第四十章 β-內醯胺類抗生素
[內容提示及教材重點]
β-內醯胺類抗生素指化學結構中具有β-內醯胺環，包括青黴素、頭孢菌素類及其他非典型β-內醯胺類，此類抗生素具有殺菌活性強、毒性低、適應證廣及臨床療效好的優點。
抗菌機制：抑制胞壁粘肽合成酶，即青黴素結合蛋白（PBPs），從而阻礙細胞壁粘肽合成，使細菌胞壁缺損，菌體膨脹裂解。具有對細菌的選擇性殺菌作用，對宿主毒性小。
細菌耐藥機制：1、細菌產生β-內醯胺酶；2、β-內醯胺酶與藥物牢固結合；3、PBPs靶蛋白與抗生素親和力降低、增多或產生新的PBPs；4、細菌的細胞壁或外膜通透性改變；5、細菌缺少自溶酶。
一、青黴素
抗菌作用：革蘭陽性菌、革蘭陰性球菌、嗜血桿菌屬以及各種致病螺旋體等。對溶血性鏈球菌、草綠色鏈球菌、肺炎球菌等作用強，腸球菌敏感性較差。不產生青黴素酶的金葡菌及多數表葡菌對青黴素敏感，但產酶的金葡菌對之高度耐藥。革蘭陽性桿菌，白喉桿菌、炭疽桿菌及革蘭陽性厭氧桿菌如產氣莢膜桿菌、破傷風桿菌、難辨梭菌、丙酸桿菌、真桿菌、乳酸桿菌等皆對青黴素敏感。革蘭陰性菌中腦膜炎球菌對青黴素高度敏感，耐藥者罕見。對青黴素敏感的淋球菌日益少見。百日咳桿菌對青黴素敏感。致病螺旋體，如梅毒螺旋體、鉤端螺旋體對之高度敏感。 臨床應用：為治療A組和B組溶血性鏈球菌感染、敏感葡萄球菌感染、氣性壞疽、梅毒、鼠咬熱等的首選藥。肺炎球菌感染和腦膜炎時也可採用，當病原菌比較耐藥時，可改用萬古黴素或利福平。青黴素也是治療草綠色鏈球菌心內膜炎的首選藥。還可作為放線菌病、鉤端螺旋體病、梅毒、回歸熱等及預防感染性心內膜炎發生的首選藥。破傷風、白喉病人採用青黴素時應與抗毒素合用
不良反應：毒性很低，除其鉀鹽大量靜注易引起高血鉀症、肌內注射疼痛外，最常見的為過敏反應，有過敏休克、藥疹、血清病型反應、溶血性貧血及粒細胞減少等。
二、半合成青黴素
1.耐酸青黴素：苯氧青黴素包括青黴素V、苯氧乙基青黴素。抗菌譜與青黴素相同，抗菌活性不及青黴素，耐酸、口服吸收好，但不耐酶，不宜用於嚴重感染。
第1页 药理学——β-内酰胺类抗生素药
考情分析
三十五、β-内酰胺类抗生素 1.青霉素类 （1） β-内酰胺类抗生素的作用机制；天然青霉素抗菌作用、药动学特点、临床应用、不良反应及用药注意事项
（2）半合成青霉素的药理作用及临床应用 熟练掌握
掌握
2.头孢菌素类 各代头孢菌素的抗菌作用特点、代表药物的抗菌特点、临床应用及主要不良反应 掌握
3.其他β-内酰胺类 克拉维酸、舒巴坦、三唑巴坦等的药理作用及常用复方制剂；亚胺培南、俺去南的药理作用特点及应用 了解
【抗菌机制】
繁殖期杀菌药
对人类细胞无效
一、青霉素类
（一）天然青霉素——青霉素G（苄青霉素）
【体内过程】
1.不耐酸，不宜口服。室温下粉剂稳定，水溶液不稳定；
2.肌注吸收完全，15～30min达峰浓度；
3.不易透过血脑屏障，但脑膜发炎时，血脑屏障的通透性增加，青霉素透入脑脊液的量可提高，能达
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4.99%以原形经肾小管主动分泌，而经尿排泄，可被丙磺舒竞争性抑制；
5.青霉素的抗菌后效应时间为6～12h（短）；
混悬剂可延长作用时间。
【抗菌谱】
革兰阳性球菌
革兰阴性球菌
革兰阳性杆菌
螺旋体
注意：G-杆菌无效！
1）G+球菌——溶血性链球菌、肺炎链球菌、草绿色链球菌、肺炎双球菌、不产青霉素酶的金黄色葡萄球菌和厌氧的阳性球菌。
2）G-球菌——脑膜炎奈瑟球菌、淋病奈瑟菌，但淋病奈瑟菌（淋球菌）对青霉素耐药已相当普遍。
3）G+杆菌——白喉棒状杆菌、炭疽芽孢杆菌、破伤风杆菌、产气荚膜梭菌、放线菌属、丙酸杆菌。
4）螺旋体——梅毒螺旋体、钩端螺旋体、回归热螺旋体。
【临床应用】敏感菌所引起的感染——
破伤风、白喉
——应同时合用抗毒素血清
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对于药理学β—内酰胺类抗生素课堂教学设计的研究
作者：张琬 李金艳 兰婧
来源：《新教育时代·教师版》2017年第45期
摘 要：药理学是培养医学生基本素质的一门重要必修课，双重的连接了医学与药学、基础医学与临床医学，有较大的学习难度。以经典的β-内酰胺类抗生素青霉素类药物为例，从多方面巧妙并且精心设计课堂教学，涵盖了以问题为基础的学习（PBL） 教学、以相关药物典故为切入点、使用表格加深对各个药物相同点不同点的记忆、运用口诀进行最终的总结，为提高药理学的教学质量提供借鉴。
关键词：药理学/教育 青霉素类药物 课堂教学
当今生命科学迅猛发展，已进入生命科学的时代。基因组学、蛋白质组学等生物工程蓬勃发展，与此密切相关的医药学科也发生着 翻天覆地的变化[1]，这就对医学人才培养提出了更高、更强的要求。药理学是培养医学生基本素质的重要支柱课程之一，为了适应不断发展的新时代，对于药理学教育传统授课方式的改变势在必行。 本文以β-内酰胺类抗生素为例，来研究更为适应新时代发展的药理学课堂教学设计，来帮助培养具有更高医学基本素养的医学生。
一、以学生为中心，以问题为基础引出新内容，活跃课堂气氛
PBL教学（Problem Based Learning问题式学习）是一种以学生为中心，以问题为基础的教学法，在教学过程中，采取讨论的形式，在生生之间和师生之间进行信息交流，在分析问题和解决问题的过程中，学生自主产生“问题”，并借助“问题”利用学习资源寻找答案[2]。受到PBL教学的启发，在β-内酰胺类抗生素的教学中，先抛出问题，提问学生有没有使用过抗生素，哪些抗生素使我们熟悉的，来引导学生思考日常生活中会使用哪些抗生素，再进一步询问学生，知道哪些抗生素属于β-内酰胺类抗生素。通过提问，启发学生进入到β-内酰胺类抗生素的学习中。提高学生的学习热情，使学生可以主动分析学习内容，开辟医学教学改革的新路径。
【药理学总结】β-内酰胺类抗生素
β-内酰胺类抗生素
一、分类
青霉素类：天然青霉素、半合成青霉素；
头孢菌素类：一、二、三、四代ˉ非典型的β-内酰胺类、头霉素类；
氧头孢烯类：碳青霉烯类、单环β-内酰胺类、β-内酰胺酶抑制药
二、抗菌机制
作用于青霉素结合蛋白（PBPs），阻碍细胞壁合成，使细胞壁缺损，水分渗入，菌体膨胀裂解 触发细菌自溶酶，使细菌裂解溶化
影响抗菌作用因素
药物穿透G 球菌细胞壁或G-杆菌外膜(第一道穿透屏障) 难易；药物对 B-内酰胺酶（第二道水解屏障）稳定性；药物与PBPs亲和力
三、耐药机制
1、产生水解酶
窄谱酶
仅能水解青霉素或头孢菌素；
广谱酶 水解青霉素和头孢菌素；
超广谱酶
水解第三代头孢菌素和单环b-内酰胺类，克雷伯肺炎杆菌和肠杆菌属产生
2、牵制机制
大量B-内酰胺酶与广谱青霉素和第二、三代头孢菌素迅速牢固结合后，使药物停留于G-菌胞膜外间隙；两种或两种以上细菌时，其中一种耐药菌有“牵制机制”，同时也使另一种细菌(可能是敏感菌)受到保护
3、PBPs组成和功能发生变化
耐药菌株降低PBPs与β-内酰胺类亲和力；耐药菌株增加PBPs合成；耐药菌株产生新的PBPs
4、胞壁外膜通透性改变
大肠杆菌突变，使胞膜通道蛋白丢失，通透性减小；铜绿假单胞菌胞壁外膜缺少非特异性孔道蛋白，对B-内酰胺类天然耐药
5、自溶酶减少
细菌对青霉素类抗生素的耐受性，青霉素类抗生素对某些金黄色葡萄球菌具有正常抑菌作用，而杀菌作用较差。原因：细菌缺少自溶酶
四、青霉素类抗生素 （一）青霉素（penicillin）又称苄青霉素、青霉素G
抗菌作用
1.G 菌。 高度敏感： 球菌——肺炎球菌，溶血性链球菌，草绿色链球菌；杆菌——白喉杆菌，炭疽杆菌； 厌氧杆菌——产气夹膜杆菌，破伤风杆菌，难辨杆菌，丙酸杆菌，真杆菌，乳酸杆菌。敏感但易耐药： 金黄色葡萄球菌，表皮葡萄球菌——产青霉素酶
2. G-菌。高度敏感：球菌——脑膜炎球菌，韦容球菌；杆菌——流感杆菌，百日咳杆菌；敏感但耐药：淋球菌（产生β-内酰胺酶）
