新版GMP培训—附录二原料药-百度文库
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2010版GMP_附录2_原料药_由全球最大的制备乙腈生产商-宿松龙华友情提供
附录2：原料药电子版由全球最大的制备色谱溶剂生产商|宿松龙华友情提供第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药的生产起始点必须符合注册批准要求。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。
第四条质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，根据预定用途、工艺要求等采取相应的控制措施。
第五条质控实验室区域通常应与生产区分开。
当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。
第七条生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应专用。
第十条设备的清洁1．同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
2．非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，以防止交叉污染。
3．对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。
第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
第四章验证第十二条关键的质量属性和工艺参数通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定关键工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：1．确定产品的关键质量属性；2．确定影响产品关键质量属性的关键工艺参数；3．确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。
--新版GMP 原料药幻灯片.ppt
（二）非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制 开始的非专用设备）进行彻底的清洁，防止交叉污染。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当 有明确规定并说明理由。
第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章 物料
第十二条 进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现 有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使 用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。
GMP(2010年修订) 附录2：原料药
目录
❖一、修订依据及要求 ❖二、98版GMP附录原料药内容 ❖三、10版GMP附录原料药内容
一、修订依据 及要求
主要依据ICH（人用药品注册技术要求国 际协调会）的Q7进行修订，保留了原料药的 特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发 酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返 工和重新加工的具体要求。
18、原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签 说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。
三、10版GMP附录 原料药内容
第一章 范围
第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产 工序的操作。
第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章 厂房与设施
11、不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处 理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。
12、更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品 种时，如有影响产品的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清 洁。
13、难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或 储存。
（三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程和清洁剂的选择，应当 有明确规定并说明理由。
第十一条 非无菌原料药精制工艺用水至少应当符合纯化水的质量标准。
第四章 物料
第十二条 进厂物料应当有正确标识，经取样（或检验合格）后，可与现 有的库存（如储槽中的溶剂或物料）混合，经放行后混合物料方可使 用。应当有防止将物料错放到现有库存中的操作规程。
GMP(2010年修订) 附录2：原料药
目录
❖一、修订依据及要求 ❖二、98版GMP附录原料药内容 ❖三、10版GMP附录原料药内容
一、修订依据 及要求
主要依据ICH（人用药品注册技术要求国 际协调会）的Q7进行修订，保留了原料药的 特殊要求。强化了软件要求，增加了经典发 酵工艺的控制要求，明确了原料药回收、返 工和重新加工的具体要求。
18、原料药留样包装应与产品包装相同或使用模拟包装，保存在与产品标签 说明相符的条件下，并按留样管理规定进行观察。
三、10版GMP附录 原料药内容
第一章 范围
第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产 工序的操作。
第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准的要求一致。
第二章 厂房与设施
11、不合格的中间产品，应明确标示并不得流入下道工序；因特殊原因需处 理使用时，应按规定的书面程序处理并有记录。
12、更换品种时，必须对设备进行彻底的清洁。在同一设备连续生产同一品 种时，如有影响产品的残留物，更换批次时，也应对设备进行彻底的清 洁。
13、难以清洁的特定类型的设备可专用于特定的中间产品、原料药的生产或 储存。
GMP(修订)——附录原料药
4.已明确原料药的杂质情况。
（三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有代表性的生产批次，包括不合格批次。 应当有足够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可用留样检验获得的数据 作为回顾性验证的补充。
附录2：原料药
第二十三条 验证计划： （一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更的类别决定工艺验证的运行 次数。前验证和同步验证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况 下，需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的原料药生产工艺， 或周期很长的原料药生产工艺）。 （二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进行监控。与质量无关的参数 （如与节能或设备使用相关控制的参数），无需列入工艺验证中。
附录2：原料药
第十八条 可在室外存放的物料，应当存放在适当容器中，有清晰的标识，并 在开启和使用前应当进行适当清洁。 第十九条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿的环境中），应当根据情况 重新评估物料的质量，确定其适用性。
附录2：原料药 第五章 验证
第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属性、影响产品关键质量属 性的关键工艺参数、常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过 验证证明工艺操作的重现性。 关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据历史资料和数据确定。 第二十一条 验证应当包括对原料药质量（尤其是纯度和杂质等）有重要影响 的关键操作。
附录2：原料药
第二十二条 验证的方式： （一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前验证。因原料药不经常生产、批数不 多或生产工艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产获得现成的数据时， 可进行同步验证。 （二）如没有发生因原料、设备、系统、设施或生产工艺改变而对原料药质量有影 响的重大变更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用于下列情况： 1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定； 2.已设定合适的中间控制项目和合格标准； 3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现较大的工艺或产品不合格的问题；
EU GMP 附录2：人用生物原料药和药品的生产-中文
范围用于生产人用生物原料药和生物制品的方法是建立适当监管控制的关键因素。
因此，生物原料药与生物制品可以很大程度上根据其生产方法来定义。
本附录为生物原料药和生物制品提供全方位的指南，根据第1394/20071号法规第1（1）条定义的先进治疗药品（ATMPs）除外。
本指南不涉及ATMPs。
ATMPs 的生产商应参考上述引用法规第5条中提到的先进疗法药品的GMP指南。
本附录分为两个部分：a）A部分包括生物原料药与生物制剂生产，从控制种子批次、细胞库、到成品生产活动及检测的补充指南，b）B部分包括对选择类型的生物原料药与生物制剂的进一步指南。
本附录与EudraLex第4卷《欧盟GMP指南》的其他附录，作为该指南的第1部分与第2部分补充。
本附录的范围有两个方面：a）生产阶段：对于即将成为无菌物料之前的生物原料药，主要的指南是《欧盟GMP指南》第2部分。
对于生物产品的后续生产步骤的指南涵盖在《欧盟GMP指南》第1部分。
b）产品类型：本附录为生物制剂提供全方位指南，ATMP除外。
在表1中展示了上述两方面，应当注意，该表仅为说明，并不意味着描述准确范围。
还应当理解的是，为符合EudraLex第4卷《欧盟GMP指南》第2部分中相应的表格，生物原料药的GMP水平在细节上从早期步骤到后续步骤逐渐增强，但是应当始终遵循GMP的原则。
本附录范围中所包含一些早期生产步骤的说明并不意味着监管部门将会对这些步骤进行日常检查。
抗生素虽然没有定义为生物药品，但是当有生物生产阶段时，可采用本附录中的指南。
在EudraLex第4卷附录14中包含了来自于人血与血浆的药品的指南，在附录7中包含了非转基因植物产品指南。
在某些情况下，其他法规适用于下述起始物料：例如，a) 对于作为生物药品起始物料的组织与细胞：欧洲议会和欧盟理事会于2004年3月31日发布的第2004/23/EC号法令以设立关于对人体组织与细胞的捐赠、采购、测试、加工、保存、贮存流通的质量与安全标准2 ，以及欧盟委员会2006年2月8日第2006/17/EC号法令以执行欧洲议会和欧盟理事会发布的，关于对人体组织和细胞的捐赠、采购、检验的某些技术要求3 ，仅仅包含了其捐赠、采购和检验。
新版GMP_附录2_原料药_(XXXX最终稿)
附录2：原料药第一章 范围第一条 本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条 原料药的生产起始点必须符合注册批准要求。
第二章 厂房与设施第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。
第四条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，根据预定用途、工艺要求等采取相应的控制措施。
第五条 质控实验室区域通常应与生产区分开。
当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章 设备第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。
第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉污染的措施。
第九条 难以清洁的设备或部件应专用。
第十条 设备的清洁1．同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
2．非专用设备更换品种生产前，必须对设备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻底的清洁，以防止交叉污染。
3．对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。
第十一条 非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
第四章 验证第十二条 关键的质量属性和工艺参数通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定关键工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：1．确定产品的关键质量属性；2．确定影响产品关键质量属性的关键工艺参数；3．确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。
新版GMP及附录完整版
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》发布2011年02月12日发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。
我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。
新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。
新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。
药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。
1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。
随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。
我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。
实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。
有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。
新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。
新版GMP及附录完整版
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》发布2011年02月12日发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。
我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。
新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。
新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。
药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。
1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。
随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。
我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。
实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。
有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。
新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。
新版GMP附录
新版GMP附录附录1：无菌药品第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验（包括无菌检查）。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域（室）进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放臵胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s （指导值）。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D 级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
以上各级别空气悬浮粒子的标准规定如下表：悬浮粒子最大允许数/立方米洁净度级别静态动态 (3)1≥0.5μm A级 B级 C级 D级注：(1)≥5.0μm 20 29 2900 29000 (2)≥0.5μm 3520 352000 3520000 不作规定≥5.0μm 20 2900 29000 不作规定 3520 3520 352000 3520000 （1）为确认A级洁净区的级别，每个采样点的采样量不得少于1立方米。
新版GMP附录
新版GMP附录一、无菌制剂二、原料药三、生物制品四、血液制品五、中药制剂一、无菌制剂第一章范围第一条无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂和原料药，包括无菌制剂和无菌原料药。
第二条本附录适用于无菌制剂生产全过程以及无菌原料药的灭菌和无菌生产过程。
第二章原则第三条无菌药品的生产须满足其质量和预定用途的要求，应当最大限度降低微生物、各种微粒和热原的污染。
生产人员的技能、所接受的培训及其工作态度是达到上述目标的关键因素，无菌药品的生产必须严格按照精心设计并经验证的方法及规程进行，产品的无菌或其它质量特性绝不能只依赖于任何形式的最终处理或成品检验(包括无菌检查)。
第四条无菌药品按生产工艺可分为两类：采用最终灭菌工艺的为最终灭菌产品；部分或全部工序采用无菌生产工艺的为非最终灭菌产品。
第五条无菌药品生产的人员、设备和物料应通过气锁间进入洁净区，采用机械连续传输物料的，应当用正压气流保护并监测压差。
第六条物料准备、产品配制和灌装或分装等操作必须在洁净区内分区域(室)进行。
第七条应当根据产品特性、工艺和设备等因素，确定无菌药品生产用洁净区的级别。
每一步生产操作的环境都应当达到适当的动态洁净度标准，尽可能降低产品或所处理的物料被微粒或微生物污染的风险。
第三章洁净度级别及监测第八条洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。
第九条无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的区域，应当用单向流操作台(罩)维持该区的环境状态。
单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.36-0.54m/s(指导值)。
应当有数据证明单向流的状态并经过验证。
在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。
B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。
C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
(完整版)新版GMP及附录完整版
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》发布2011年02月12日发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。
我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。
新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。
新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。
药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。
1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。
随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。
我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。
实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。
有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。
新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。
GMP2010 附录2——原料药
附录2：原料药第一章范围第一条本附录适用于非无菌原料药生产及无菌原料药生产中非无菌生产工序的操作。
第二条原料药生产起始点必须按注册批准的工艺执行。
第二章厂房与设施第三条非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等生产操作的暴露环境应按照无菌药品附录中D级标准设置。
第四条原料药的质量标准中有热原或细菌内毒素等检验项目的，厂房的设计应特别注意防止微生物污染，如应根据工艺要求设定相应厂房的洁净度级别。
第五条质控实验室区域通常应与生产区分开。
当生产操作对检验结果的准确性无不利影响，且检验操作对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生产区内。
第三章设备第六条设备所需的润滑剂、加热液或冷却剂等，应避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响中间产品或原料药的质量。
当任何偏离上述要求的情况发生时，应进行评估，以确保对产品的质量和用途无不良影响。
第七条原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安置于室外。
使用敞口设备或打开设备操作时，应有避免污染的措施。
第八条使用同一设备生产多种中间体或原料药品种的，应说明设备可以共用的理由，并有防止交叉污染的措施。
第九条难以清洁的设备或部件应专用。
第十条设备的清洁1）同一设备连续生产同一原料药或阶段性生产连续数个批次时，宜间隔适当的时间定期对设备进行清洁，以防止污染物（如降解产物或达到有害程度的微生物）的出现和遗留。
如有影响原料药质量的残留物，更换批次时，必须对设备进行彻底的清洁。
2）非专用设备更换品种生产前，必须对设备进行彻底的清洁，以防止交叉污染。
3）对残留物的可接受标准、清洁规程和清洁剂的选择，应有明确规定并说明理由。
第十一条非无菌原料药精制工艺用水应至少符合纯化水的质量标准。
第四章验证第十二条关键的工艺参数或特性通常应在研发阶段或根据历史的资料和数据确定，应规定工艺参数的必要范围，以确保工艺操作的重现性，包括：1）确定产品的质量特性；2）确定影响产品质量特性的关键工艺参数；3）确定常规生产和工艺控制中的关键工艺参数范围。
新版GMP及附录完整版
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》发布2011年02月12日发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。
我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。
新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。
新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。
药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。
1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。
随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。
我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。
实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。
有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。
新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。
原料药gmp执行培训课件
6/1/2024
原料药gmp执行培训
原料药质量的关键因素
• 影响原料药质量、安全性和有效性的关键因素 有原料药的杂质水平（相关物质、残留有机溶 剂、无机杂质）、相关理化性质（晶形、粒度 等）、原料药的稳定性和可能的污染和交叉污 染。
• 检查员在检查过程中一定要基于对原料药生产 工艺的良好理解，了解影响原料药质量的关键 步骤和关键参数，学会应运风险分析的方法来 客观地评价原料药的生产设施、设备、工艺和 生产质量管理是否适于原料药的质量控制，确 保原料药的质量、安全性和有效性。
6/1/2024
原料药gmp执行培训
厂房与设施
• 检查员在检查原料药厂房设施时，应着重检查防止污 染的设施是否合适和到位。
• 精制、干燥、包装工序的洁净级别是否符合要求；
• 一些特殊品种是否分别在独立厂房或独立空气处理系 统的密闭区域中，使用专用设备进行生产；
• 使用有机溶剂或产生有害气体的原料药精制、干燥工 序，在确保净化的同时是否考虑防爆、防毒的有效措 施，这种情况下，这些区域是否保持相对负压，回风 不循环使用；
• 原料药生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以安 置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应有避 免污染的措施。
• 应该按书面规程和计划对中间体和原料药的质量有关 的控制、称量、测量、监控和测试设备进行校验。与 中间体和原料药的质量无关的计量器具可不校验，但 必须事先有相应的文件规定。
• 难以清洁的特定类型的设备可以专用于特定中间产品、 原料药的生产或储存。
• 原料药精、干、包区域的废气、废液的排放是否有防 止倒灌的措施。
6/1/2024
原料药gmp执行培训
厂房与设施
• 对于无菌原料药还应检查： • 1、无菌区域和非无菌区域是否严格分开； • 2、无菌区域和非无菌区域空调系统是否独立；无菌区域空调系统
新版GMP培训附录二原料药百度文库
第十七条 应当对首次采购的最初三批物料全
检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验， 但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比 较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准 确性。
第十八条 可在室外存放的物料，应当存放在适当
容器中，有清晰的标识，并在开启和使用前应当进 行适当清洁。
第十九条 必要时（如长期存放或贮存在热或潮湿
第二十一条 验证应当包括对原料药质量（尤其是 纯度和杂质等）有重要影响的关键操作。
讨论：杂质的种类？
有机杂质
无机杂质
细菌内毒素
杂质
微生物
残留溶剂
讨论：杂质的来源？ 起始 物料
溶剂
杂质
设备
降解
工艺
明确工艺验证首选前验证
第二十二条 验证的方式： （一）原料药生产工艺的验证方法一般应为前
验证。因原料药不经常生产、批数不多或生产工 艺已有变更等原因，难以从原料药的重复性生产 获得现成的数据时，可进行同步验证。
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
气锁间两侧的门不 得同时打开。
可采用连锁系统或 光学或（和）声学 的报警系统防止两 侧的门同时打开。
电子锁
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应 当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良 好的气流方向，保证有效的净化能力。
问答： GMP文件的重要性？
明确标准、方法、职责，确保完全掌握生产的药品 是否能够发放上市所必需的全部信息。
行动以文字为准，避免口头方式造成的错误结果。 保证行动的一致性。
问答： GMP文件的重要性？
任何行动后均有文字记录可查，为追究责任、改进工作提 供依据。
新版GMP无菌附录培训课件
警戒限、纠偏限要求
• 悬浮粒子的警戒限、纠偏限 • 微生物的警戒限、纠偏限 • 需详细规定纠偏措施
警戒限、纠偏限制定方法：
• 截至值法 • 正态分布法 • 非参数法 • 非参数公差限值法 • 对于新空调系统，悬浮粒子可使用标准限度的50%、80%作为警戒限、纠偏限
微生物可使用标准限度的30%、70%作为警戒限、纠偏限
无菌药品 第五章——吹灌封技术
• 第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，
该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，
此环境的微生物应当达到标准。
• 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。
03
第三章
• 洁净度级别及监测
无菌药品 第三章 ——洁净度级别及监测
• 第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 • 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：
A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的 区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.360.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
B级
10
5
5
5
C级
100
50
25
－
D级
• 悬浮粒子的警戒限、纠偏限 • 微生物的警戒限、纠偏限 • 需详细规定纠偏措施
警戒限、纠偏限制定方法：
• 截至值法 • 正态分布法 • 非参数法 • 非参数公差限值法 • 对于新空调系统，悬浮粒子可使用标准限度的50%、80%作为警戒限、纠偏限
微生物可使用标准限度的30%、70%作为警戒限、纠偏限
无菌药品 第五章——吹灌封技术
• 第十七条 用于生产非最终灭菌产品的吹灌封设备自身应装有A级空气风淋装置，人员着装应当符合A/B级洁净区的式样，
该设备至少应当安装在C级洁净区环境中。在静态条件下，此环境的悬浮粒子和微生物均应当达到标准，在动态条件下，
此环境的微生物应当达到标准。
• 用于生产最终灭菌产品的吹灌封设备至少应当安装在D级洁净区环境中。
03
第三章
• 洁净度级别及监测
无菌药品 第三章 ——洁净度级别及监测
• 第八条 洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达到“静态”和“动态”的标准。 • 第九条 无菌药品生产所需的洁净区可分为以下4个级别：
A级：高风险操作区，如灌装区、放置胶塞桶和与无菌制剂直接接触的敞口包装容器的区域及无菌装配或连接操作的 区域，应当用单向流操作台（罩）维持该区的环境状态。单向流系统在其工作区域必须均匀送风，风速为0.360.54m/s（指导值）。应当有数据证明单向流的状态并经过验证。 在密闭的隔离操作器或手套箱内，可使用较低的风速。 B级：指无菌配制和灌装等高风险操作A级洁净区所处的背景区域。 C级和D级：指无菌药品生产过程中重要程度较低操作步骤的洁净区。
B级
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C级
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D级
新版GMP及附录完整版
《药品生产质量管理规范（2010年修订）》发布2011年02月12日发布历经5年修订、两次公开征求意见的《药品生产质量管理规范（2010年修订）》(以下简称新版药品GMP)今天对外发布，将于2011年3月1日起施行。
《药品生产质量管理规范》(以下简称药品GMP)是药品生产和质量管理的基本准则。
我国自1988年第一次颁布药品GMP至今已有20多年，其间经历1992年和1998年两次修订，截至2004年6月30日，实现了所有原料药和制剂均在符合药品GMP的条件下生产的目标。
新版药品GMP共14章、313条，相对于1998年修订的药品GMP，篇幅大量增加。
新版药品GMP吸收国际先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，达到了与世界卫生组织药品GMP的一致性。
药品GMP的修订是药监部门贯彻落实科学发展观和医疗卫生体制改革要求，进一步关注民生、全力保障公众用药安全的又一重大举措，它的实施将进一步有利于从源头上把好药品质量安全关。
1998年修订的药品GMP的实施，在提升我国药品质量、确保公众用药安全方面发挥了重要的作用，取得了良好的社会效益和经济效益。
随着经济的发展和社会的进步，世界卫生组织及欧美等国家和地区药品GMP的技术标准得到很大的提升，新的理念和要求不断更新和涌现，我国现行药品GMP需要与时俱进，以适应国际药品GMP发展趋势，也是药品安全自身的要求。
我国现有药品生产企业在整体上呈现多、小、散、低的格局，生产集中度较低，自主创新能力不足。
实施新版药品GMP，是顺应国家战略性新兴产业发展和转变经济发展方式的要求。
有利于促进医药行业资源向优势企业集中，淘汰落后生产力；有利于调整医药经济结构，以促进产业升级；有利于培育具有国际竞争力的企业，加快医药产品进入国际市场。
新版药品GMP修订的主要特点：一是加强了药品生产质量管理体系建设，大幅提高对企业质量管理软件方面的要求。
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润滑剂在设备动力装置内， 与物料不会直接接触 加热和冷却介质基本在设备 的夹套内
第七条 生产宜使用密闭设备；密闭设备、管道可以 安置于室外。使用敞口设备或打开设备操作时，应当 有避免污染的措施。
第八条 使用同一设备生产多种中间体或原料药品种 的，应当说明设备可以共用的合理性，并有防止交叉 污染的措施。
第二十四条 清洁验证：
（七）清洁操作规程经验证后应当按验证中设定的检 验方法定期进行监测，保证日常生产中操作规程的有效 性。
第一章 范围 第二章 厂房与设施 第三章 设备 第四章 物料 第五章 验证 第六章 文件 第七章 生产管理
第八章 不合格中间产品或原料药的处理
第九章 质量管理 第十章 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 第十一章 术语
第九章 质量管理 第十章 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 第十一章 术语
第三条 非无菌原料药精制、干燥、粉碎、包装等 生产操作的暴露环境应当按照D级洁净区的要求设 置。
D级洁净区：指药品生产过程中重要程度较低操 作步骤的洁净区。
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
洁净区的设计必须符合相应的洁净度要求，包括达 到“静态”和“动态”的标准。
第十三条 采用非专用槽车运送的大宗物料，应当 采取适当措施避免来自槽车所致的交叉污染。
第十四条 大的贮存容器及其所附配件、进料管路 和出料管路都应当有适当的标识。
第十五条 应当对每批物料至少做一项鉴别试验。 如原料药生产企业有供应商审计系统时，供应商的 检验报告可以用来替代其它项目的测试。
第十条 设备的清洁应当符合以下要求： （二）非专用设备更换品种生产前，必须对设 备（特别是从粗品精制开始的非专用设备）进行彻 底的清洁，防止交叉污染。 （三）对残留物的可接受标准、清洁操作规程 和清洁剂的选择，应当有明确规定并说明理由。
强调精烘包设备清洁的重要性， 因为生产中不再有去除杂质的 工序。
第二十三条 验证计划： （二）工艺验证期间，应当对关键工艺参数进 行监控。与质量无关的参数（如与节能或设备使用 相关控制的参数），无需列入工艺验证中。
第二十三条 验证计划： （三）工艺验证应当证明每种原料药中的杂质都 在规定的限度内，并与工艺研发阶段确定的杂质限 度或者关键的临床和毒理研究批次的杂质数据相当。
第二十四条 清洁验证：
（三）清洁验证方案应当详细描述需清洁的对象、清 洁操作规程、选用的清洁剂、可接受限度、需监控的参 数以及检验方法。该方案还应当说明样品类型（化学或 微生物）、取样位置、取样方法和样品标识。专用生产 设备且产品质量稳定的，可采用目检法确定可接受限度。
第二十四条 清洁验证：
（五）应当采用经验证的灵敏度高的分析方法检测残 留物或污染物。每种分析方法的检测限必须足够灵敏， 能检测残留物或污染物的限度标准。应当确定分析方法 可达到的回收率。残留物的限度标准应当切实可行，并 根据最有害的残留物来确定，可根据原料药的药理、毒 理或生理活性来确定，也可根据原料药生产中最有害的 组分来确定。
第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属 性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产 和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺 操作的重现性。 关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据 历史资料和数据确定。
第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属 性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产 和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺 操作的重现性。 关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据 历史资料和数据确定。
第二十四条 清洁验证：
（一）清洁操作规程通常应当进行验证。清洁验证 一般应当针对污染物、所用物料对原料药质量有最大风 险的状况及工艺步骤。
第二十四条 清洁验证： （二）清洁操作规程的验证应当反映设备实际 的使用情况。如果多个原料药或中间产品共用同一 设备生产，且采用同一操作规程进行清洁的，则可 选择有代表性的中间产品或原料药作为清洁验证的 参照物。应当根据溶解度、难以清洁的程度以及残 留物的限度来选择清洁参照物，而残留物的限度则 需根据活性、毒性和稳定性确定。
第八章 不合格中间产品或原料药的处理
第九章 质量管理 第十章 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 第十一章 术语
第六条 设备所需的润滑剂、加热或冷却介质等， 应当避免与中间产品或原料药直接接触，以免影响 中间产品或原料药的质量。当任何偏离上述要求的 情况发生时，应当进行评估和恰当处理，保证对产 品的质量和用途无不良影响。
一般情况下， 洗手设施只能 安装在更衣的 第一阶段。
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
气锁间两侧的门不 得同时打开。 可采用连锁系统或 光学或（和）声学 的报警系统防止两 侧的门同时打开。
电子锁
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
在任何运行状态下，洁净区通过适当的送风应 当能够确保对周围低级别区域的正压，维持良 好的气流方向，保证有效的净化能力。 应当能够证明所用气流方式不会导致污染风险 并有记录（如烟雾试验的录像）。
问答： GMP文件的重要性？
任何行动后均有文字记录可查，为追究责任、改进工作提 供依据。 文件系统的建立与完善促使企业实施规范化、科学化、法 制化管理。
条款解读
第二十五条 企业应当根据生产工艺要求、对产品 质量的影响程度、物料的特性以及对供应商的质量 评估情况，确定合理的物料质量标准。
第二十二条 验证的方式： （三）回顾性验证的批次应当是验证阶段中有 代表性的生产批次，包括不合格批次。应当有足 够多的批次数，以证明工艺的稳定。必要时，可 用留样检验获得的数据作为回顾性验证的补充。
第二十三条 验证计划： （一）应当根据生产工艺的复杂性和工艺变更 的类别决定工艺验证的运行次数。前验证和同步验 证通常采用连续的三个合格批次，但在某些情况下， 需要更多的批次才能保证工艺的一致性（如复杂的 原料药生产工艺，或周期很长的原料药生产工艺）。
非无菌生产工序的操作
问题： 什么是非无菌原料药？
ห้องสมุดไป่ตู้
第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准 的要求一致。
第二条 原料药生产的起点及工序应当与注册批准 的要求一致。
第一章 范围 第二章 厂房与设施 第三章 设备 第四章 物料 第五章 验证 第六章 文件 第七章 生产管理
第八章 不合格中间产品或原料药的处理
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
应当按照气锁方式设计更衣室，使更衣的不同阶段分 开，尽可能避免工作服被微生物和微粒污染。 更衣室应当有足够的换气次数。更衣室后段的静态级 别应当与其相应洁净区的级别相同。必要时，可将进 入和离开洁净区的更衣间分开设置。
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
应设送风机组故障的报警系统 应当在压差十分重要的相邻级 别区之间安装压差表 压差数据应当定期记录或者归 入有关文挡中
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
轧盖会产生大量微粒，应当设置单独的轧盖区域 并设置适当的抽风装置 不单独设置轧盖区域的，应当能够证明轧盖操作 对产品质量没有不利影响
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
为减少尘埃积聚并便于清洁，洁净区内：
货架 柜子
设备
不得有 难清洁 的部位
问题
D级洁净区的环境设置有哪些要求？
水池或地漏应当有适当的设计、布局和维护， 并安装易于清洁且带有空气阻断功能的装置 以防倒灌。 同外部排水系统的连接方式应当能够防止微 生物的侵入。
第十六条 工艺助剂、有害或有剧毒的原料、其 它特殊物料或转移到本企业另一生产场地的物料 可以免检，但必须取得供应商的检验报告，且检 验报告显示这些物料符合规定的质量标准，还应 当对其容器、标签和批号进行目检予以确认。免 检应当说明理由并有正式记录。
第十七条 应当对首次采购的最初三批物料全 检合格后，方可对后续批次进行部分项目的检验， 但应当定期进行全检，并与供应商的检验报告比 较。应当定期评估供应商检验报告的可靠性、准 确性。
问答：GMP文件指的是什么？
是指涉及药品生产、经营管理过程中预先制定的 文件系统，它包括贯穿于药品生产经营管理全过 程的所有文件。
问答： GMP文件的重要性？ 明确标准、方法、职责，确保完全掌握生产的药品 是否能够发放上市所必需的全部信息。 行动以文字为准，避免口头方式造成的错误结果。 保证行动的一致性。
明确同步验证适用的情况
第二十二条 验证的方式： （二）如没有发生因原料、设备、系统、设施 或生产工艺改变而对原料药质量有影响的重大变 更时，可例外进行回顾性验证。该验证方法适用 于下列情况： 1.关键质量属性和关键工艺参数均已确定； 2.已设定合适的中间控制项目和合格标准； 3.除操作人员失误或设备故障外，从未出现 较大的工艺或产品不合格的问题； 4.已明确原料药的杂质情况。
第三条 质量标准中有热原或细菌内毒素等检验 项目的，厂房的设计应当特别注意防止微生物污染， 根据产品的预定用途、工艺要求采取相应的控制措 施。 第四条 质量控制实验室通常应当与生产区分开。 当生产操作不影响检验结果的准确性，且检验操作 对生产也无不利影响时，中间控制实验室可设在生 产区内。
第一章 范围 第二章 厂房与设施 第三章 设备 第四章 物料 第五章 验证 第六章 文件 第七章 生产管理
第八章 不合格中间产品或原料药的处理
第九章 质量管理 第十章 采用传统发酵工艺生产原料药的特殊要求 第十一章 术语
第二十条 应当在工艺验证前确定产品的关键质量属 性、影响产品关键质量属性的关键工艺参数、常规生产 和工艺控制中的关键工艺参数范围，通过验证证明工艺 操作的重现性。 关键质量属性和工艺参数通常在研发阶段或根据 历史资料和数据确定。