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审评中, 共有 2 个阿托伐他汀钙原料药进行了专家 会议审评。该分子存在 2 个手性中心 , 理论上会存 在 3 个立体异构体 : 1 个对映异构体和 1 对非对映 异构体。审评中发现 : 这两家研制单位在制备工艺 中均采用了外购的带有 2 个手性中心的侧链作为起 始原料, 但均未提供该起始原料的生产工艺和详细 的质控过程, 更未提供或说明各化学反应的立体选 择性和异构体的控制情况 ; 在终产品的质量标准中 也未根据手性药物的特点制定专属有效的光学纯度 控制项目。因此, 与会专家一致认为: 根据所提供的 研究资料 , 无法证明本品制备工艺的可靠性与终产 品质量控制的可行性。因此, 这两家单位申报的阿 托伐他汀钙均未通过技术审评。 2 质量研究及质量标准 质量研究的目的是通过对影响药品质量的各方 面因素进行研究, 确定控制药品质量的项目、 分析方 法 , 并综合药学研究、 药理毒理和临床研究的结果制 定终产品的质量标准。但在这方面对指导原则的理 解仍有偏差, 导致质量研究与控制不到位。存在的 问题主要表现在以下几方面 : 2 . 1 手性杂质的确定 在手性药物质量研究中的 一个关键问题就是对药物光学纯度的控制。而影响 药物光学纯度的手性杂质主要来源于两个方面: 原 料药的制备工艺中引入的手性原料、 手性试剂、 反应 副产物及副反应产物等工艺杂质; 原料药本身不稳 定 , 构型发生翻转而形成的立体异构体。因此在研 究之初, 就需根据原料药的制备工艺与各手性中心 的稳定性确定需要控制的手性杂质。在这方面存在 的一个主要误区即是 : 当分子中存在多个手性中心 时 , 不考虑制备工艺与各手性中心的稳定性情况, 不 加区分地只对并不可能存在的对映异构体杂质进行 研究控制 , 而对实际可能会存在的非对映异构体杂质 却毫无分析与研究。 例如, 依普利酮分子中存在 8 个手性中心, 其结 构式见图 1 。
Ch inese Journal of New Drugs 2009 , 18 ( 18)
新药申报与审评技术
指导原则解读系列专题 (十三 )
手性药物的质量控制研究
李雪梅, 黄晓龙 ( 国家食品药品监督管理局药品审评中心 , 北京 100038) [摘要 ] 文中结合研发实例重点解读了 手性药物药学研究技术指导原则 中的药学研究思路与质量
基于以上原因, 指导原则中以较大的篇幅介绍 了手性色谱法, 该方法可以更为准确直观地反映各 立体异构体杂质的变化情况。但是 , 在质量研究中 同样需要对所采用的手性色谱法进行充分的方法学 验证, 以确保该方法确实能够以足够的灵敏度检测 到需控制的立体异构体杂质。为此 , 在验证时需在 以下两方面加以注意: 分析确定需控制的立体异构 体杂质 ; 尽量采用杂质对照品进行专属性和定量限 的验证。 在 分析确定需控 制的 立体 异构体 杂质 时 , 首 先应根据原料药的制 备工艺 , 分析工 艺中可 能产 生哪 些立 体异 构体 杂质 ; 其次 , 需要 设计 一系 列 的降解试验 来 考察 确定 分 子中 各 手性 中 心构 型 的稳定性 , 以分析确定该 手性 药物在 哪些因 素作 用下可能降解产生 哪些 立体异 构体杂 质。这样 , 在分析方法验证时 , 就能 目的 明确地 考察该 分析 方法是否能 分 离并 检测 出 所有 可 能存 在 的立 体 异构体杂质。例如 , 抗乙 肝病 毒药物 恩替卡 韦一 般采用图 3 合成路线制备。
控制研究及稳定性研究等章节的内容 , 并归纳总结了在手性药物研发中的关键问题与常见问题。 [关键词 ] 手性药物; 指导原则 ; 质量控制 ; 立体异构体 ; 杂质 [中图分类号 ] R95 [ 文献标识码 ] C [文章编号 ] 1003- 3734( 2009) 18- 1709- 05
Quality control study of chiral drugs
由结构式可知: 其中有些手性中心, 如 8 、 10 、 13 位是处于甾体母核上 , 一般是天然形成的刚性结构 , 不太容易发生构型的翻转 ; 而有些手性中心, 如 7 、 9 ( 11)、 17则大都是后续反应中引入的 , 可能会产生 相应的立体异构体杂质。因此 , 该药物中可能存在 的立体异构体杂质只可能是非对映异构体, 而不可 能存在对映异构体杂质。在质量研究中, 就应该针 对工艺中可能引入的及主药不稳定产生的各种非对 映异构体杂质进行研究。但有些研制单位却只是机 械地执行指导原则的要求, 只对对映异构体杂质进 行研究与控制, 而对实际可能存在的其他非对映异 构体杂质却无任何研究。此种研究同样不能达到控 制手性药物光学纯度的目的。 2 . 2 方法的选择及验证 指导原则中提到目前常 用于控制手性药物光学纯度的方法有两种: 比旋度 法与手性色谱法。影响比旋度数值的因素较多 , 该 数值的变化并不一定能灵敏、 准确地反映出立体异 构体含量的变化, 当 比旋度数值较 小时更是如此。 例如, 当采用 1 dm 的旋光管, 浓度为 1 g 100mL 的 溶液进行测定时。假设某手性药物仅含有一个手性 中心, 该药物的比旋度为 + 100 。则根据计算公式 可知: 当该药物中混有 1 . 0 % 的左旋异构体杂质 ( 假 设其他杂质 忽略不计 ) 时, 此时药物的旋光度 将由 o o + 1 . 00 变为 + 0. 98 。而如果该手性药物的比旋度 仅为 + 10 , 则当该药物中同样混有 1 . 0 % 的左旋异 构体杂质时 , 此时药物的旋光度将由 + 0 . 10 变为 o o + 0 . 098 , 旋光度的变化值仅为 0 . 002 。此时如仍 采用药典附录中提到的读数至 0 . 01 的旋光计 , 则 两者旋光度的差值超出了仪器的测量精度, 在该旋 光计上将显示相同的读数, 根本反映不出产品中混 有 1 . 0 % 的左旋异构体杂质。这也是为什么在制定 质量标准时 , 当手性药物在不同溶剂中的比旋度相 差较大时, 一般选择具有较大比旋度数值的溶剂作 为标准中测定用溶剂, 以尽可能灵敏地反映手性药 物光学纯度的变化情况。 例如, 文献 [ 4] 数据表明: 甲基多巴在 0 . 1NHC l 中的比旋度为 [ ] D - 5 . 2( C = 2 . 0), 在水中的比 20 旋度为 [ ] D 14( C= 1 . 09) , 而在 4 . 4 %Al C l3 水溶 液中的比旋度为 - 25~ - 28 。为保证该项目更能灵 敏地反映甲基多巴光学纯度的变化 , 在中国药典收 载的 甲 基 多 巴 标 准 中, 就 采 用 了 配 置 较 复 杂 的 4 4 % A lC l3 水溶液作为测定比旋度的溶剂 , 而未采 用常见的 0 . 1NHC l或水作溶剂。
图 2 吡柔比星的结构式
图 3 恩替卡韦的合成路线 在引入手性中 心的 第 1 , 2, 4 步反 应中 , 只 要 这些反应不是采用 立体 专属性 的反应 , 以 百分 之 百地得到所需构型 的反 应产物 , 且 后续操 作中 不 能有效地去除所产 生的 立体异 构体杂 质 , 则终 产 品中就可 能混 有 恩替 卡 韦的 所 有其 他 7 个 立 体 异构体杂 质。 除非 在反 应 过程 中 已 采用 合 适 的 纯化手段去 掉 各步 反应 中 引入 的 立体 异 构体 杂 质 , 并采 用专属有效的分 析方 法对各 步反应 的中 间体中的立体异构体 杂质进 行监控 , 否则在 终产 品的质量控制中 , 就应采 用合 适的分 析方法 对这 7 个立体异构体杂质进行 控制。此时终产 品的质 控难度是非常大的。
[ 作者简介 ] org. cn 。 李雪梅 , 女 , 主管药师 , 硕士 , 主 要从事药品技 术审评协
调管理 工 作 。 联 系电 话 : ( 010 ) 68585566 - 122 , E m ai: l L ixm@ cde .
Ch inese Jou rnal ofN ew Drugs 2009, 18 ( 18)
L I Xue m e, i HUANG X iao lo ng (C enter for D rug Evaluation, S tate F ood and Drug A dm inistration, B eijing 100038 , China ) [ Abstract] T h is article m ainly expla in ed th e research princ ip le , qua lity control and stab ility study of ch ira l drugs in T he guide lin e of pharm aceutical deve lo p m ent of ch ira l drug w ith cases . W e summ arized the crit ica l is sues and comm on prob lem s in pharm aceut ic al deve lo pm ent of ch ira l drugs . [K ey w ords] ch iral drug; gu id eline ; qua lity contro; l stereo isom er ; i m pur ity 药学研究中仍存在较大问题。例如阿托伐他汀钙原 料药, 新的 药品注册管理办法 ) ( 2007 年 10 月 1 日起正式执行 ) 颁布后 , 我中心共审评了 10 个仿制 药, 其中有 6 个因在工艺与质量控制研究中未根据 指导原则要求, 即没有针对手性药物的特点开展研 究而未通过技术审评。 因此, 有必要结合审评中发现的问题, 对手性药物 指导原则中的一些关键问题做进一步的解读, 以利于 在手性药物的研发与评价中更好地利用该指导原则。 1 药学研究的基本思路 手 性药物因分子中存在手性中心等不对 称因 素, 故在进行手性药物的研发时, 其基本的研究思路 就是要在原料药与制剂的生产、 结构确证、 质量控制 研究与稳定性研究中除了要遵循化学药物的一般要 求外, 还要充分考虑到手性药物的特点, 针对其特点 开展各项研究。 但在审评中经常发现有些研制单位在进行手性 药物的研发时, 往往忽略手性药物的特点 , 在研究中 未进行针对性的研究, 所开展的研究工作难以控制 手性药物的质量。例如, 在去年的过渡期品种集中
