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第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第一节微型胶囊一、概述将固态或液态药物（称囊心物）包裹在天然或人工合成的高分子材料（称为囊材）中，而形成的微小囊状物，称为微型胶囊或微囊。
其制备过程称为微囊化。
微型胶囊直径为1～250μm级。
药物微囊化特点：1.提高药物稳定性2.掩盖药物的不良臭味及口味3.提高药物在胃肠道稳定性，减少刺激性4.缓释或控释药物5.液体药物固态化6.减少药物配伍变化7.使药物浓集于靶区二、常用囊材1.天然高分子材料：明胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、壳聚糖、蛋白质。
2.半合成高分子囊材：CMC-Na、CAP、EC、MC。
3.合成高分子囊材：1）非生物降解囊材：聚酰胺，硅橡胶等。
2）可生物降解囊材：聚碳酯、聚氨基酸、聚乳酸（PLA）、乙交酯丙交酯共聚物、聚乳酸-聚乙二醇嵌段共聚物（PLA-PEG）等。
（多项选择题）属于天然高分子微囊囊材的有A.乙基纤维素B.明胶C.阿拉伯胶D.聚乳酸E.壳聚糖[501242110101]『正确答案』BCE三、微囊化方法微囊制备方法分为：物理化学法、物理机械法、化学法。
1.物理化学法1）单凝聚法原理：作为凝聚剂的强亲水性电解质或非电解质破坏明胶分子的溶剂化，使明胶的溶解度降低，从溶液中析出而凝聚成囊，最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液做交联剂使囊壁固化。
凝聚过程具有可逆性，加水后可产生解凝聚。
本方法适用于脂类或脂溶性药物的微囊化。
2）复凝聚法原理：利用两种具有相反电荷的高分子材料（如明胶与阿拉伯胶）作囊材，在一定条件下，带相反电荷的高分子相互结合，形成复合物后溶解度下降，自溶液中凝聚析出成囊。
最后调节pH值至8～9，加入37%甲醛溶液使囊壁交联固化。
（单项选择题）以明胶为囊材用单凝聚法制备微囊时，常用的固化剂是A.甲醛B.硫酸钠C.乙醇D.丙酮E.氯化钠[501242110102]『正确答案』A可用于复凝聚法制备微囊的材料是A.阿拉伯胶﹣琼脂B.西黄耆胶﹣阿拉伯胶C.阿拉伯胶﹣明胶D.西黄耆胶﹣果胶E.阿拉伯胶﹣羧甲基纤维素钠[501242110103]『正确答案』C3）其他方法：溶剂-非溶剂法，改变温度法，液中干燥法。
微型胶囊一、概述1、概念系利用天然或合成的高分子材料（囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（囊心物）包裹而成药库型微型胶囊，简称微囊。
2、药物微囊化的应用特点（1）掩盖药物的不良气味及味道（2）提高药物的稳定性（3）防止药物在胃肠道失活（4）防止药物在胃内失活或减少对胃的刺激性（5）使液态药物固态化便于应用与贮存（6）减少复方药物的配伍变化（7）制成缓释或控释药物（8）使药物浓集于靶区（9）可将活细胞或生物活性物质包囊二、囊心物天然的高分子材料：（1）明胶（2）阿拉伯胶（3）海藻酸盐（4）淀粉半合成高分子材料：（1）竣甲基纤维素盐（2）邻苯二甲酸醋酸纤维素（CAP）（3）乙基纤维素（EC）（4）羟丙基甲基纤维素（HPMC）（5）甲基纤维素（MC）合成高分子材料：聚乙烯醇、聚碳酯、聚乙二醇、聚苯乙烯、聚酰胺、PVP、聚甲基丙烯酸甲酯以及聚甲基丙烯酸羟乙酯等。
近年来，可生物降解并可生物吸收的材料受到普遍的重视并得到广泛的应用。
如聚酯类、聚酯聚醚类、聚氨基酸类、聚乳酸、乙交酯丙交酯共聚物以及£一己内酯与丙交酯嵌段共聚物等，目前用于注射与植入，可在体内降解。
三、药物微囊化方法（一）物理化学法单凝聚法、复凝聚法、溶剂-非溶剂法、改变温度法和液中干燥法。
1.单凝聚法以一种高分子化合物为囊材，囊心物分散其中，然后加入凝聚剂，如乙醇、丙醇等强亲水性非电解质或硫酸钠溶液、硫酸铵溶液等强亲水性电解质。
由于囊材胶粒水合膜中的水与凝聚剂结合，致使体系中囊材的溶解度降低而凝聚形成微囊。
2.复凝聚法利用两种具有相反电荷的高分子材料为囊材，将囊心物分散（混悬或乳化）在囊材的水溶液中，在一定条件下，相反电荷的高分子互相交联形成复合囊材，溶解度降低，自溶液中凝聚析出而成囊。
3.溶剂非溶剂法在聚合物溶液中，加入一种对该聚合物不溶的液体（称非溶剂），引起相分离而将药物包成微囊。
4.改变温度法无需加凝聚剂，而通过控制温度成囊。
2010执业药师考试真题回顾_药学专业知识(二)_包合物一、概述包合物：指一种药物分子被全部或部分包入另一种物质的分子腔中形成的独特形式的络合物。
这种包合物由主分子与客分子组成，主分子一般具有较大空穴结构，足以将客分子容纳在内，形成分子微囊。
包合物根据主体分子空穴几何形状分为管型、笼型、和层状包合物。
包合物能否形成与是否稳定，主要取决于主客体分子的立体结构和二者的极性。
包合过程是物理过程，包和物的形成与稳定取决与二者间的范得华力，为非化学键力。
包合技术在药剂学中研究和应用很广泛，有以下几点：特点：药物作为客分子被包合后，可提高药物的稳定性，增大药物的溶解度，影响药物的吸收和起效时间，防止挥发性药物成分的散失，掩盖药物的不良气味或味道，调节药物的释放速度，使液态药物粉末化，提高药物的生物利用度，降低药物的刺激性与毒副作用等。
【经典真题】下列关于β﹣CD包合物优点的不正确表述是A.增大药物的溶解度B.提高药物的稳定性C.使液态药物粉末化D.使药物具靶向性E.提高药物的生物利用度答案：D关于包合物的错误表述是A.包合物是由主分子和客分子加合而成的分子囊B.包合过程是物理过程而不是化学过程C.药物被包合后，可提高稳定性D.包合物具有靶向作用E.包合物可提高药物的生物利用度答案：D环糊精包合物在药剂学中常用于A.提高药物溶解度B.液体药物粉末化C.提高药物稳定性D.制备靶向制剂E.避免药物的首过效应答案：ABC二、包合材料(一)环糊精(CD)1.结构与性能：由淀粉衍化而成的一种环状低聚糖，常见的有α、β、γ环糊精，分别由6、7、8个葡萄糖分子聚合而成。
其中β-CD分子的空穴与一般药物分子大小相匹配，穴内具有疏水性，空穴外侧及洞口具有亲水性。
2.环糊精包合药物，对药物的一般要求是：(1)无机药物不宜用环糊精包合;(2)有机药物分子的原子数大于5，稠环数应小于5，分子量在100-400之间，于水中溶解度小于10g/L,熔点低于250℃;(3)非极性脂溶性药物易被包合，非解离型药物比解离型药物更易包合。
固体分散体：指药物高度分散在适宜的载体材料中形成的一种固体态物质，又称固体分散物。
包合物：指药物分子被全部和部分包含于另一种分子的空穴结构内，形成的特殊复合物。
缓释制剂：指用药后能在机体内缓慢释放药物，使药物在较长时间内维持有效血液浓度的制剂，药物的释放多数情况下符合一级或Higuchi动力学过程。
置换价（displacementvalue）：是用以计算栓剂基质用量的参数，一定体积：药物的重量与同体积基质重量之比值称为该药物对某基质的置换价。
崩解剂：disintegrantas ,使片剂在胃肠液中迅速裂碎成细小颗粒的物质。
接触角：液滴在固体接触边缘的切线与固体平面间的夹角。
临界胶束浓度：CMC 表面活性剂分子缔合形成胶束的最低浓度。
溶出度：指活性药物从片剂、胶囊剂或颗粒剂等制剂在规定条件下溶出的速率和程度。
主动靶向制剂（active targeting systerm）：药物载体能对靶组织产生分子特异性相互作用的制剂。
被动靶向制剂（passive targeting systerm）：由于载体的粒径、表面性质等特殊性使药物在体内特定靶点或部位富集的制剂。
微囊：利用天然的或合成的高分子材料作为囊膜，将固态或液态药物包裹而成核—壳型的微囊。
微球：药物与高分子材料制成基质骨架型球形或类球型实体，药物溶解或分散于实体中。
气雾剂（aerosol）：指YW与适宜抛射剂封装于具有特质阀门系统的耐压容器中制成的制剂。
抛射剂（propellants）:是喷射药物的动力，有时兼做药物的溶剂。
F值：指在一定温度（T）下给定Z值所产生的灭菌效果与T0下给定Z值所产生的灭菌效果相同时所相当的灭菌时间，单位为分钟。
F0值：指一定温度（T）下，Z值为10°C所产生的灭菌效果与121°C，Z值为10°C 所产生的灭菌效果相同时所相当的灭菌时间。
等渗溶液（isoosmotic solution）：系指渗透压与血浆渗透压相等的溶液。
第十三章制剂新技术
一、名词解释
1. 包合物和包合技术
2. 固体分散体
3. 熔融法和溶剂法
4. 共沉淀物
5. 低共熔物和固态溶液
6. 微囊、微球和微粒
7. 流化床包衣法 8. 环糊精
二、思考题
1.固体分散体有哪几种类型？固体分散体有何特点？
2.常用的固体分散技术有哪些？简述其适用范围。
3.固体分散体的载体类型有哪几类？试分别举例说明其应用特点。
4.简述固体分散体的速效和缓释原理。
5.环糊精结构有何特点？为何常用β-CYD 包合药物？
6.环糊精衍生物有哪两类？试举例说明其在药剂学中的应用。
7.包合作用有何特点？常用的包合技术有哪些？
8.述环糊精包合物在药剂学中的应用。
9.药物微囊化有何特点？简述微囊在药剂学中的应用。
10.微囊的囊材分为哪几类？能生物降解的高分子材料有哪些？
11. 简述单凝聚法的基本原理和制备工艺；影响单凝聚法成囊的条件和因素有哪些？
12. 以明胶和阿拉伯胶为例简述复凝聚法的基本原理和工艺。
13. 制备微囊的物理化学方法有哪些？简述主要内容。
14. 影响微囊粒径的因素有哪些？。
第十一章微型胶囊、包合物和固体分散物第一节微型胶囊一、概述利用天然的或合成的高分子材料（称为囊材）作为囊膜壁壳，将固态药物或液态药物（称为囊心物）包裹而成的直径在1～250μm的微小药库型胶囊，称为微型胶囊，又称微囊。
而粒为微型包囊术，简称微囊化。
使药物溶解和（或）分散在高分子材料骨架中，形成的骨架型微小球状实体，称为微球，微囊和微球的粒径同属微米级。
有时微囊与微球没有严格区分，可统称为微粒。
微囊可进一步制成片剂、胶囊、注射剂等制剂，用微囊制成的制剂称为微囊化制剂。
药物微囊化后主要有以下几方面特点：（1）提高药物的稳定性微囊的囊壁能够在一定程度上隔绝光线、湿度和氧的影响，一些不稳定药物制成微囊，防止了药物降解。
如易氧化药物β-胡萝卜素、易水解药物阿司匹林制成微囊化制剂，提高了药物的稳定性。
挥发油等制成微囊能够防止挥发，提高了制剂的物理稳定性。
（2）掩盖药物的不良臭味及口味如鱼肝油、氯贝丁酯、大蒜素、生物碱及磺胺类药物等。
（3）防止药物在胃肠道内失活减少药物对胃肠道的刺激性如氯化钾对胃刺激性大，红霉素在胃肠道失活，微囊化可克服这些不利因素。
（4）缓释或控释药物利用缓释、控释材料将药物微囊化后，可以延缓药物的释放，延长药物作用时间，达到长效目的。
如复方甲地孕酮微囊注射剂、慢心律微囊骨架片等。
（5）使液态药物固态化便于制剂的生产，贮存和使用如油类、香料和脂溶性维生素等。
（6）减少药物的配伍变化如阿司匹林与氯苯那敏配伍后阿司匹林降解加速，将两药分别包囊后再配伍稳定性得以改善。
（7）使药物浓集于靶区抗癌药物制成微囊型靶向制剂注射给药后，可将药物浓集于肝或肺部等靶区，可降低不良反应，提高疗效。
二、常用囊材（一）天然高分子囊材可用于微囊囊材的天然高分子材料主要是蛋白质类和植物胶类，具有稳定、无毒、成膜性能好的特点，是最常用的囊。
1.明胶明胶分子与其他蛋白质一样，是一种两性高分子电解质，在不同pH值溶液中可成为正离子、负离子或两性离子。
教案首页课程名称药剂学年级2004级专业，层次药学，高职授课题目（章，节）第十一章包合物和固体分散体基本教材基本教材：胡兴娥、刘素兰主编，药剂学，高等教育岀版社，2006,第1版参考书目参考书：药剂学，中国医药科技岀版社，1999教学目的和要求1. 掌握包合物概念和特点，理解常用的包合材料和包合方法2. 掌握固体分散体的概念、特点及常用载体材料，理解其制备方法3. 理解包合物和固体分散体在药剂中的应用4. 理解固体分散体的速释与缓释原理大体内容和时间安排、教学方法第一节包合物1学时讲授第二节固体分散体1学时讲授和示教讨论及作业1学时单元练习教学重点，难点重点：包合物概念和特点，理解常用的包合材料和包合方法难点：固体分散体的速释与缓释原理学员学习方法：课堂学习、作业和练习参考书刊：1. 2005年《中国药典》2. 陈明非主编.药剂学基础.2002年出版【拓展提高】包合物制备的影响因素和包合物的验证DE-B -CYD 形成包合物制成片剂、胶囊剂后，溶岀速率减慢，体内血药浓度平缓，峰时 t max 明显延长，峰浓度 Gax 降低，为普通片剂的1/8。
【课堂活动】讨论下列药物制成B-环糊精包合物的作用研磨法制得维A 酸B -环糊精包合物、萘普生与B -环糊精制成包合物、硝酸异山梨 醇酯与二甲基B -环糊精包合物。
第二节固体分散体固体分散体(solid dispersion，亦称固体分散物)通常是一种难溶性药物以分子、胶态、微晶或无定形状态分散在另一种水溶性材料中，或分散在难溶性、肠溶性材 料中的固体分散在固体中的状态。
固体分散技术是利用不同性质的载体使药物在高度分散状态下，达到不同要求的 用药目的：如增加难溶性药物的溶解度和溶岀速率，提高药物生物利用度； 延缓或控制药物释放；控制药物在小肠特定部位释放；利用载体的包蔽作用，增加药物稳定性；掩 盖药物的不良臭味和刺激性；使液体药物固体化。
由于难溶性药物的生物利用度较低，药物的吸收速率常取决于其溶岀速率，而药物的溶岀速率与药物粒子的表面积、溶解度等有关。
