第二章化学结构与药理活性

第一节药物结构与作用方式对药物活性的影响一、药物的化学结构药物由主要骨架结构（母核）和与之相连接的基团或片段（侧链或药效团）组成。

药物的化学骨药物的化学骨架药物类别架名称苯并二氮镇静催眠药环丙二酰脲（巴抗癫痫药比妥）吩噻嗪抗精神病药芳基丙酸非甾体抗炎药苯乙醇胺肾上腺素受体调控药芳氧丙醇胺β受体阻断药1,4-二氢吡啶钙通道阻滞药孕甾烷肾上腺糖皮质激素类药物、孕激素类药物雄甾烷雄性激素类药物、蛋白同化激素类药物雌甾烷雌激素类药物磺酰脲降血糖药对氨基苯磺酰磺胺类抗菌药胺喹啉酮环抗菌药羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂类降血脂药，洛伐他汀和辛伐他汀的母核均是多氢萘、氟伐他汀的母核是吲哚环、阿托伐他汀的母核是吡咯环、瑞舒伐他汀的母核是嘧啶环。

3,5-二羟基羧酸是产生酶抑制活性必需结构（药效团）。

二、药物与靶标相互作用对活性的影响（一）化学药物及其作用方式1.结构特异性药：活性主要依赖于药物特异的化学结构，化学结构稍加变化，会直接影响其药效学性质。

药物的化学结构与生物/药理活性之间关系，称为构效关系。

2.结构非特异性药：活性主要取决于药物的理化性质，与结构关系不大，如全身麻醉药的作用与药物的脂水分配系数有关。

（二）药物与作用靶标结合的化学本质：共价键和非共价键。

1.共价键键合：不可逆，如烷化剂类抗肿瘤药、β-内酰胺类抗生素药、拉唑类抗溃疡药等。

其中烷化剂类抗肿瘤药（美法仑、环磷酰胺、异环磷酰胺等）与DNA中鸟嘌呤碱基形成共价键，产生细胞毒活性。

结合力较强（但非最强）。

2.非共价键键合：可逆。

（1）离子键，又称盐键，正离子与负离子通过静电吸引力而产生的电性作用，形成离子键。

离子键的结合力较强，键能最强。

如拟胆碱药物氯贝胆碱（季铵结构）。

（2）氢键：最常见、最基本的化学键合形式。

药物分子中具有孤对电子的O、N、S、F、Cl等原子与作用靶标的H形成的弱化学键。

键能比较弱。

如磺酰胺类利尿药通过氢键和碳酸酐酶结合。

如水杨酸甲酯可形成分子内氢键，用于肌肉疼痛的治疗；而对羟基苯甲酸甲酯无法形成分子内氢键，可抑制细菌生长。

《药物化学习题》第二章化学结构与药理活性1．SAR2．Pharmacophoric Conformation3．药物的解离度与生物活性有什么关系?4．什么是药物的疏水键?第三章化学结构与药物代谢1．Drug Metabolism2．Phase I Biotransformation3．Phase II Biotransformation4．Soft Drug软药5．试举两例药物经代谢后活化的例子。

6．简要说明药物代谢对药物研究的作用。

第四章新药研究概论1．Molecular Drug Design2．Lead Compound3．Prodrug4．Soft Drug5．何谓药物分子设计?其过程可大致分为哪两个阶段?简述药物分子设计在新药研发中的重要性。

6．天然生物活性物质是先导物的重要来源，举例说明由此获得先导物并对其进行优化的研究过程有哪些特点。

7．何谓前药原理?前药应具备哪些特征?制备前药的一般方法有哪些?8．举例说明前药修饰可以达到哪些目的。

第五章镇静催眠药、抗癫痫药和抗精神失常药1．简述苯二氮卓类药物的构效关系。

2．巴比妥类药物的钠盐及苯妥英钠为何常制成粉针剂?3．写出巴比妥类药物的合成通法并说明为什么反应要采用无水操作。

4．试解释吩噻嗪环上取代基的位置和种类与它们的抗精神病活性及强度的关系。

第六章麻醉药1．Anesthetic Agents2．Local Anesthetics3．Structurally Nonspecific Drug4．Structurally Specific Drug5．根据化学结构将局部麻醉药分为哪几类?各类有哪些主要代表药?6．以对硝基甲苯为原料合成Procaine Hydrochloride，写出反应式，说明主要反应条件。

7．简述Procaine的化学稳定性，在配制注射液时应注意哪些问题?8．简述局麻药的构效关系。

第七章阿片样镇痛药1．Analgesics2．试写出Methadone的化学结构式及化学名，并说明它如何能保持与Morphine相似的构象。

药学专业知识2--药物的结构与药物作用【知识点】结构非特异性药物药物的理化性质直接影响活性理化性质：溶解度、分配系数和解离度多项选择题影响结构非特异性药物活性的因素有A.溶解度B.分配系数C.几何异构体D.光学异构体E.解离度『正确答案』ABE【知识点】药物的溶解度、分配系数和渗透性对药效的影响药物亲水性或亲脂性的过高或过低都对药效产生不利影响。

（适当最好）脂水分配系数当药物脂溶性较低时，随着脂溶性增大，药物的吸收性先提高后降低，成抛物线的变化规律。

脂水分配系数可以反映药物的水溶性和脂溶性。

药物的吸收、分布、排泄过程是在水相和脂相间经多次分配实现的，因此要求药物既具有脂溶性又有水溶性。

A：关于药物的脂水分配系数对药效的影响叙述正确的是A.脂水分配系数适当，药效为好B.脂水分配系数愈小，药效愈好C.脂水分配系数愈大，药效愈好D.脂水分配系数愈小，药效愈低E.脂水分配系数愈大，药效愈低『正确答案』A【知识点】当pKa=pH 时，非解离型和解离型药物各占一半弱酸性在胃中易吸收（水杨酸巴比妥类）弱碱性在小肠易吸收（麻黄碱地西泮）强碱性的药物在整个胃肠道多是离子化的，难吸收。

（季铵盐类）酸酸分子易吸收，酸碱离子易排泄A：已知苯巴比妥的pKa约为7.4，在生理pH为7.4的情况下，其以分子形式存在的比例是A.30%B.40%C.50%D.75%E.90%『正确答案』C官能团：A：吗啡易被氧化变色是由于分子结构中含有以下哪种基团A.醇羟基B.双键C.醚键D.哌啶环E.酚羟基『正确答案』EA.烃基B.羰基C.羟基D.氨基E.羧基1.使酸性和解离度增加的是2.使碱性增加的是3.使脂溶性明显增加的是『正确答案』EDA【知识点】生物药剂学中根据药物溶解性和肠壁渗透性的不同组合将药物分为四类：高水溶解性、高渗透性的两亲性分子药物（体内吸收取决于胃排空速率）：普萘洛尔、依那普利、地尔硫（艹卓）——那普尔低水溶解性、高渗性的亲脂性分子药物（体内吸收取决于溶解速率）：双氯芬酸、卡马西平、匹罗昔康——双匹马高水溶解性、低渗透性的水溶性分子药物（体内吸收取决于渗透效率）：雷尼替丁、纳多诺尔、阿替洛尔——雷纳尔多低水溶解性、低渗透性的疏水性分子药物（体内难吸收）：特非那定、酮洛芬、呋塞米——特洛米A.普萘洛尔B.卡马西平C.雷尼替丁D.呋塞米E.葡萄糖注射液1.体内吸收取决于胃排空速率2.体内吸收取决于溶解速度3.体内吸收受渗透效率影响4.体内吸收比较困难『正确答案』ABCD【知识点】非共价键键合类型1）氢键：最常见，药物与生物大分子作用最基本的化学键合形式。

二、化学结构与药理活性(一)药效团(pharmacophore)在药物—受体相互作用生成复合物过程中，第一步就是药物与受体的识别。

受体必须去识别趋近的分子是否具有结合所需的性质。

这种特征化的三维结构要素的组合称为药效团。

药效团可分两种类型：一类是具有相同药理作用的类似物，它们具有某种基本结构。

在各论中，几乎都有这种类似物的例子；另一类是一组化学结构完全不同的分子，但它们可以与同一受体以相同的机理键合，产生同样的药理作用。

例如，雌酮和雌二醇是体内的天然物，己烯雌酚是合成的化合物，金雀异黄素和考迈斯托醇则来自植物。

不同的来源及不同的结构却都具有雌激性活性。

类似这样的事实，是支持药效团理论的基础。

药效团学说告诉我们，受体所选择的不是配体分子的化学结构本身，它选择的是与受体相互作用所相关的配体的理化性质。

即分子上官能团的静电、疏水和大小等性质，官能团在三维空间的位置和方向。

这些性质对受体键合至关重要，也就是说，这种相互作用是理化牲质的亚分子排列。

这个学说给药物设计提供了很大的想象空间。

(二)立体因素对药理活性的影响多数药物对生命体系而言是外来化合物，即生物异源物质(Xenobiotics)。

它们的立体因素对药理活性的影响，要考虑药物动力相和药效相两个方面。

前者关注的主要是药物分子的选择性生物转化和选择性排泄的结果，许多研究表明，它们的蛋白结合和体内分布动力学对活性影响不大。

药物的立体因素对药效相有较大的影响，它们与受体的相互作用无疑会带来不同的结果。

因此，具有立体因素的药物会呈现各种不同的药效。

在此，我们就药物的光学异构、几何异构和构象异构三个方面对药理作用的影响进行阐述。

1.光学异构(Optical isomerism)对药理活性的影响光学异构对药理活性的影响可分为4种类型：第1种是光学异构体具有等同的活性强度。

如抗组胺药异丙嗪(2—13)和局麻药丙胺卡因(2—14)。

这是由于药物的手性碳不是受体作用的主要部位，因此受体对药物的对映体无选择性。

《药物化学》电子教案第一章：药物化学概述1.1 课程介绍了解药物化学的定义、内容、研究方法和意义。

掌握药物化学的发展历程和未来发展趋势。

1.2 药物的分类了解药物的分类方法和各类药物的特点。

掌握不同分类方法下的药物类别。

1.3 药物化学的研究内容了解药物化学的研究内容和方法。

掌握药物化学研究的基本原则和关键技术。

第二章：药物的化学结构与活性关系2.1 药物的化学结构了解药物的化学结构对活性的影响。

掌握药物分子中的基本结构单元和药物的构效关系。

2.2 药物的活性评价了解药物活性的评价方法和指标。

掌握药物活性评价的基本原则和技术。

2.3 药物的化学结构优化了解药物化学结构优化的方法和策略。

掌握药物化学结构优化的基本原则和技术。

第三章：药物的合成反应与方法3.1 药物的合成反应了解药物合成中常用的反应类型和机理。

掌握药物合成反应的选择性和条件控制。

3.2 药物的合成方法了解药物合成的方法和策略。

掌握药物合成中的关键步骤和技术。

3.3 药物合成的放大和工业化生产了解药物合成的放大过程和工业化生产的要求。

掌握药物合成放大和工业化生产的关键技术和注意事项。

第四章：药物的代谢与药效关系4.1 药物的代谢途径了解药物在体内的代谢途径和酶系统。

掌握药物代谢的主要途径和代谢产物。

4.2 药物的代谢动力学了解药物代谢动力学的基本概念和研究方法。

掌握药物代谢动力学的计算和分析方法。

4.3 药物的代谢与药效关系了解药物的代谢与药效关系的意义和影响因素。

掌握药物代谢与药效关系的分析和应用方法。

第五章：药物化学设计实例分析5.1 抗炎药物的设计与合成了解抗炎药物的作用机制和市场需求。

掌握抗炎药物的设计思路和合成方法。

5.2 抗肿瘤药物的设计与合成了解抗肿瘤药物的作用机制和市场需求。

掌握抗肿瘤药物的设计思路和合成方法。

5.3 药物化学设计的综合实例分析分析具体药物化学设计的实例，总结经验和方法。

培养学生的药物化学设计能力和创新思维。

第二章药物的结构与生物活性教学重点：1. 药物的结构与药效的关系；2. 药物与受体相互作用对药效的影响；3. 药物的结构与体内生物转化。

教学难点：1. 药效团、药动团的掌握。

2. 药物的结构修饰及常用方法。

教学设计：1. 举例介绍药效团和药动团。

2. 药物的物理化学性质对药效的关系。

3. 官能团反应角度介绍药物的代谢。

4. 药物的结构修饰及方法、目的及对药效的影响和在药物设计中的应用。

教学方法：多媒体演示。

教学时数：3学时。

第一节药物的结构与药效的关系一、药效团（pharmacophore）药效团是与受体结合产生药效作用的药物分子中在空间分布的最基本的结构特征。

一般而言，药物作用的特异性越高，药效团越复杂。

为了确定药物的药效团，一般用尽可能多的结构类似化合物测定其药理活性，然后精确地分析结构与活性的关系，如含有双-β-氯乙胺基和双乙烯亚胺基的化合物都具有细胞毒作用，作为生物烷化剂用于癌症化疗。

双-β-氯乙胺基和乙烯亚胺基是这类药物的药效基团。

药效团的确定有助于药物结构改造和新药设计二、药动团（kinetophore）药动团是指药物结构中决定药物药代动力学性质且参与体内吸收、分布、代谢和排泄过程的基团。

药动团通常可以模拟自然界存在的物质，与药效团以化学键结合，赋予药物分子有类似天然物质被转运的性质。

因此，可以认为药动团是药效基团的载体。

1. 天然氨基酸L-氨基酸或二肽在体内可被主动转运，可作为药动基团连接于药效团上，以利于其吸收和转运。

美法仑（melphalan）为苯丙氨酸氮芥，药效团氮芥连接在苯丙氨酸的苯环，以此提高向癌组织中分布的选择，是L-型氨基酸作为药动基团的典型例子。

2．胆酸肝细胞中存在胆酸转运系统，对胆酸有较强亲和力。

将药物经连接基与胆酸偶联后，赋予药物肝细胞靶向的特征。

3．磷酸基团磷酸基团是构成核酸的组分之一。

药物分子中连接磷酸基团，有助于向细胞内转运，如磷霉素（Fosfomycin）通过抑制丙酮酸尿苷-N-乙酰葡萄糖胺转移酶，阻止细胞膜结构的形成，是强效抗菌药，其中环氧基是活性的药效团，膦酸基为转运到细胞内的药动基团。