p38MAPK信号通路研究进展

p38MAPK在糖尿病心肌病中的作用研究进展p38丝裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38MAPK）是丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号系统的重要分支，是主要分布于细胞浆的一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，它在糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）发病中起重要作用，可被多种因素激活，在微血管病变、心肌间质纤维化、心肌肥厚、心肌凋亡中扮演着重要角色。

深入研究p38MAPK在DCM中的分子机制，有助于阐明DCM发病机制，为防治DCM提供新靶点。

糖尿病心肌病（diabetic cardiomyopathy，DCM）是独立于冠心病、高血压等的特异性心肌病，可诱发心力衰竭、心律失常、心源性休克和猝死，已成为糖尿病患者的主要死因。

病理表现为心肌肥厚、弥漫性心肌壁内微血管病变，毛细血管密度降低、内皮及内皮下纤维增生和基膜增厚。

其发病机制复杂，涉及心肌细胞代谢障碍、心肌微血管病变、心肌纤维化、自主神经病变、胰岛素抵抗及炎症因子等多个方面。

近年研究发现p38MAPK在DCM的发生发展中占有重要的地位，它参与血管活性物质和细胞因子的产生，引起细胞生长、增殖和分化，是DCM发病的重要信号通路。

本文就p38MAPK在糖尿病心肌病中的作用作一综述。

1 p38MAPK的结构与调节机制p38MAPK是1993年Brewster等[1]发现，由360个氨基酸组成的38KD的蛋白，与细胞外信号调节激酶1/2（extracellular-signal regulated kinase，ERK1/2）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）一起构成MAPK系统信号系统的3个主要分支。

MAPK是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，可由活性氧应激性刺激激活，另外可以通过与生长因子受体及G蛋白偶联受体结合而激活。

p38MAPK 有6种异构形式，分别为p38MAPK α1/α2、p38MAPK β1/β2、p38γMAPK和p38δMAPK，不同亚型的分布具有组织特异性，p38α、p38β广泛分布于各种组织，p38γ主要分布于骨骼肌，p38δ主要分布于腺体组织，其中p38α和p38γ是心脏表达较多的亚型[2-3]。

骨肉瘤发生发展相关信号通路研究进展卓航宇l'2，唐毓金1银（右江民族医学院1.附属医院脊柱骨病外科,2.研究生学院，百色533000）:专家介绍］唐毓金，教授，主任医师，医学博士，博/硕士研究生导师，临床骨外科专家。

现任右江民族医学院附属医院（临床医学院）院长、大骨科主任、脊柱骨病外科主任。

主要从事股骨头缺血性坏死、脊柱相关疾病、骨肿瘤等基础及临床研究，现为中华骨科学会广西骨科学分会常委以及广西骨科学会康复医学会常委。

共发表学术论文30多篇渊SCI收录7篇）。

现主持国家自然科学基金2项、省级自然科学基金项目2项、厅级科研项目5项。

2013,2014和2018年三次获得广西科技进步奖（分别为三等奖、二等奖、二等奖儿参与《外科学》《临床骨外科诊疗精要》等教材著作的编写遥【摘要】骨肉瘤是最常见的非血液系统肿瘤，约占原发性骨恶性肿瘤的20%遥任何年龄都可以发生骨肉瘤，但原发性高度恶性骨肉瘤主要见于青少年，其恶性程度及侵蚀性高，易复发及转移。

外科手术联合化疗药物治疗是目前公认的标准治疗方案，但骨肉瘤患者的5年生存率仍然仅为60%~75%,且转移性骨肉瘤患者预后更差，仅有30%的总生存率。

因此探寻与骨肉瘤发病机制相关的信号通路对骨肉瘤的治疗有着至关重要的作用遥揖关键词】骨肉瘤;信号通路;机制中图分类号:R738.1文献标志码:A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.06.002Advance in research on signaling pathways related tooccurrence and development of osteosarcomaZHUO Hangyu l,2,TANG Yujin'银(1.Department of Orthopedic Surgery Affiliated Hospital,2.Graduate School,Youjiang Medical University for Nationalities,Baise533000,China)揖Abstract]Osteosarcoma is the most common primary bone tumor in the non-hematological system,accounting for approximately 20%of primary malignant tumors.Osteosarcoma can occur at any age，but primary high-grade malignant osteosarcoma is mainly found in adolescents,its malignancy and erosion are high,and it is easy to relapse and metastasize.Surgery combined with chemotherapeutic-drugs is recognized as the standard treatment at present,but the5-year survival rate of osteosarcoma patients is still only60%-75%, and the prognosis of patients with metastatic osteosarcoma is even worse，with an overall survival rate of only30%.Therefore，exploring the signaling pathways related to the pathogenesis of osteosarcoma plays an important role in the treatment of osteosarcoma.揖Key words]osteosarcoma；signaling pathway；mechanism基金项目：国家自然科学基金（81260315）作者简介:卓航宁，男，住院医师，在读硕士研究生,研究方向：骨肉瘤遥E-mail:lcyxdc@▲通信作者:唐毓金遥E-mail：tangyujin196709@［本文引用格式］卓航宇，唐毓金.骨肉瘤发生发展相关信号通路研究进展［J］.右江医学，2019,47（6）：406-410.骨肉瘤是骨的原发性恶性肿瘤,虽然骨肉瘤在各年龄组中均有报道,但原发性高度恶性骨肉瘤主要见于10耀20岁的青少年。

JNK和P38MAPK信号通路与大肠癌关系的研究进展基金项目：安徽省自然科学基金（No:11040606M182）；安徽省教育厅自然科学基金（No:KJ2010B242）大肠癌是我国常见的恶性肿瘤，其发病率和死亡率有逐年上升的趋势。

丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）信号通路是近年来信号转导方面最活跃的研究领域，研究表明，它们与大肠癌细胞的发生、侵袭和转移等有着重要关系。

通过对大肠癌细胞凋亡的信号通路进行研究将为大肠癌的治疗提供新的靶点。

标签：JNK；P38；信号转导；大肠癌；结肠癌大肠癌是我国常见的消化道恶性肿瘤，是全世界癌症死亡的主要原因，其发病率和死亡率有逐年上升的趋势。

大肠癌的发生受到遗传和内外环境因素的作用，其发病是涉及到多个因素、多个步骤、多个阶段的综合复杂的病理过程［1~3］，包括肠上皮细胞增殖、分化、凋亡和存活机制的进一步紊乱。

信号传导网络的异常贯穿在大肠癌发生发展的各个阶段。

很多研究证实,大肠癌的发生与细胞增殖和凋亡失控有关。

各种病因可通过调控不同信号转导通路,导致大肠癌的发生。

MAPK信号通路主要包括:细胞外调节蛋白激酶（ERK）通路；ERK5通路；c-Jun 氨基末端激酶（JNK）通路；P38MAPK通路。

这篇综述旨在描述JNK和P38MAPK 信号通路与大肠癌关系的研究进展。

1JNK和P38MAPK信号通路MAPK是细胞内的一类丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是进化上保守的酶类,细胞外刺激作用于细胞，使细胞出现相应的生物学效应，其间通过多级蛋白激酶的级联反应，其中包括MAPKKK、MAPKK及MAPK三个关键的激酶，MAPKKK、MAPKK分别对MAPKK和MAPK进行丝氨酸、苏氨酸双位点磷酸化而使其活化。

激活后，MAPK磷酸化目标底物的具体的丝氨酸和苏氨酸残基，包括其他的蛋白激酶和一些转录因子，在多种细胞过程中发挥关键作用,包括细胞增殖、分化和凋亡等。

MAPK是把细胞刺激转化为细胞反应的重要的信号部件，JNK 和P38MAPK信号通路是两种主要的MAPK信号通路，它们通过环境中的和具有遗传毒性的应激激活，控制细胞的增殖、分化、存活及特殊类型细胞的迁移［4,5］。

P38/MAPK通路、Nrf2/Are通路及AMPK通路在百草枯中毒中的研究进展发布时间：2023-02-21T02:58:32.314Z 来源：《医师在线》2022年31期作者：徐煜城刘丽洁张志强[导读] 百草枯中毒是急诊科常见的急危重症，徐煜城刘丽洁张志强滨州医学院附属医院急诊科，滨州 256603【摘要】百草枯中毒是急诊科常见的急危重症，对病人造成严重的损伤，为病人家庭带来了巨大的负担，文章对近十年研究较多的通路进行了分析，选取了其中的三条通路，即P38/MAPK通路、Nrf2/Are通路及AMPK通路，描述了三条通路的生理作用及其在百草枯中毒中起到的作用，分析了作用于该通路且在动物实验或人体实验中可用的药物，为治疗百草枯中毒提供了新的思路。

【关键词】百草枯中毒;P38;Nrf2;AMPK;1.百草枯中毒与治疗现状百草枯（Paraquat, PQ）中毒是急诊科常见的急危重症之一，百草枯中毒后可引起多器官的损害，因百草枯为肺上皮细胞存在的胺类转运体的底物，摄入百草枯后，短时间内即可在肺蓄积，最终肺内百草枯浓度可达到血液的10-90倍，而且当血液中百草枯浓度下降后，百草枯仍可以逆浓度梯度转运进肺上皮细胞，故肺为百草枯中毒的靶器官[1, 2]。

百草枯中毒机制复杂，目前大部分研究支持百草枯引起细胞内的氧化应激反应[3-5]。

针对百草枯的治疗，除了目前常用的方案外，本文旨在通过分析百草枯中毒的机制，从干预信号通路的角度来寻找潜在的治疗药物。

2.中毒机制分析及药物干预2.1P38/MAPK途径丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）级联参与多种细胞功能,包括细胞增殖、迁移、凋亡。

P38是该途径中的一组关键蛋白，研究表明P38/MAPK通路可以被热休克、亚硝酸盐、IL-1等激活，另外本课题组前期的实验证明了P38蛋白在百草枯中毒时可以被ROS激活进而增强MAPK通路的表达，抑制P38/MAPK通路可以减轻百草枯所造成的肺损伤[6]。

P38MAPK信号通路及其与动物氧化应激反应关系的研究进展作者：张昊陈芳申杰来源：《湖北畜牧兽医》2015年第07期摘要：P38丝裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinases，P38MAPK）信号通路存在于大多数细胞内，是动物细胞重要的信号转导通路，可应答氧化应激，将细胞受到的信号刺激转导至核内，进行转录调控。

家禽生产许多环节易发生氧化应激，P38MAPK信号途径被激活，进而对家禽生产造成影响。

综述了P38MAPK信号转导通路的激活机制，以及动物氧化应激反应与P38MAPK激活的关系，并阐述了家禽生产与氧化应激反应之间的关系。

关键词：P38MAPK；氧化应激；家禽中图分类号：S858.3 文献标识码：B 文章编号：1007-273X（2015）07-0013-01P38丝裂原活化蛋白激酶（P38MAPK）信号途径是已鉴定的多条MAPK信号通路之一，是动物细胞中重要的信号转导通路。

其主要作用是通过P38蛋白磷酸化，将细胞质信号转导至细胞核内激活下游信号，调控基因转录并引发细胞生物学反应。

研究发现，氧化应激与P38MAPK信号通路激活密切相关。

1 P38MAPK的发现、组成及激活方式1993年，Brewster等[1]在酵母中首次发现P38，1994年Han等[2]从小鼠肝脏中分离纯化得到分子量38kD的P38MAPKs。

P38MAPK目前已发现六个异构体，分别为P38MAPKα1/α2、P38MAPKβ1/β2、P38MAPKγ和P38MAPKδ。

不同亚型P38MAPK不仅氨基酸个数不同，其分布也具有组织特异性[3]。

P38MAPK激活是外源刺激引发的胞质内磷酸化级联反应，以P38MAPK分子苏氨酸-甘氨酸-酪氨酸形成的T-loop磷酸化为标志[4]。

当紫外线、热损伤、炎性因子、生理应激以及体内过氧化物积累导致的氧化应激等因素作用于机体后，细胞外信号发生改变，通过相应膜受体转入胞内，进一步激活P38MAPK信号转导通路[5]。

从p38MAPK信号通路探讨生肌创愈膏促进大鼠创面愈合机制目录一、内容概述 (2)1.1 创面愈合的重要性 (3)1.2 生肌创愈膏的应用现状 (4)1.3 P38MAPK信号通路在创面愈合中的作用 (5)1.4 研究目的与意义 (6)二、实验材料与方法 (7)2.1 实验动物 (8)2.2 实验试剂与仪器 (9)2.3 生肌创愈膏制备及成分分析 (10)2.4 实验方法 (10)2.4.1 动物模型建立 (11)2.4.2 药物治疗方案 (12)2.4.3 创面愈合指标检测 (13)2.4.4 P38MAPK信号通路相关蛋白检测 (14)三、实验结果 (15)3.1 创面愈合情况观察 (16)3.2 P38MAPK信号通路相关蛋白表达变化 (17)3.3 生肌创愈膏对大鼠创面愈合的影响 (18)四、分析与讨论 (19)4.1 创面愈合过程分析 (20)4.2 P38MAPK信号通路在创面愈合中的机制 (21)4.3 生肌创愈膏促进创面愈合的机制探讨 (22)4.4 实验结果分析与讨论 (24)五、文献综述 (25)5.1 创面愈合的研究现状 (27)5.2 P38MAPK信号通路的研究进展 (27)5.3 生肌创愈膏相关研究概述 (29)六、结论与展望 (30)一、内容概述本报告旨在探讨生肌创愈膏在促进大鼠创面愈合机制中的关键作用，特别是在p38MAPK信号通路层面的机制。

创面愈合是一个复杂的过程，涉及多种生物分子和信号通路的交互作用，其中p38MAPK信号通路在调控细胞增殖、分化及凋亡等方面起着至关重要的作用。

生肌创愈膏作为一种传统中药制剂，已经被证实能够促进创面的愈合，但其具体机制仍需要进一步的研究。

大鼠创面模型的建立：通过手术方法在大鼠背部制造标准创面，为后续实验提供模型。

生肌创愈膏的处理及效果评估：将大鼠分为实验组和对照组，实验组用生肌创愈膏处理创面，对照组不做特殊处理。

通过观察和评估创面的愈合情况，验证生肌创愈膏的促进愈合作用。

收稿日期:２０１９Ｇ１０Ｇ０８基金项目:河南省高等学校重点科研项目计划(１９A ３６００１０)作者简介:汪绪祥(１９９０ ),男,硕士研究生,主要从事肾移植的基础与临床研究.通信作者:王锁刚,副主任医师,副教授,E Ｇm a i l :w a n g s u o g a n g２００５＠１２６．c o m .移植肾纤维化与T G F β１ＧS m a d /p ３８M A P K 信号通路的研究进展汪绪祥a ,王锁刚b(河南中医药大学a ．第一临床医学院２０１７级硕士研究生;b ．第一附属医院泌尿外科,郑州４５０００３)摘要:慢性移植肾病(C A N )是移植肾远期失去功能或者功能不全的首要原因,严重影响了异体肾移植受者的生活质量和长期存活,而移植肾纤维化是C A N 病理改变的核心.T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K 信号传导途径可以介导肾小管上皮Ｇ间质转分化的全过程.如何预防和减缓移植肾纤维化进展至C A N 仍是世界性的难题.文章总结了移植肾纤维化与T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K 信号通路的关系以及防治C A N 的理论和实验依据.关键词:慢性移植肾病;移植肾纤维化;T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K 信号通路;机制中图分类号:R ６９２㊀㊀㊀文献标志码:A㊀㊀㊀文章编号:２０９５Ｇ４７２７(２０２０)０６－００８２－０４D O I :１０．１３７６４/j．c n k i ．n c d m．２０２０．０６．０１８R e s e a r c hP r o g r e s s i nT r a n s p l a n t e dK i d n e y Fi b r o s i s a n dT G F β１ＧS m a d /p ３８M A P KS i g n a l i n g P a t h w a y W A N GX u Ｇx i a n g a ,W A N GS u o Ｇg a n gb(a ．M a s t e r sD e g r e e ２０１７o f t h eF i r s t C l i n i c a lM e d i c a l C o l l e g e ;b ．D e p a r t m e n t o f U r o l o g y o f th e F i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l ,H e n a nU n i v e r s i t y o f C h i n e s eM e d i c i n e ,Z h e n gz h o u ４５０００３,C h i n a )A B S T R A C T :C h r o n i c a l l o g r a f t n e p h r o p a t h y (C A N ),a l e a d i n g c a u s eo f l o n gＧt e r ml o s so f f u n c t i o n o r d y s f u n c t i o n i n t r a n s p l a n t e dk i d n e y s ,s e r i o u s l y a f f e c t s t h e q u a l i t y o f l i f e a n d l o n gＧt e r ms u r v i v a l o f a l l o g e n e i ck i d n e y t r a n s p l a n t r e c i p i e n t s ．T r a n s p l a n t e dr e n a l f i b r o s i s i s t h ec o r eo f p a t h o l o gi c a l c h a n g e s i nC A N．T h eT G F β１ＧS m a d /p ３８MA P Ks i g n a l i n gp a t h w a y m e d i a t e s t h ew h o l e p r o c e s so f r e n a l t u b u l a re p i t h e l i a l Ｇm e s e n c h y m a lt r a n s i t i o n ．H o w t o p r e v e n ta n ds l o w t h e p r o gr e s s i o n o f t r a n s pl a n t e d r e n a l f i b r o s i s t oC A Ni s s t i l l aw o r l d w i d e p r o b l e m．T h i s a r t i c l e r e v i e w s t h e r e l a t i o n Ｇs h i p b e t w e e nt r a n s p l a n t e dr e n a lf i b r o s i sa n d T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P K s i g n a l i n g p a t h w a y a n d s u mm a r i z e s t h e o r e t i c a l a n d e x pe r i m e n t a l b a s i sf o r t h e p r e v e n t i o na n d t r e a t m e n t o fC A N．K E Y W O R D S :c h r o n i c a l l og r a f t n e ph r o p a t h y ;t r a n s pl a n t e d r e n a l f i b r o s i s ;T G F β１ＧS m a d /p ３８MA P Ks i g n a l i n gp a t h w a y ;m e c h a n i s m ㊀㊀针对各种原因导致肾脏功能衰竭,肾脏移植已成为终末期肾脏疾病(E S R D )的最佳治疗方法.随着肾移植技术㊁组织匹配和器官保存技术逐步改进以及新型免疫抑制剂的应用,围术期并发症和急性排斥反应的发生率均大大降低,极大地增加了肾脏移植后的近期生存比率.造成慢性移植肾病(C A N )㊁使患者重返透析和再移植的主要原因是肾小管间质和内膜纤维化并最终导致肾衰竭[１].肾脏纤维化的不可逆转导致需要肾脏移植的患者人数增加,进一步加剧了器官短缺的矛盾.研究移植肾纤维化的机制,寻找有效的措施来促进和改善移植受体和移植肾的长期存活是重要的研究课题.２８南昌大学学报(医学版)２０２０年第６０卷第６期㊀J o u r n a l o fN a n c h a n g U n i v e r s i t y(M e d i c a l S c i e n c e s )２０２０,V o l ．６０N o ．６１㊀移植肾纤维化在C A N发生发展中的作用㊀㊀纤维化过程是一个复杂的病理过程,涉及多种常见因素,累及许多重要器官,如肾㊁肝㊁肺㊁心以及皮肤等.尽管纤维化疾病可以发生在不同器官中,但其发生过程却非常相似.各种原发性和继发性肾脏疾病可引起肾间质炎性细胞浸润㊁成肌纤维细胞聚集㊁肾小管间质细胞活化㊁肾小管上皮细胞肌细胞转分化(T E MT)和凋亡.生长因子与细胞因子失衡㊁血管活性物质和纤维化细胞因子的过度表达㊁细胞外基质(E C M)的产生增加共同导致正常的组织破坏,严重损害肾功能并最终发展为终末期肾病[２Ｇ３].移植肾纤维化是慢性移植肾病的核心要素,也是判断移植物损伤程度的重要指标.但是与最初的肾纤维化相比,移植肾纤维化的影响因素更多,形成过程更为复杂.２㊀移植肾纤维化的发生机制㊀㊀肾小管间质纤维化是最重要的间质病变,是多发性C K D发展为终末期肾病的常见途径.有研究[４]表明肾间质成纤维细胞主要有３种来源:１)肾脏固有的间质细胞;２)循环获得的间充质细胞;３)肾小管上皮间质转分化而来.肾小管上皮间质转分化在肾小管间质纤维化中的作用越来越受到重视.肾小管上皮间质转分化是指病理条件下肾小管上皮细胞外环境的失衡ң上皮细胞形态表达抑制㊁成肌纤维细胞表型基因释放ң上皮细胞的基底膜被破坏,最终各种因素互相作用互为因果使得这些细胞失去其原始的上皮特性并变成间充质表型.细胞失去了离子和液体的转运功能,并转化为成纤维细胞,从而重塑了基质.瘢痕的形成主要是由于成纤维细胞的作用使E C M过度聚集所致.肾小管间质纤维化的病理生理过程主要包括细胞激活和损伤阶段㊁纤维形成的信号转导阶段㊁纤维形成阶段和肾脏损害阶段,这与瘢痕形成的机制非常相似.移植肾间质纤维化是由作用在移植肾上的多种致病因素共同导致的,导致肾功能下降,并逐渐发展为肾功能衰竭.肾功能恶化的程度与肾小球滤过率成正比.近年来研究[５Ｇ８]发现肾间质纤维化的主要机制包括:激活肾小管上皮细胞向间充质细胞的转分化㊁激活血管紧张素系统(R A S)和缺血缺氧,直到后期大多数移植的肾脏疾病都会有相应的症状和体征.移植肾间质纤维化是不可逆的㊁逐步的发展.因此,如何在确定病因后采取有效措施延缓肾间质纤维化的发展已成为国内外器官移植专家学者当前研究的重点和难点.大量研究[９Ｇ１１]表明,肾间质纤维化的发病机制主要归因于肾间质过剩中E C M的积累导致肾组织和结构破坏,而这一切根本原因是各种致病因素和损伤后导致修复功能障碍引起的移植肾损害.移植肾纤维化可能是由于多种原因引起的,例如移植肾的内在细胞和免疫细胞凋亡㊁炎症反应㊁氧化应激反应以及纤维化细胞因子失调.可以看出移植肾纤维化是多种因素共同作用的结果,涉及局部的微环境和全身的血液动力学㊁免疫学㊁新陈代谢等多种因素,围绕它的研究有利于揭示移植肾纤维的发生机制.３㊀T G Fβ１ＧS m a d/p３８M A P K信号通路在移植肾纤维化形成中的作用㊀㊀转化生长因子β１(T G FＧβ１)是一种多功能生长因子,由２个通过二硫键连接的分子量为１２５００的亚基组成的二聚体.其在体内可以通过肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞和多种细胞合成并在许多生理过程中起着非常重要的作用,如细胞增殖㊁凋亡和E C M产生的调节.T G FＧβ的３个亚型(T G FＧβ１㊁T G FＧβ２和T G FＧβ３)与Ⅱ型T G FＧβ受体结合,从而促进Ⅰ型T G FＧβ受体的募集和酸化,最终激活下游通路.T G FＧβ亚型在结构和生理功能上仍然存在矛盾或者重叠的方面,例如它可以促进肿瘤的进展. T G FＧβR１激酶激活后ң磷酸化受体调节的S m a d s (R S m a d s)ң形成R S m a d s与常规S m a d s(C oＧS m a d s)的寡聚复合物ң寡聚复合物转移到细胞核中ң细胞核中作用调节靶基因的转录ң激活抑制型S m a d s(IＧS m a d s),IＧS m a d s对T G FＧβ信号传导的传递产生负调控.在哺乳动物中,S m a d２和S m a d３是T G FＧβ激活素特异性IＧS m a d s,而S m a d１/５/８是骨形态发生蛋白(B M P)特异性RＧS m a d s.有研究[１２Ｇ１５]表明T G FＧβ主要通过S m a d３㊁C O L１A２㊁C O L３A１㊁C O L５A１㊁C O L６A１㊁C O L６A３和C O L２A１的启动子区域中的S m a d３结合序列诱导E C M的积累,这可能取决于S m a d３的作用导致T G FＧβ诱导的细胞外反应.T G FＧβ是调节细胞生长和转化㊁促进炎性细胞浸润(单核细胞,巨噬细胞,淋巴细胞)㊁刺激成纤维细胞分泌E C M成分㊁抑制胶原酶转录并增加金属蛋白酶组织抑制剂(T I M P S)合成的多肽,其能降低基质金属蛋白酶２(MM PＧ２)㊁基质金属蛋白酶９(MM PＧ９)的活性并抑制E C M的降解,在肾间质中E C M的沉积中起重要作用[１６].T G FＧβ超家族成员的受体包括Ⅰ型和Ⅱ型受体,并且属于丝氨酸/苏氨３８汪绪祥等:移植肾纤维化与T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号通路的研究进展酸激酶受体家族.在肾小管上皮细胞中,引起肾纤维化的T G FＧβ１的下游信号主要包括S m a d蛋白/整合素连接激酶(S m a d/I L K)㊁p３８MA P K和单体G蛋白/丝氨酸或苏氨酸激酶(R h o A/R o c k３)途径.作为诱导E MT的最有效的细胞因子,T G FＧβ１主要通过T G FＧβ/S a m d信号传导途径调节细胞核下游基因的表达[１７].p３８M A P K(α㊁β㊁γ和δ)即丝裂原活化蛋白激酶途径,是M A P K家族的成员,可以被各种环境应激反应和炎性细胞因子激活.其他M A P K级联膜的近端成分是丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶(M A P K K K),它是典型的M A P K激酶的激酶(M E K K)或混合谱系激酶(M L K).M A P K K K磷酸化并激活MK K３/６,后者是p３８MA P K激酶.MK K３/６也可以在凋亡因子的刺激下被凋亡信号调节酶１(A S K１)直接激活. p３８MA P K参与调节热休克蛋白(H S P２７)㊁MA P K 活化蛋白激酶Ｇ２(MA P K A P KＧ２或者MK２)㊁MA P K活化蛋白激酶Ｇ３(MA P K A P KＧ３或者MK３)和其他几个转录因子,包括重组人活化转录因子Ｇ２(A T FＧ２)㊁重组人细胞信号转导与转录激活因子Ｇ１(S T A T１)㊁M a x/M y c复合体㊁肌细胞增强因子Ｇ２(M E FＧ２)和E L KＧ１蛋白等[１８].p３８MA P K途径参与了糖尿病肾病发病的整个过程[１９].p３８MA P K途径可以在高葡萄糖环境中直接激活,并与该途径的上游因子T G FＧβ１相互作用.一方面,p３８MA P K信号通路可以增强T G FＧβ１的活性导致E C M中主要成分纤维连接蛋白(F N)的表达增加;另一方面,T G FＧβ１可以使p３８MA P K自磷酸化并激活其下游转录因子环状单磷酸腺苷结合蛋白(C R E B).C R E B可以与下游F N激活结合使用,亚基上的环状腺苷单磷酸反应上调了F N m R N A的表达,从而增加了F N的表达,进一步加重了肾纤维化的发生,最终导致了C K D[２０].因此,p３８MA P K信号转导通路T G FＧβ１的相互作用在整个C K D肾纤维化的形成中起着重要作用.T G FＧβ１/p３８MA P K通路的表达与肾纤维化密切相关,p３８MA P K蛋白是MA P K中的信号传导途径,它可以激活核转录因子.T G FＧβ１与p３８MA P K有协同作用,T G FＧβ１可以增强p３８MA P K 的生物学功能.在慢性肾间质纤维化发展过程中, T G FＧβ１是肾间质纤维化的主要激活剂,而p３８MA P K在细胞基质和细胞核中含量丰富.在肾间质纤维化中,p３８MA P K可以作用于T G FＧβ１途径以促进肾间质纤维化,两者之间的相互作用抑制炎性介质的产生和分泌,从而进一步加重肾间质纤维化程度,加重肾脏损害并促进肾间质纤维化的发展.肾间质纤维化的预防和治疗主要通过影响促纤维化因子的活性,阻断T G FＧβ１和p３８MA P K途径来影响肾间质纤维化的进展[２１Ｇ２５].近年来,对移植肾纤维化的探索已进入细胞分子科学的水平.由于上皮细胞周围环境的变化以及导电通路之间的相互作用,各种导电通路的相互作用机制还有待进一步研究.４㊀移植肾纤维化的防治进展㊀㊀目前尚无真正有效的方法治疗移植肾纤维化.因此,深入研究预防和治疗肾纤维化的实用策略,积极控制肾纤维化的临床进展以及改善并延长移植肾的长期存活率已成为国内外学者研究肾纤维化的病理机制的重点和热点.但是,目前在治疗C A N的方法中尚无统一的临床途径,其主要的治疗方法包括[２６]:限制蛋白质饮食㊁增加或减少环孢素(C s A)的剂量或使用他克莫司(F K５０６)替代C s A㊁调节激素和免疫抑制药物的剂量㊁血管紧张素转化酶抑制剂(A C E I)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(A R B)的应用㊁调控血压㊁调控血脂和抗凝等.然而,由于C A N 的影响因素众多㊁机制更为复杂,传统的凭经验增强的免疫抑制疗法不能有效地预防C A N[２７].因此,深入研究实用的C A N综合防治策略可以提高移植肾的长期生存率,提高移植肾患者的生活质量.预防和治疗C A N发展为终末期肾脏疾病是一个世界性的问题.预防和治疗C A N的主要措施是早期有效的药物干预细胞转导,以此抑制肾间质和动脉内膜纤维化的发生.尽管免疫抑制疗法取得了巨大的进步,通过新的免疫抑制剂杀死淋巴细胞和抑制淋巴细胞的增殖和活化实现抗排斥,但尚未有效预防抗原依赖性和非抗原依赖性因子,并且大多数免疫抑制剂的价格昂贵㊁对C A N缺乏疗效会引起严重的不良反应,例如骨髓抑制㊁肝功能损害㊁感染㊁高血压㊁高脂血症和高血糖症.总之,目前尚无真正有效的C A N药物治疗方法,因此从源头上探索预防和延缓肾纤维化移植和抑制C A N发生发展的有效策略是亟待解决的问题.５㊀展望㊀㊀肾纤维化的移植在C A N的发生发展中起重要作用.T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号通路在肾纤维化发展中起重要作用,因此有必要寻找有效的药４８南昌大学学报(医学版)２０２０年１２月,第６０卷第６期物来调节T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号,该途径已成为治疗C A N的研究目标.若能够缓解供体器官短缺的矛盾,为社会和患者节省大量的医疗资源和巨额资金,对于帮助建设和谐社会㊁健康中国具有重大的经济和社会意义.因此当下及将来的目标是:探索针对性强㊁疗效确切㊁不良反应少的新方法或者新药,力求做到防治并举并完善一整套在科学上可行㊁安全有效㊁易于掌握和低成本的方法并推广应用.参考文献:[１]㊀S T E G A L L M D,C O R N E L L L D,P A R K W D,e ta l．R e n a la l l o g r a f th i s t o l o g y a t１０y e a r sa f t e rt r a n s p l a n t a t i o ni nt h et a c r o l i m u s e r a:e v i d e n c e o f p e r v a s i v ec h r o n i c i n j u r y[J]．A m J T r a n s p l a n t,２０１８,１８(１):１８０Ｇ１８８．[２]㊀Y A N G M,C H E NG,Z H A N GX,e t a l．I n h i b i t i o n o f c l a s sⅠH D A C sa t t e n u a t e s r e n a l i n t e r s t i t i a l f ib r o s i s i n am u r i n em o d e l[J]．P h a r m aＧc o l o g i c a lR e s e a r c h,２０１９,１４２(１４２):１９２Ｇ２０４．[３]㊀L U X i a n y u a n,Z O U W e i,D O N G Y a q i a n,e t a l．A n t iＧr e n a l f i b r oＧs i s e f f e c to f a s p e r u l o s i d i ca c i dv i aT G FＧβ１/s m a d２/s m a d３a n d N FＧκBs i g n a l i n gp a t h w a y s i n a r a tm o d e l o f u n i l a t e r a l u r e t e r a l o b s t r u c t i o n[J]．P h y t o m e d i c i n e,２０１９,５３(５３):２７４Ｇ２８５．[４]㊀L IM,Z H O U H,D I J,e t a l．I L K p a r t i c i p a t e s i n r e n a l i n t e r s t i t i a lf i b r o s i sb y a l t e r i ng th e p h e n o t y p eo fr e n a l t u b u l a re pi t h e l i a lc e l l s v i aT G FＧβ１/s m ad p a t h w a y[J]．E u rRe v M e dP h a r m a c o lS c i,２０１９,２３(１):２８９Ｇ２９６．[５]㊀L A N R,Z HA N G Y,WU T,e ta l．X i a oＧX uＧM i n g d e c o c t i o n r e d u c e d m i t o p h a g y a c t i v a t i o n a n d i m p r o v e d m i t o c h o n d r i a lf u n c t i o n i n c e r e b r a l i s c h e m i aa n dr e p e r f u s i o n i n j u r y[J]．B e h a vN e u r o l,２０１８,２０１８:４１４７５０２．[６]㊀J A N K A U S K A SSS,S I L A C H E V D N,A N D R I A N O V A N V,e t a l．A g e d k i d n e y:c a nw e p r o t e c t i t?A u t o p h a g y,m i t o c h o n d r i aa n d m e c h a n i s m so f i s c h e m i c p r e c o n d i t i o n i n g[J]．C e l lC y c l e,２０１８,１７(１１):１２９１Ｇ１３０９．[７]㊀X UJ,Y U TT,Z HA N GK,e t a l．H G Fa l l e v i a t e s r e n a l i n t e r s t iＧt i a l f i b r o s i s v i a i n h i b i t i n g t h eT G FＧβ１/S MA D p a t h w a y[J]．E u r R e vM e dP h a r m a c o l S c i,２０１８,２２(２２):７６２１Ｇ７６２７．[８]㊀WA A S D O R P M,D ER O O I JD M,F L O R Q U I NS,e t a l．P r o t eＧa s eＧa c t i v a t e d r e c e p t o rＧ１c o n t r ib u t e s t or e n a l i n j u r y a n d i n t e rＧs t i t i a l f i b r o s i sd u r i n g c h r o n i co b s t r u c t i v en e p h r o p a t h y[J]．JC e l lM o lM e d,２０１９,２３(２):１２６８Ｇ１２７９．[９]㊀张璐,王慧娟,孙可一,等．I LＧ１７在肾间质纤维化中的作用初探[J]．现代免疫学,２０１２,３２(４):２９３Ｇ２９８．[１０]㊀林智峰,杨晓萍．肾间质纤维化与整合素连接激酶[J]．实用医学杂志,２００７(１５):２４４２Ｇ２４４４．[１１]㊀郭文杰,许静．肾脏纤维化的发病机制和治疗新进展[J]．国际泌尿系统杂志,２００７(３):４２２Ｇ４２５[１２]㊀P A L M,S A C H D E V A M,G U P T A N,e t a l．L e a de x p o s u r e i nd i f fe r e n to r g a n sof m a mm a l sa n d p r e v e n t i o n b y C u r c u m i nＧN a n o c u r c u m i n:a r e v i e w[J]．B i o lT r a c eE l e m R e s,２０１５,１６８(２):３８０Ｇ３９１．[１３]㊀C A R O C C IA,C A T A L A N O A,L A U R I A G,e t a l．L e a d t o x i c iＧt y,a n t i o x i d a n t d e f e n s e a n d e n v i r o n m e n t[J]．R e vE n v i r o nC o nＧt a m T o x i c o l,２０１６,２３８:４５Ｇ６７．[１４]㊀WA N G H,WA N GZK,J I A O P,e t a l．R e d i s t r i b u t i o no f s u bＧc e l l u l a r c a l c i u ma nd i t sef f e c t o n a p o p t o s i s i n p r i m a r y c u l t u r e so f r a t p r o x i m a l t u b u l a r c e l l s e x p o s e d t oL e a d[J]．T o x i c o l o g y,２０１５,３３３:１３７Ｇ１４６．[１５]㊀H O R B E L T D,D E N K I S A,K N A U SP．A p o r t r a i to fT r a n sＧf o r m i ng G r o w t hF a c t o rβs u p e r f a m i l y s i g n a l l i n g:B a c k g r o u n dm a t t e r s[J]．I n t JB i o c h e m C e l l B i o l,２０１２,４４(３):４６９Ｇ４７４．[１６]㊀L V X H,Z H A O D H,C A I SZ,e t a l．A u t o p h a g yp l a y s a p r oＧt e c t i v e r o l e i n c e l l d e a t ho f o s t e o b l a s t s e x p o s u r e t o l e a dc h l oＧr i d e[J]．T o x i c o l L e t t,２０１５,２３９(２):１３１Ｇ１４０．[１７]㊀S U IL,Z H A N G R H,Z H A N GP,e t a l．L e a d t o x i c i t y i n d u c e sa u t o p h a g y t o p r o t e c ta g a i n s tc e l ld e a t ht h r o u g h m T O R C１p a t h w a y i nc a r d i o f i b r o b l a s t s[J]．B i o s c iR e p,２０１５,３５(２): e００１８６．[１８]㊀L I AW GJ,C H I A N G CS．I n a c t i v e T l ka s s o c i a t i n g w i t hT a k１i n c r e a s e s p３８MA P Ka c t i v i t y t o p r o l o n g t h eG２p h a s e[J]．S c iR e p,２０１９,９(１):１８８５．[１９]㊀C O U L T H A R D L R,WH I T E D E,J O N E S D L,e ta l．p３８(MA P K):s t r e s sr e s p o n s e sf r o m m o l e c u l a r m e c h a n i s m st ot h e r a p e u t i c s[J]．T r e n d sM o lM e d,２００９,１５(８):３６９Ｇ３７９．[２０]㊀G O NÇA L V E S G L,C O S T A P E S S O AJ M,T H I E M E K,e ta l．I n t r a c e l l u l a r a lb u m i n o v e r l o a d e l ic i t s e nd o p l a s m i c re t i c u l u ms t r e s s a n dP K CＧd e l t a/p３８MA P K p a t h w a y a c t i v a t i o nt oi nＧd u ce p o d o c y t e a p o p t o s i s[J]．S c iR e p,２０１８,８(１):１８０１２．[２１]㊀D O L I V O D M,L A R S O N S A,D OM I N K O T．C r o s s t a l kb eＧt w e e nm i t o g e nＧa c t i v a t e d p r o t e i nk i n a s e i n h i b i t o r sa n dt r a n sＧf o r m i n gg r o w t hf a c t o rＧβs i g n a l i n g r e s u l t s i nv a r i a b l ea c t i v aＧt i o no f h u m a nd e r m a l f i b r o b l a s t s[J]．I n t JM o lM e d,２０１９,４３(１):３２５Ｇ３３５．[２２]㊀G UL,W A N G Y,Y A N GG,e t a l．R i b e s d i a c a n t h u mP a l l(R D P)aＧm e l i o r a t e sU U OＧi n d u c e d r e n a l f i b r o s i s v i a b o t h c a n o n i c a l a n d n o nＧc a n o n i c a l T G FＧβs i g n a l i n gp a t h w a y s i n m i c e[J]．JE t h n o p h a rＧm a c o l,２０１９,２３１:３０２Ｇ３１０．[２３]㊀T I A N Y,H A N Y X,G U O H F,e ta l．U p r e g u l a t e d m i c r o RＧN AＧ４８５s u p p r e s s e s a p o p t o s i so f r e n a l t u b u l a r e p i t h e l i a l c e l l si nm i c ew i t h l u p u s n e p h r i t i s v i a r e g u l a t i n g t h eT G FＧβＧMA P Ks i g n a l i n gp a t h w a y b y i n h i b i t i n g R h o A e x p r e s s i o n[J]．JC e l lB i o c h e m,２０１８,１１９(１１):９１５４Ｇ９１６７．[２４]㊀K E R RJ S,A D R I A A N S EBA,G R E I G N H,e t a l．M i t o p h a g ya n da l z h e i m e r s d i s e a s e:c e l l u l a ra n d m o l e c u l a r m e c h a n i s m s[J]．T r e n d sN e u r o s c i,２０１７,４０(３):１５１Ｇ１６６．[２５]㊀Z HO U Q,L I H,L I H,e ta l．M i t o c h o n d r i a le n d o n u c l e a s eG m e d i a t e sb r e a k d o w no f p a t e r n a lm i t o c h o n d r i au p o nf e r t i l i z aＧt i o n[J]．S c i e n c e,２０１６,３５３(６２９７):３９４Ｇ３９９．[２６]㊀L I UZ,Y A N G Q,W E IQ,e t a l．T h e p r o t e c t i v e e f f e c t o fm i RＧ３７７i n h i b i t o r a g a i n s t r e n a l i s c h e m i aＧr e p e r f u s i o n i n j u r y t h r o u g h i n h i b iＧt i o n o f i n f l a mm a t i o n a n d o x i d a t i v e s t r e s s v i a aV E G FＧd e p e n dＧe n tm e c h a n i s mi nm i c e[J]．M o l I mm u n o l,２０１９,１０６:１５３Ｇ１５８．[２７]㊀S U N Y,Z HA N GT,Z HA N GY,e t a l．I s c h e m i c p o s t c o n d i t i o nＧi n g a l l e v i a t e s c e r e b r a l i s c h e m i aＧr e p e r f u s i o n i n j u r y t h r o u g h a cＧt i v a t i n g a u t o p h a g y d u r i n g e a r l y r e p e r f u s i o n i n r a t s[J]．N e u r oＧc h e m R e s,２０１８,４３(９):１８２６Ｇ１８４０．(责任编辑:钟荣梅)５８汪绪祥等:移植肾纤维化与T G Fβ１ＧS m a d/p３８MA P K信号通路的研究进展。

临床医学研究与实践2021年4月第6卷第10期Recent research progress on the relationship between p38MAPK signaltransduction pathway and tumorXIAN Wenjia,LI Zumao*(Affiliated Hospital of North Sichuan Medical College,Nanchong 637000,China)ABSTRACT:Mitogen -activated protein kinase (MAPK)cascade is an extensive intracellular silk/threonine protein kinase superfamily,whose subgroups mainly include extracellular signal-regulated protein kinases (ERK),c-Jun N-terminal kinase/stress -activated protein kinase (JNK/SAPK)and p38MAPK.They are mainly important signaling pathways that transfer extracellular signals into the nucleus and cause corresponding changes,regulating various cellular physiological/pathological processes such as cell growth,differentiation,stress adaptation to the environment,and inflammatory response.So far all kinds of research found that p38MAPK can mediate cellular responses induced by stress,inflammatory cytokines and growth factors and other stimulus,and can also change gene expression level through the phosphorylation of downstream effector proteins,obtain the different cellular response,to participate in the occurrence,invasion,metastasis and drug resistance of various tumor cells,so to clarify p38MAPK signaling pathways involved in different regulatory mechanism of tumor,will provide a new path for the diagnosis and treatment process of different tumors.KEYWORDS:p38mitogen-activated protein kinase;tumor;signaling pathway综述DOI :10.19347/ki.2096-1413.202110062作者简介：鲜文佳（1991-），女，汉族，四川眉山人，硕士在读。

◇小专论◇通讯作者:朱立新,女,教授,硕士生导师,研究方向:肝癌破裂的机制,E 2mail:LX 2Zhu@p38M APK 信号传导通路及其抑制剂的研究现状张频捷,朱立新,耿小平(安徽医科大学第一附属医院器官移植中心,安徽合肥　230022)摘要:丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen -activated p r otein kinases,MAPKs )级联反应是细胞内重要的信号传导系统之一,p38MAPK信号传导通路是MAPK 通路的分支之一,它通过转录因子磷酸化而改变基因的表达水平,参与多种胞内信息传递过程,能对广泛的细胞外刺激发生反应,介导细胞生长、发育、分化及死亡全过程。

近年研究发现,p38MAPK 在许多疾病的发病过程中具有重要作用,其抑制剂也在相关疾病的动物模型和临床试验中获得令人可喜的成果。

关键词:丝裂原活化蛋白激酶;p38;抑制剂p38m itogen acti vated protei n ki n ase pathway and its i n hibitorZHANG Pin 2jie,ZHU L i 2xin,GENG Xiao 2p ing(D epart m ent of General Surgery,The F irst A ffiliated Hospital of A hhui M edical U niversity,Hefei 230022,China )Abstract:The cascade reacti on of m it ogen 2activated p r otein kinases (MAPKs )is one of the vital intracellular signal transducti on sys 2te m s,p38being a me mber ofMAPKs .It can change the level of gene exp ressi on thr ough phos phorylati on of transcri p ti on fact or and is in 2volved in intracellular inf or mati on transfer .It can res pond t o wide extracellular sti m ulus and mediate gr owth,devel opment,differentiati on and death of cells .The recent researches indicate that p38MAPK p lays a maj oy r ole in the devel opment of many diseases and its inhibit or achieves encouraging results in ani m al model of related diseases and clinical trial .Key words:m it ogen 2activated p r otein kinases;p38;inhibit or 丝裂原活化蛋白激酶(m it ogen 2activated p r oteinkinases,MAPKs )是细胞内重要的信号传递者,参与了多种生理过程的调节。