维生素D与自身免疫性甲状腺疾病的研究进展

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关键词：维生素D ；自身免疫性甲状腺疾病；桥本氏病；Graves 病中图分类号：R581文献标识码：A文章编号：1006-2238(2014)02-182-04DOI ：10.3969/j.issn.1006-2238.2014.02.042维生素D 与自身免疫性甲状腺疾病的研究进展宣凌燕，赖晓阳(1、南昌大学第二附属医院，南昌330006）自身免疫性甲状腺疾病（AITDs ）主要包括Graves 病（GD ）和桥本氏甲状腺炎（HT ），是以甲状腺自身相关抗原暴露激活的一种器官特异性自身免疫性疾病。

维生素D 为开环甾类激素，可以从食物中摄取，也可以由皮肤中的脱氢胆固醇经紫外线照射异构而成。

维生素D ，首先经肝细胞线粒体内的羟化酶羟化形成25（OH ）D 3(维生素D 在血液中的主要循环形式)，再经过肾小管上皮细胞内羟化酶作用，最终转化成具有生物活性的1，25(OH)2D 3。

过去一直认为25（OH ）D 3的进一步羟化都是在肾脏完成的，但近年的一些研究发现，最后一步的羟基化在非肾脏组织中也能进行，如活化的巨噬细胞、树突状细胞和淋巴细胞等[1]，这与AITDs 又有何联系？真如Waterhouse 等[2]认为低维生素D 水平是自身免疫性疾病（包括AITDs ）的结果吗？本文就维生素D 与AITDs 相关研究作如下综述。

1维生素D 及其受体维生素D 是脂溶性维生素，属于类固醇化合物，可以从食物中摄取，也可由皮肤中的7-脱氢胆固醇经中波紫外线(UVB ，波长290-320nm)照射异构而成，无生物活性。

维生素D 3被血浆中的维生素D 结合蛋白运送至肝脏，经肝细胞线粒体内的25-羟化酶系羟化形成25（OH ）D 3，其可与α球蛋白结合，是维生素D 3在血液循环中的主要形式。

25（OH ）D 3转运到肾脏后，被近端肾小管上皮细胞线粒体25-（OH ）D 3-1α-羟化酶(即细胞色素P-450)羟化，形成l ，25一二羟维生素D 3[1，25(OH)2D 3]，形成活性维生素D 3。

1α-羟化酶属于细胞色素P450酶超家族，集中存在于线粒体中。

近来研究发现肾脏外其他部位的组织细胞内如巨噬细胞(M φ)、树突状细胞、淋巴细胞、脑、结肠、前列腺、乳腺组织也具有25-(OH)D 3-1α羟化酶，可以合成1，25(OH)2D 3，并通过自分泌或旁分泌发生作用，但这种合成量较肝肾经典途径的合成量少得多。

1，25(OH)2D 3通过结合核受体(nVDR)、细胞膜受体(mVDR)产生生物效应。

其中nVDR 是主要受体，为亲核蛋白，属于类固醇激素/甲状腺激素受体超家族的成员，通过影响基因表达调控相应蛋白质的合成。

nVDR 在人体中30个靶细胞内存在，除了经典的小肠上皮细胞、甲状腺细胞、骨细胞、肾·综述与讲座·neonatal death[J].Eur J Endocrinol ，2009，160：985-991.[12]Thangratinam S ，TanA ，knox E.Association between thyroid anto -natibodies and misscarriage and preterm birth ：meta-analysis of ev -idence[J].BMJ ，2011，342：2621.[13]Vogeser M ，Weigand M ，Fraunberger P.Evaluationof the ADVIA Centaur TSH-3assay[J].Clin Chem Lab Med ，2000，38：331-334.[14]Eskelinen S ，Suominen P ，Vahlberg T.The effect of thyroid anti -body positivity on reference intervals for thyroid stimulating hor -mone and free thyroxine in an aged population [J].Clin Chem Lab Med ，2005，43：1380-1385.[15]Jensen E ，PHP ，Blaabjerg O.Establishment of a serum thyroid stimulating hormone reference interval in healthy adults [J].Clin Chem Lab Med ，2004，42：824-832.[16]李晨嫣，关海霞，滕晓春.碘充足地区血清TSH 正常值范围及其影响因素的流行病学研究[J].中华内分泌代谢杂志，2011，27(6)：458-462.[17]Guan H ，Shan Z ，Teng X ，et al.Influence of iodine on the refer -ence interval of TSH and the optimal interval of TSH ：results of a follow-up study in areas with different iodine intakes [J].Clin En -docrinol (Oxf)，2008，69：136-141.[18]TE H ，Davis S ，Onsad L.Thyrotropin levels in a population with no clinical ，autoantibody ，or ultrasonographic evidence of thyroid disease ：implications for the diagnosis of subclinical hypothy -roidism[J].J Clin Endocrinol Metab ，2008，93：1224-1230.[19]关海霞，陈彦彦，单忠艳.正常甲状腺功能人群血清促甲状腺激素变化的五年随访研究[J].中华内科杂志，2009，48(4)：308-311.[20]SchalinJantti C ，Tanner P ，JValimaki M.Serum TSH reference in -terval in healthy finnish adults using the abot architect 2000ana -lyzer[J].Scandinavian Journal of Clinical &Laboratory Investiga -tion ，2011，71：344-349.(收稿日期2013-10-09)细胞之外，还包括了T淋巴细胞、B淋巴细胞、抗原呈递细胞、肌细胞、脂肪细胞、肿瘤细胞等，提示1，25(OH)2D3除调节钙磷代谢之外，还存在着其他方面的作用。

mVDR介导的快速非基因效应，主要参与钙磷平衡的维持。

21，25(OH)2D3对免疫细胞的作用1，25(OH)2D3可通过直接作用于T细胞CD4靶点，抑制抗原特异性T细胞的增殖和相应细胞因子的产生。

CD4T细胞在功能上Thl和Th2链两个子集：Th1细胞主要分泌IL-2、IFN-γ、TNF-β，介导细胞免疫，诱导免疫排斥；Th2细胞主要分泌IL-6、IL-4、IL-5、IL-l0，介导体液免疫，诱导免疫耐受。

Th1、Th2相互抑制。

来自Cantorna[3，4]的有关维生素D在自身免疫性病中的作用的研究表明，当维生素D缺乏或VDR传递信号减弱时，Th1细胞活动增强，而Th2细胞和调节性T细胞活动相对减弱，由此诱导出Th1优势免疫应答。

1，25(OH)2D3能够直接抑制Th1细胞分泌的细胞因子，如IL-2、IFN-γ。

Adorina[5]发现，1，25(OH)2D3可以上调Th2细胞和调节性T细胞活性，同时抑制Th1细胞。

Mabon等[6，7]的实验证实1，25(OH)2D3能够促进CD4T分化时偏向Th2细胞，即1，25(OH)2D3调控Th1／Th2免疫偏移。

1，25(OH)2D3除了调节T细胞增生及分泌细胞因子之外，还影响T细胞的凋亡。

在T淋巴细胞，Fas／FasL表面蛋白调节激活诱导死亡的过程，Fas／FasL不正常的表达意味着存在与淋巴细胞稳态的破坏，这种稳态的破坏可导致自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮。

1，25(OH)2D3通过激活VDR后抑制FasL的启动子活性，减少FasL的mRNA表达，抑制激活诱导的细胞死亡[8]。

对于B细胞，有研究显示1，25(OH)2D3可通过调节Th细胞分泌IL-10和作用于B细胞上的CCR10（CC趋化因子受体10）产生抑制B细胞增殖、免疫球蛋白产生、浆细胞和记忆性B细胞的转化，这些作用提示着维生素D在自身免疫性疾病中的作用。

B细胞还构成性的表达1α-羟化酶mRNA，当其活化时该酶的表达被上调，故B细胞可以使25-羟维生素D3代谢为活性更强的活性维生素D3，从而抑制B细胞的功能以保持B细胞的代谢平衡。

1，25(OH)2D3对抗原呈递细胞也可通过结合细胞核内VDR发挥免疫调节作用。

1，25(OH)2D3下调MHCⅡ类分子和共刺激信号分子在单核细胞的表达，抑制其呈递抗原、激活T细胞免疫应答的能力。

1，25(OH)2D3能够影响树突状细胞生命周期中所有的主要阶段，包括阻碍单核细胞分化成DCs；阻止幼稚DCs向成熟DCs分化，减少DCs分泌IL-12和增加IL-1O的产生，从而诱导出具有致耐受性表型和功能的未成熟。

3维生素D缺乏与A IT Ds20世纪80年代有学者研究发现GD患者的血清1，25(OH)2D3水平显著低于毒性结节性甲状腺肿患者(P<0．0005)，GD患者平均血清1，25(OH)2 D3水平为(82±29)pmol／L，毒性结节性甲状腺肿患者为(155±32)pmol/l正常对照者为(140±41)pmol／L，由于GD与毒性结节性甲状腺肿的发病机制不同，这一结果说明低水平的1，25(OH)2D3，在GD发生的免疫机制中具有一定作用。

Tamer等[9]在一项研究中对161例桥本氏甲状腺炎及162例健康人群的血清25(OH)D3进行了检测，结果显示桥本氏甲状腺炎患者维生素D缺乏率为92%，健康人群为63%，提示维生素D缺乏与桥本氏甲状腺炎相关，桥本氏病患者血清维生素D 水平比健康人群更低。

Yasuda等[10]在一项小样本研究中对26例新诊断Graves病女性患者及46例健康女性患者血清25(OH)D3及甲状腺体积进行了横断面研究，结果提示GD病患者组血清维生素D水平较健康对照组明显减低[（14.4±4.9）vs（17.1±4.9）ng/ml，P＜0. 05）]。

维生素D的研究进展

维生素D的研究进展作者：姜姗姗孙曙光来源：《中国医学创新》2020年第07期【摘要】维生素D是一种类固醇激素，其经典作用是促进肠钙、磷的重吸收，继而入血维持钙、磷水平的平衡，同时促进骨的矿化，调节骨稳态，在治疗佝偻病、骨质疏松中起到重要作用。

流行病学调查表明，目前维生素D缺乏已成为全球性问题，对维生素D的关注不断提高。

近年来的研究表明，维生素D受体在体内多种细胞（成骨细胞除外）中表达，包括免疫细胞、胰岛β细胞，以及体内大多数器官，包括脑、心脏、皮肤，性腺，前列腺，乳房和肠道等。

这些研究表明，维生素D的作用并不局限于调节骨骼和矿物质的稳态，还具有很多骨外作用，包括对肿瘤、心血管系统、自身免疫性系统、内分泌系统等的影响。

维生素D的缺乏或不足，可导致多种慢性疾病的发生和发展，本文就现有维生素D的研究进展总结如下。

【关键词】维生素D 骨外作用肿瘤心血管系统自身免疫系统糖尿病[Abstract] Vitamin D is a steroid hormone. Its classic function is to promote the reabsorption of calcium and phosphorus in the intestine， and then enter the blood to maintain the balance of calcium and phosphorus levels. At the same time， it promotes bone mineralization， regulates bone homeostasis， plays an important role in the treatment of rickets and osteoporosis. Epidemiological investigation shows that Vitamin D deficiency has become a global problem and the focus on Vitamin D is increasing. Recent studies have shown that Vitamin D receptors are expressed in a variety of cells in the body （except osteoblasts）， including immune cells， islet beta cells， and most organs in the body， including the brain， heart， skin， gonads， prostate， breast， and intestines. These studies suggest that the effects of Vitamin D are not limited to the regulation of bone and mineral homeostasis， but also have many extra-osseous effects， including effects on tumors，cardiovascular system， autoimmune system and endocrine system. The lack or deficiency of Vitamin D can lead to the occurrence and development of a variety of chronic diseases. This article summarizes the research progress of existing Vitamin D as follows.[Key words] Vitamin D Exoskeleton Tumor Cardiovascular system The autoimmune system DiabetesFirst-author’s address：Clinical Medical College of Dali University， Dali 671000， China維生素D的发现源自20世纪初人们对佝偻病的研究，此后，维生素D与钙、磷、骨代谢的联系不断被发现。

维生素D对桥本甲状腺炎患者甲状腺自身抗体的影响

肖英丽，王尚农△
（北京市第六医院，
北京
摘要：目的
100007）
探讨桥本甲状腺炎患者用维生素 D 治疗后对甲状腺自身抗体的影响。方法
选择医院 2018 年 10 月至 2019 年 11 月门
诊及住院收治的桥本甲状腺炎患者 80 例，随机分为对照组和试验组，各 40 例。对照组不予治疗，试验组采用维生素 D 治疗，对比各
·论著·
2020 年 12 月 10 日第 29 卷第 Z1 期
Vol.29，
No.Z1，
December 10，
2020
China Pharmaceuticals
doi：10. 3969／j. issn. 1006 - 4931. 2020. Z1. 010
·药物研究·
维生素D对桥本甲状腺炎患者甲状腺自身抗体的影响
0~60 IU/mL）。
纳入标准：桥本甲状腺炎，甲状腺功能正常；没有开展过任
何治疗；维生素 D 缺乏（血清 25（H）D < 20 ng／mL）；所有受试
者均行甲状腺功能及血清 25（OH）D 检查。
排除标准：伴有自身免疫性疾病；不明原因的高钙血症；用
糖皮质激素、质子泵抑制剂等；药物禁忌证；急慢性传染病；妊
免疫的稳定性。本研究中探讨桥本甲状腺炎患者使用维生素 D
治疗后甲状腺自身抗体的变化。
现报道如下。
1
1.1
资料与方法
一般资料
诊断标准：甲状腺自身抗体阳性，甲状腺超声显示为弥漫
文章编号：1006-4931（2020）Z1-0014-02
性低回声或甲状腺不均匀改变。TPOAb 升高（参考范围：0～
60 IU/mL）和/或 TgAb 升高（参考范围：

维生素D与甲状腺疾病的相关研究进展

维生素D与甲状腺疾病的相关研究进展王君;韩亚玲【摘要】维生素D在人体骨钙代谢平衡中具有重要作用,同时还具有骨骼外作用,它是一种新免疫调节激素,几乎在所有身体组织中均可能产生影响,其中维生素D与甲状腺疾病的关系密切.目前,国内外对Graves病及桥本甲状腺炎的基础及临床研究较为关注,尤其是维生素D缺乏与其患病率有一定的相关性,但其在预防及治疗上的价值仍需进一步研究.同时,虽然维生素D在抗肿瘤治疗中的作用已被认可,但其与甲状腺癌的研究相对较少,未来需要广泛的试验来探索两者之间的关系及作用机制.【期刊名称】《医学综述》【年(卷),期】2018(024)021【总页数】6页(P4245-4249,4255)【关键词】甲状腺疾病;维生素D;25-羟维生素D【作者】王君;韩亚玲【作者单位】保定市第一中心医院内分泌科,河北保定071000;保定市第一中心医院内分泌科,河北保定071000【正文语种】中文【中图分类】R581维生素D属于类固醇化合物，其不仅是人体必需的一种脂溶性维生素，也是一种重要的激素前体。

随着人们对维生素D认识的不断加深，目前发现除维持钙磷平衡和骨骼健康外，维生素D还可以在各种非骨骼疾病中发挥作用，可影响多种细胞的增殖、分化和凋亡等过程，调节免疫系统，是一种新的免疫调节激素。

此外，维生素D可通过调节各种免疫炎性细胞的分化，改变其细胞因子谱，从而影响免疫炎症反应进程。

目前，维生素D在肌肉、心血管、糖尿病、癌症、自身免疫和炎症反应等中的作用逐渐被关注，而其与甲状腺疾病的关系成为研究热点。

在常见的甲状腺疾病中，如Graves病、桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis, HT)等，在发病过程中常有免疫因素的参与，其生物学作用是通过维生素D受体(vitaminD receptor，VDR)蛋白所介导。

多个研究表明，维生素D缺乏和(或)VDR基因多态性可影响免疫细胞的凋亡，导致甲状腺损伤[1-3]。