倍他乐克问答集CV-0611-BE-34倍他乐克Q & A目录1.既然倍他乐克已经有了平片，阿斯利康公司为什么还要开发倍他乐克缓释剂型？2.请介绍一下倍他乐克缓释片(ZOK)的药物释放机理。
3.为什么倍他乐克缓释片的活性成分用琥珀酸美托洛尔？而不是原来平片中的酒石酸美托洛尔？4.倍他乐克缓释片的适应症很多，所有的适应症的处方剂量都相同吗？对于不同的适应症如高血压，心绞痛，慢性心力衰竭倍他乐克缓释片具体的处方剂量分别应该是怎样的？5.我有很多病人正在服用倍他乐克平片，比索洛尔或是卡维地洛，使用的剂量有大有小。
如果希望改用缓释片应如何转换呢？6.倍他乐克缓释片对于治疗高血压，具体疗效如何？7.倍他乐克是否不能治疗心血管疾病伴糖尿病或高血脂的病人吗？8.倍他乐克与同类产品相比有哪些不同之处？9.卡维地洛有很多临床研究结果问世，好像确立了其治疗慢性心衰和高血压的地位，是否其疗效要比倍他乐克好？10.康可/博苏(比索洛尔)的血管选择性比倍他乐克高，是否说明其疗效更好？11.MSD公司推广的LIFE试验说明β受体阻滞剂治疗高血压的疗效是不佳的？12.哥白尼(COPERNICUS)研究证明卡维地洛是唯一能治疗重度心衰的β受体阻滞剂?ET试验证实慢性心衰患者应用卡维地洛比美托洛尔更能改善生存？14.ASCOT中证实了抗高血压新药如钙拮抗剂的疗效显著优于老药如β受体阻滞剂吗？15.GEMINI试验证实在高血压合并糖尿病患者中，卡维地洛对糖代谢的影响优于美托洛尔？16.英国最新高血压指南不推荐β受体阻滞剂作为初始治疗的一线用药有没有依据？17.阿替洛尔心血管保护作用较差，美托洛尔是否也一样？18.倍他乐克®(美托洛尔)最适合哪些高血压患者？19.正在使用倍他乐克的高血压患者可以停药吗？倍他乐克Q & A1）既然倍他乐克已经有了平片，阿斯利康公司为什么还要开发倍他乐克缓释剂型？答：首先，美托洛尔自1975年问世以来，其在心血管疾病治疗中的作用得到了广泛的证实，不仅能有效降压、缓解心绞痛，而且研究还证实具有良好的心血管保护作用。
其次，普通平片在给药后会产生明显的峰值和谷值血药浓度，而美托洛尔对β1受体的阻滞在400nmol/L时会达到平台，更高的血药浓度不仅无法增加β1的阻滞作用，反而会导致β2受体的阻滞，产生过多的不良反应；过低的血药浓度无法产生有效的β1受体阻滞。
因此，理想的β1受体阻滞剂应该具有24小时平稳有效的血药浓度以获得有效的β1阻滞作用，达到最佳的心血管保护作用，并且每日服用1次可以提高患者的依从性，基于上述目的，阿斯利康开发了新型的倍他乐克缓释剂型。
2）请介绍一下倍他乐克缓释片(ZOK)的药物释放机理。
答：倍他乐克缓释片采用的是阿斯利康专利的多单位微囊缓释系统(Multiple-Unit Pellet System)，每片缓释片含有约数百至数千个微囊。
每个微囊均为独立的释药单位，其核心为活性药物琥珀酸美托洛尔，外包被乙基纤维素聚合物薄膜，控制药物几乎以恒速释放达20个小时，考虑到美托洛尔的半衰期为3-4小时，因而能够保持24小时稳定的血药浓度。
并且研究显示，倍他乐克缓释片活性药物的释放特性在生理pH值范围内无改变，在进食或空腹情况下的血药浓度曲线相似，说明药物的释放独立于pH值和食物等生理过程。
3）为什么倍他乐克缓释片的活性成分用琥珀酸美托洛尔？而不是原来平片中的酒石酸美托洛尔？答：药物以接近恒速释放受到多种因素的影响，其中核心药物的溶解度为重要因素之一，酒石酸美托洛尔的溶解度高(在水中>700mg/ml)，无法保证持续的药物释放，因此选用了溶解度较低的琥珀酸美托洛尔，其溶解度约为200mg/ml，研究显示琥珀酸美托洛尔能够从聚合物薄膜近恒速释放达20小时，从而维持24小时稳定血药浓度。
4）倍他乐克缓释片的适应症很多，所有的适应症的处方剂量都相同吗？对于不同的适应症如高血压，心绞痛，慢性心力衰竭倍他乐克缓释片具体的处方剂量分别应该是怎样的？答：缓释片有着良好的降压疗效。
有研究显示，治疗8周后服药患者的舒张压达标率高达97%，而在同一项研究当中服用比索洛尔10毫克每天一次的病人，经过8周的治疗后舒张压达标率仅为57%。
对于原发性的高血压患者，推荐初始治疗使用缓释片47.5毫克至95毫克每天一次。
若血压仍未达标可联合其它的降压药物，最好是利尿剂和二氢吡啶类的钙拮抗剂或者增加剂量。
在一项51名心绞痛患者参加的研究中，经过4周倍他乐克缓释片95毫克，每天一次的治疗，服药患者心绞痛的发作次数明显减少。
对于心绞痛患者推荐的缓释片处方剂量为95—190毫克/天。
需要时可合用硝酸酯类药物或增加剂量。
对于慢性心力衰竭患者，缓释片的滴定方案与平片类似：对NYHA分级II级的心衰患者推荐的起始剂量为23.75毫克每天一次，NYHA III—IV级的心衰缓者可以是用11.875毫克每天一次的初始剂量。
每两周将剂量翻倍，直至调整到目标剂量190毫克每天一次或最大可耐受剂量。
5）我有很多病人正在服用倍他乐克平片，比索洛尔或是卡维地洛，使用的剂量有大有小。
如果希望改用缓释片应如何转换呢？答：鉴于缓释片和平片在等剂量下有着相似的药效曲线下面积，所以，现有使用倍他乐克平片希望改用缓释片的病人，建议遵循1：1的足剂量转换原则。
例如：平片50 mg一天二次转换为缓释片95 mg一天一次，平片100mg一天二次转换为缓释片190mg 一天一次。
服用其他β受体阻滞剂的患者可以按照等效日剂量进行转换，如比索洛尔10mg一天一次转换为倍他乐克缓释片95mg一天一次，卡维地洛25mg一天二次转换为倍他乐克缓释片190mg一天一次。
6）倍他乐克缓释片对于治疗高血压，具体疗效如何？答：由高血压联盟研究所组织，刘力生教授牵头全国14家医院进行的一项最新倍他乐克缓释片治疗轻中度高血压患者的多中心、开放、单组四期临床研究结果显示，倍他乐克缓释片47.5-95mg/天单药治疗4周和8周的达标率即血压<140/90mmHg的患者比率分别为50.8%和69%，并且患者安全耐受。
因此，倍他乐克缓释片可以安全有效地用于原发性高血压患者的初始治疗中。
7）倍他乐克是否不能治疗心血管疾病伴糖尿病或高血脂的病人吗？答：人体内主要是β2受体调节血糖和血脂代谢，倍他乐克作用于β1受体，对β2受体作用甚小，故可以用于伴糖尿病或高血脂的病人，而非选择性的β受体阻滞剂则不能使用。
UKPDS研究和其他一些大规模的汇总分析已证明，选择性β1受体阻滞剂可为高危病人带来更多的益处。
有二级预防研究的强烈证据表明糖尿病患者比没有糖尿病的患者对β受体阻滞剂会产生更强的效果。
原因可能是糖尿病本身会增加交感张力(Sawicki PT. J Intern Med. 2001;250:11-17.这是一篇从机制上和临床上表明β受体阻滞剂长期益处的优秀综述)。
8）倍他乐克与同类产品相比有哪些不同之处？9）卡维地洛有很多临床研究结果问世，好像确立了其治疗慢性心衰和高血压的地位，是否其疗效要比倍他乐克好？答：没有任何循证医学的证据和各国的治疗指南说明治疗慢性心衰时非选择性的β受体阻滞剂，如卡维地洛要比β1受体选择性的倍他乐克要好。
✧在慢性心衰患者中，交感神经过度激活对心脏的毒性作用主要通过β1受体介导，β1阻滞是β受体阻滞剂的主要治疗效应。
✧β2受体激活对心脏的作用，实验结果非常不一致，有研究显示其激活可以对心肌细胞凋亡起保护作用，缓解心肌病，因此阻滞β2受体可能不利。
✧α1受体阻滞的作用证据更为不足，V1-HeFTI试验中，α受体阻滞剂治疗心衰的死亡率与安慰剂相似。
✧迄今为止，抗氧化剂治疗的临床试验都是失败的，HOPE试验中，抗氧化剂VitE的结果与安慰剂相似。
✧因此无大型临床证据说明阻滞α1和抗氧化作用时心衰有利。
●卡维地洛缺少治疗冠心病循证医学证据，无心绞痛的治疗适应症；●卡维地洛价格是倍他乐克平片的5~10倍，同时价格也高于倍他乐克缓释片；●服用卡维地洛需要一天二次，不如倍他乐克缓释片一天一次方便10）康可/博苏(比索洛尔)的血管选择性比倍他乐克高，是否说明其疗效更好？答：比索洛尔的β1、β2的血管选择性是120:1，倍他乐克的血管选择性是75:1，均是高度选择的阻滞作用，在临床疗效上无区别，除此外两者无任何区别；β受体分布广泛，有多种亚型，不同β受体阻滞剂的疗效需由临床试验验证；总的来说，比索洛尔循证医学的证据远少于倍他乐克；虽然康可是一天一次，但日花费高于倍他乐克。
而2005年上市的倍他乐克缓释片血药浓度更为平稳。
一项研究比较了倍他乐克缓释片与比索洛尔的药代动力学，12名健康志愿者在空腹12小时后次日早晨服用单剂量倍他乐克缓释片100mg或比索洛尔10mg。
结果显示，倍他乐克缓释片与比索洛尔相比，药物吸收速率明显降低，24小时的血药浓度更为平稳，避免了峰谷血药浓度的波动。
德国完成的一项比较比索洛尔10mg/天和倍他乐克缓释片100mg/天的随机、双盲、双模拟试验证实，倍他乐克缓释片组给药后24小时的收缩压和舒张压下降显著优于比索洛尔组，无论是4周还是8周。
结果还发现倍他乐克缓释片100mg/天治疗高血压患者的舒张压达标率更高。
倍他乐克缓释片100mg/天治疗组的降压达标率达到97%，而比索洛尔10mg/天为57%。
11）MSD公司推广的LIFE试验说明β受体阻滞剂治疗高血压的疗效是不佳的？答：LIFE研究是将科素亚和阿替洛尔在老年高血压病人中进行的疗效对照。
水溶性的阿替洛尔早有证据说明在减少高血压病人的心血管事件和死亡率方面疗效是不佳的。
而脂溶性的倍他乐克则有MAPHY研究证明可以减少高血压病人的心血管事件和死亡率。
所以LIFE研究的结论不能扩展到倍他乐克。
LIFE研究中科素亚主要降低了中风的发生率，其他指标没有改善，而减少中风不是β受体阻滞剂的强项，β受体阻滞剂的强项是减少心肌梗死等冠心病的猝死。
各国高血压治疗指南目前均将β受体阻滞剂列为第一线药物。
12）哥白尼(COPERNICUS)研究证明卡维地洛是唯一能治疗重度心衰的β受体阻滞剂?答：事实上，哥白尼研究说明达利全可治疗重度心衰，但在MERIT-HF研究中对795例重度心衰患者的亚组分析证明倍他乐克也可降低死亡相对危险39%，而且撤药率比安慰剂显著降低，更安全耐受。
13）COMET试验证实慢性心衰患者应用卡维地洛比美托洛尔更能改善生存？答：COMMET试验得出这一有利于卡维地洛的结果并不令人吃惊，与其设计的偏向密切相关：✧美托洛尔的剂量选择不恰当：COMET试验中，卡维地洛的剂量50mg/天与COPERNICUS和US卡维地洛试验的剂量都是一致的；而美托洛尔的剂量100mg/天，不但小于MERIT-HF(琥珀酸美托洛尔缓释片200mg)和MDC(酒石酸美托洛尔平片150mg/天)中的目标剂量，甚至还小于平均剂量。
