，P = 0.000），与其他临床指标如24 h尿蛋白量、抗ds-DNA抗体等无相关性。TGFβ1表达与CD4+CD25+调节性T细胞数之间亦未见相关性（r = 0.51，P = 0.113）。此外，血清TGFβ1表达尚与血小板数量和血红蛋白量成正相关（r = 0.71，P = 0.001；r = 0.44，P = 0.042）。結论 活动SLE患者血清TGFβ1和外周血CD4+CD25+细胞表达减少，提示两者可能参与SLE发病，并对判断疾病活动度有一定的临床意义。

标签： 系统性红斑狼疮；转化生长因子β1；CD4+CD25+调节性T细胞

系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种典型的异质性自身免疫病，主要表现为自身反应性T、B淋巴细胞过度激活以及多种自身抗体（主要是抗核抗体）的产生，循环免疫复合物沉积或形成，导致多个系统器官损伤等。但SLE病因和免疫耐受紊乱机制等尚未阐明。

󰀀656

󰀀中国肿瘤临床

2008年笫35卷第

11j；}I

综述

CD

4’CD

25’调节性

T细胞在肿瘤免疫及化疗方面的研究进展：l：

摘要_rr

eg((：I)

。CI)

!，调节性_r细胞)是具有独特免疫调节功能的T细胞亚群

，柏

，制免疫反应

，在机体免疫稳态

维持

、肿痛免疫以及移植耐受等方面发挥着重要的作用影响其抑制作用的表面分子标记有F

oxp3

、CDl27

、GITR

等越来越多的研究表明在实体肿瘤和血液恶性肿瘤患者中T

reg数目增多

，在乳腺癌

、卵巢癌

、肺癌以及肝癌等多

种实体肿瘤惠者外周血和肿瘤局部微环境中

，‘r

reg比例增高

，且数目与患者肿痛进展程度和预后

、生存率呈负相

关血液恶性肿瘤患者中T

reg数目呈肿瘤发展阶段相关性增长

．但是

，Tr

eg增高的机制尚不清楚去除‘r

reg或封

闭其抑制功能

，可以增强抗肿痛免疫反应化疗作为

一种重要的治疗肿瘤的方法

，对肿瘤患者外周血中的T

rrg数目

可产生

一定影响化疗药物可能通过抑制肿瘤微环境中血管生成

，促进‘F

reg凋亡

，从而起到有效控制肿瘤的作用

、

据报道环磷酰胺

、多西紫杉醇和氟达拉滨等化疗药物均

可使肿瘤明显退化

，患者生存期延长但也有报道证明肿瘤

患者接受化疗后

，外周血中‘r

reg数目增多化疗究竞对T

reg会产生怎样的影响

，目前尚无定论

，有待于进

一步研

究因此

，T

reg在肿瘤治疗方面的应用成为研究的热点如何清除或逆转T

reg的抑制作用是肿瘤免疫治疗的

一个

关键问题

关键词T

I󰀀cg((：I)

。’CD

：，’调节性rr细胞)F

oxp3CD】27肿痛化疗

Ad

vancement

si

nth

eR

esearch

onCD4

+CD25

+R

egul

at

oryTC

ell

si

nT

umor

I

mmunit

yandCh

emoth

erapy

LUXi

aoti

ng

，LIUJ

unti

an

C

orrespondi

ngauth

or：LIUJ

unti

an

，E

—mail

：li

ujt@

si

naCOrn

．cn

D

epart

ment

ofB

reastC

实用预防医学２００７年２月　第１４卷第１期Ｐｒａｃｔｉｃａｌ　Ｐｒｅｖｅｎｔｉｖｅ　Ｍｅｄｉｃｉｎｅ，Ｆｅｂ．２００７，Ｖｏｌ　１４，Ｎｏ．１　２４９　文章编号：１００６—３１１０（２００７）０１—０２４９—０４　ＣＤ４＋ＣＤ２５＋Ｔ细胞研究新进展　蒋启发，谢荣华　摘要：　ｃｉＭ　ＣＤ２５　Ｔ细胞是新近才被认识的一类免疫调节细胞，在胸腺中产生，主要发挥抑制性免疫调节功能，　表达ＩＬ一１０ｍＲＮＡ，细胞表面表达ＩＬ一２受体ａ链（ＣＤ２５），在维持机体内环境的稳定、抗感染免疫、抗肿瘤免疫、诱导移植　耐受及自身免疫性疾病等方面发挥重要作用。　关键词：　ＣＤ４　ＣＤ２５　Ｔ细胞；免疫调节；免疫耐受；肿瘤免疫　中图分类号：Ｒ３９２　文献标识码：Ａ　Ａｄｖａｎｃｅｓ　ｏｎ　Ｃｅｌｌ　ＣＩＭ’ＣＤ２５　Ｔ　Ｒｅｓｅａｒｃｈ　ＪＩＡＮＧ　Ｑｉ—ｆａ，ＸＩＥ　Ｒｏｎｇ—ｈｕａ（Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｄｅｐａｒｔｍｅｎｔ，Ｈｕｎａｎ　Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔ　—Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ　Ｐｏｌｙｔｅｃｈｎｉｃ，Ｈｅｎｇｙａｎｇ　４２１００１，Ｈｕｎａｎ，Ｃｈｉｎａ）　Ａｂｓｔｒａｃｔ：　ＣＤ４’０Ｄ２５　Ｔ　ｉｓ　ａ　ｎｅｗｌｙ　ｒｅｃｏｇｎｉｚｅｄ　ｔｙｐｅ　ｏｆ　ｉｍｍｕｎｅ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｃｅｌｌｓ．Ｉｔ　ｐｌａｙｓ　ａ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｉｎｈｉｂｉ－　ｔｉｖｅ　ｉｍｍｕｎｅ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｆｕｎｃｔｉｏｎｓ　ａｎｄ　ｉｓ　ｐｒｏｄｕｃｅｄ　ｆｒＯｍ　ｔｈｅ　ｔｈｙｍｕｓ　ｇｌａｎｄｓ，ｗｉｔｈ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｎｇ　ＩＬ—ＩＯｍＲＮＡ　ａｎｄ　ＩＬ一２　ｒｅｃｅｐｔｏｒ　‘ａ　ｃｈａｉｎ’（０Ｄ２５），ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｅｌｌ　ｓｕｒｆａｃｅ．Ｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｇ　ＣＤ４　ＣＤ　２５　Ｔ　ｃｅｌｌｓ　ｐｌａｙ　ａｎ　ｉｍｐｏｒｔａｎｔ　ｒｏｌｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　ｍａｉｎｔｅｎａｎｃｅ　ｏｆ　ｈｏ・　ｍｅｏｓｔａｓｉｓ，ａｎｔｉ—ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，ａｎｔｉ—ｔｕｍｏｒ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ，ｉｎｄｕｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｒａｎｓＤＩａｎｔａ“ｏｎ—ｒｅｊｅｃｔｉｏｎ　ａｎｄ　ａｕｔｏｉｍｍｕｎｅ　ｄｉｓｅａｓｅｓ．　Ｋｅｙ　ｗｏｒｄｓ：　Ｃｅｌｌ　ＣＤ４　０Ｄ２５　Ｔ；Ｉｍｍｕｎｏ—ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ；Ｉｍｍｕｎｅ—ｔｏｌｅｒａｎｃｅ；Ｔｕｍｏｒ　ｉｍｍｕｎｉｔｙ　对自身抗原产生免疫耐受，是防止发生自身免疫性疾病的　作者单位：湖南环境生物职业技术学院医学部（湖南　衡阳４２１００１）　作者简介：蒋启发（１９５１一），男，湖南衡阳人，副教授，主要从事病原生物　学与医学免疫学教学研究工作。　关键。绝大多数自身抗原反应性Ｔ细胞在胸腺内被克隆删除，　仅极少数细胞能释放到外周，在外周免疫耐受机制中，如免疫　无能（ａｎｅｒｇｙ）、免疫清除（ｄｅｌｅｔｉｏｎ）、免疫调节／抑制等，发挥对该　类细胞免疫调节作用。故免疫调节性Ｔ细胞在调控外周自身　【５］Ｖａｎ　ｄｅｎ　Ｈｅｕｖｅｌ　Ｓ，Ｈａｒｌｏｗ　Ｅ．Ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｒｏｌｅｓ　ｆｏｒ　ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉ—　ｎａｓｅｓ　ｉｎ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ［Ｊ］．Ｓｅｉｅｎｃｅ，１９９３，２６２：２０５０—２０５４．　［６］Ｈｏｆｍａｎ　Ｆ。Ｌｉｖｉｎｇｓｔｏｎ　ＤＭ．Ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｌ　ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｃｄｋ２　ａｎｄ　Ｃｄｋ３　ｏｎ　ｔｈｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｏｆ　ｐＲｂ　ａｎｄ　Ｅ２Ｆ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｄｕｒｉｎｇ　Ｇ１　ｅｘｉｔ［Ｊ］．Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ，　１９９６ａ，１０：８５１—８６１．　［７］Ｄｒｅａｔｔａ　ＧＦ．Ｍａｍｍａｌｉａｎ　Ｇ１　ｃｙｃｌｉｎｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ．Ｏｐｉｎ．Ｃｅｌｌ　Ｂｉｏｌ，１９９４，　６：８４２—８４６．　［８］Ｚｗｉｃｋｅｒ　Ｊ，Ｍａｌｅｒ　Ｒ．Ｃｅｌｌ—ｃｙｃｌｅ　ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｂｙ　ｔｒａｎ．　ｓｃｒｉｐｔｉｏｎａｌ　ｒｅｐｒｅｓｓｉｏｎ［Ｊ］．ＴｒｅｎｄｓＧｅｎｅｔ，１９９７，１３（１）：３—６．　［９］Ｎｅｖｉｎｓ　ＪＲ．Ｅ２Ｆ：ａ　ｌｉｎｋ　ｂｅｔｗｅｅｎ　ｔｈｅ　Ｒｂ　ｔｕｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｎｄ　ｖｉｒａｌ　ｏｎｃｏｐｒｏｔｅｉｎｓ［Ｊ］．Ｓｃｉｅｎｃｅ，１９９２，２５８（５０８１）：４２４—４２９．　［１０］Ｔａｄａｎｏｒｉ　Ｙａｍｏｃｈｉ。Ｋｅｎｔａｒｏ　Ｓｅｍｂａ，Ｋｅｉｔａｒｏ　ＴｓＮ１，ｅｔ　ａ１．ｉｋ３—１／９一　、ｂｌｅｓ　ｉｓ　ａ　ｓｕｂｓｔｒａｔｅ　ｆｏｒ　ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ３（Ｃｄｋ３）［Ｊ］．Ｅｕｒ．Ｊ．　Ｂｉｏｃｈｅｍ，２００１，２６８：６０７６～６０８２．　［１１］Ｍａｓｓａｋｉ　Ｍａｓｔｕｏｋａ，Ｙｏｓｈｉｈａｒｕ　Ｍａｔｓｕｕｒａ，Ｋｅｎｔａｖｏ　Ｓａｍｂａ，ｅｔ　ａｔ．Ｍｏ—　ｌｅｃｕｌａ　ｃｌｏｎｉｎｇ　ｏｆ　ａ　ｃｙｃｌｉｎ—　ｌｉｋｅ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ　ｗｉｔｈ　ｃｙｃｌｉｎ—　ｄｅｐｅｎ—　ｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ３（Ｃｄｋ３）ｉｎ　ｖｉｖｏ．Ｂｉｏｃｈｅｍ［Ｊ］．Ｂｉｏｐｈｙｓ　Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍｕｎ，　’２０００，２７３：４４２—４４７．　［１２］Ｃａｎｈｏｔｏ　Ａ．Ｊ，Ｃｈｅｓｔｕｋｈｉｎ　Ａ，Ｌｉｔｏｖｃｈｉｃｋ　Ｌ，ｅｔ　ａ１．Ｐｈｏｓｐｈｏｔｙｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｐ１３０　ｉｎ　ｇｒｏｗｔｈ—ａｒｒｅｓｔｅｄ　ｃｅｌｌｓ［Ｊ］．　Ｏｎｅｏｇｅｎｅ，２０００，１９：５１１６～５１２２．　［１３］Ｓａｇｅ　Ｊ，Ｍｉｌｌｅｒ　Ａ．Ｌ，Ｐｅｒｅｚ—Ｍａｎｃｅｒａ　Ｐ　Ａ，ｅｔ　ａ１．Ａｃｕｔｅ　ｍｕｔａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｒｅｔｉｎｏｂｌａｓｔｏｍａ　ｇｅｎｅ　ｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｓ　ｓｕｆｆｉｃｉｅｎｔ　ｆｏｒ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｒｅ—ｅｎｔｒｙ［Ｊ］＿　Ｎａｔｕｒｅ，２００３，４２４：２２３—２２８．　［１４］Ｌｉｕ　ｚ．Ｊ，Ｕｅｄａ　Ｔ，Ｍｉｙａｚａｋｉ　Ｔ，ｅｔ　ａ１．Ａ　ｃｒｉｔｉｃａｌ　ｒｏｌｅ　ｆｏｒ　ｃｙｃｌｉｎ　Ｃ　ｉｎ　ｐｒｏｍｏｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｈｅｍａｔｏｐｉｅｔｉｃ　ｃｅｌｌ　ｃｙｃｌｅ　ｂｙ　ｃｏｏｐｅｒａｔｉｏｎ　ｗｉｔｈ　ｃ—Ｍｙｃ　［Ｊ］．Ｃｅｌ１．Ｂｉｏｌ，１９９８ｂ，１８：３４４５—３４５４．　［１５］Ｓｈｅｎｇｊｕｎ　Ｒｅｎ，Ｂａｒｒｅｔｔ　Ｊ．Ｒｏｌｌｉｎｓ．Ｃｙｃｌｉｎ　Ｃ／Ｃｄｋ３　ｐｒｏｍｏｔｅｓ　Ｒｂ—ｄｅ—　ｐｅｎｄｅｎｔ　ＧＯ　Ｅｘｉｔ［Ｊｊ．Ｃｅｌｌ，２００４，ｌ１７：２３９—２５１．　［１６］Ｈａｒｐｅｒ　ＪＷ，Ｅｌｌｅｄｇｅ　ＳＴ，Ｋｅｙｏｍａｒｓ　Ｋ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅ—　ｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅｓ　ｂｙ　ｐ２１［Ｊ］．Ｍｏｌ　Ｂｉｏｌ　Ｃｅｌｌ，１９９５，６：３８７—４００．　［１７］Ｍｅｉｋｒａｎｔｚ　Ｗ，Ｓｃｈｌｅｇｅｌ　Ｒ．Ｓｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｏｆ　ａｐｏｐｔｏｓｉｓｉ　ｂｙ　ｄｏｍｉｎａｎｔ　ｎｅｇ—　ａｔｉｖｅ　ｍｕｔａｎｔｓ　ｏｆ　ｃｙｃｌｉｎ—ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｐｒｏｔｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ［Ｊ］．Ｊ　Ｂｉｏｌ　Ｃｈｅｍ，　１９９６，２７１：１０２５０—１０２０９．　［１８］Ｐ．Ｓｔｅｉｎｅｒ，Ａ．Ｐｈｉｌｉｐｐ，Ｊ．Ｌｕｋａｓ，ｅｔ　ａ１．Ｉｄｅｎｔｉｆｉｃａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａ　Ｍｙｃ—ｄｅ・　ｐｅｎｄｅｎｔ　ｓｔｅｐ　ｄｕｒｉｎｇ　ｆｏｒｍａｔｉｏｎ　ｏｆ　ａｃｔｉｖｅ　Ｇ１　ｃｙｃｌｉｎ—ｃｄｋ　ｃｏｍｐｌｅｘｅｓ［Ｊ］．　ＥＭＢＯ　Ｊ，１９９５，１４：４８１４—４８１６．　［１９］Ｓ．Ｍａｔｓｕｏｋａ，Ｍ．Ｃ．Ｅｄｗａｒｄｓ，Ｃ．Ｂａｉ，ｅｔ　ａ１．ｐ５７Ｋｉｐ２，ａ　ｓｔｒｕｃｔｕｒｕａｌｌｙ　ｄｉｓｔｉｎｃｔ　ｍｅｍｂｅｒ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｐ２１Ｃｉｐｌ　Ｃｄｋ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｆａｍｉｌｙ，ｉｓ　ａ　ｃａｎｄｉｄａｔｅ　ｔｕ—　ｍｏｒ　ｓｕｐｐｒｅｓｓｏｒ　ｇｅｎｅ［Ｊ］ＧｅｎｅｓＤｅｖ，１９９５，９：６５０—６６２．　［２０］Ａ．Ａｌｅｓｓａｎｄｒｉｎｉ，Ｄ．Ｓ．Ｃｈｉａｕｒ，Ｍ．Ｐａｇａｎｏ．Ｒｅｇｕｌａｔｉｏｎ　ｏｆ　ｔｈｅ　ｃｙｃｌｉｎ—　ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ　ｋｉｎａｓｅ　ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ　ｐ２７　ｂｙ　ｄｅｇｒａｄａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｉｏｎ［Ｊ］．　Ｌｅｕｋｅｍｉａ，１９９７，１１：３４２—３４５．　（收稿Ｅｌ期：２００６—１１—１４）

．．２６８——　内分泌外科杂志２００７年第１卷第４期（Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｅｎｄｏｃｒｉｎｅ　Ｓｕｒｇｅｒｙ　２００７．Ｖｏｌ　１　Ｎｏ．４）　

ＣＤ４￣ＣＤ２５调节性Ｔ细胞诱导移植免疫耐受研究进展　

李健综述张艮甫审校　

中国人民解放军第三军医大学附属新桥医院泌尿外科重庆４０００３７　

【关键词】ＣＤ４＋ＣＤ２５＋；移植免疫；Ｔ细胞　

【中图分类号】Ｒ６１７．　【文献标示码】Ａ　【文章编号】１６７３—９５５８ｆ２００７）０４—０２６８—０３　

器官移植作为终末期疾病的替代治疗，目前已广　

泛应用于临床，并逐步成为慢性脏器功能衰竭治疗的　

金标准。但由于排斥反应的存在，严重威胁着移植器　

官的功能发挥和长期存活。长期、规律应用免疫抑制　

剂的传统治疗，为防治移植器官排斥反应发挥着积极　

的作用，尤其在急性排斥反应领域。由于诸如组织配　

型、受者高致敏状态、移植器官缺血再灌注损伤、急性　

排斥反应、药物毒性等免疫和非免疫原阂所造成的慢　

性排斥反应、移植物抗宿主病等因素的存在，使移植　

器官的长期存活依然面临着严峻的挑战Ｉ　２】。　

在一系列人类探讨控制移植器官慢性排斥反应　

的实验和临床研究过程中，各国研究人员在诱导移植　

免疫耐受这一途径中达到了共识【３１。成功的建立对供　

者抗原的特异免疫耐受，将使机体保持正常的免疫力　

以抵抗微生物等病原体感染及肿瘤的发生，同时又可　

避免机体对供者器官免疫排斥反应的发生。建立临床　

可接受的移植免疫耐受诱导方案，研究其发生规律及　

分子机制，已成为当今移植免疫学研究领域的中心课　

题之一。　

免疫耐受是指机体免疫系统在接触到某种抗原　

后所产生的对该抗原的特异性免疫无应答和低应答　

状态。同种器官移植排斥反应的发生遵循着免疫应答　

的一般规律，即首先对外来的同种异体抗原进行免疫　

识别，继而进入活化阶段，最终产生对移植物的免疫　

排斥。因此选择性阻断抗原识别或活化应答过程中的　

任一环节，均有可能诱导移植免疫耐受［４１。