第2章毒理学基本概念 (150901)

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第2章_毒理学基本概念.

例如，外源化学物引起的肝硬化、肿瘤等就是不可逆的，神经系统的损伤多是不可逆的。
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个体差异分：

过敏性反应：过敏反应也称变态反应或超敏反应，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。如花粉过敏、芒果皮炎等。特异体质反应：特异体质反应通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。某些人有先天性的遗传缺陷，因而对于某些化学毒物表现出异常的反应性。

剂量相同时，对机体损害能力越大的化学物质，毒性越高。相对于同一损害指标，需要剂量越小的化学物质，其毒性越大。衡量毒物毒性大小的指标是剂量。
毒性的高低是相对的，因为几乎所有的物质都具有毒性，只有在一定剂量和一定接触条件下，才能引起机体损伤。
4
在自然界中，物质的毒性同有益性一样，都
是同剂量紧密相联系，离开剂量便无法讨论其有
毒有害或有益性。例如硒
5
影响毒性的因素：

① ② ③
剂量是影响化学毒物毒性的关键因素。除此之外，还要考虑到：与机体接触的方式、途径接触时间、速率和频率物质本身的化学性质和物理性质
6
选择性毒性
在一定条件下，外源性化合物对机体的毒性具有一定的选择性。

一种外源性化合物只对一种生物有损害，而对其他种类的生物不具损害作用，或者只对生物体内某一组织器官产生毒性，而对其他组织器官没有毒性作用。
2

正如帕拉塞尔苏斯所说的：“所有物质都是毒物，非毒物是不存在的，只是剂量大小区分是毒物还是药物世界上没有无毒的物质，只有无毒的使用方法毒物：是指在较低的剂量下可导致生物体损伤的物质。

在日常接触途径和剂量下即能对机体产生损害作用的化学物

第二章毒理学基本概念卫生毒理学

7. 生物毒素
8. 军事毒物
9. 放射性物质
食品毒理学
环境毒理学
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6
化学物质分类（续）
♦ 按化学结构和理化性质 ♦ 毒性级别 ♦ 毒作用性质和部位 ♦ 毒作用的生理生化机制
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毒性及其分级
♦ 毒性（toxicity）：指化学物质能够造成
机体损害的能力。
♦ 在同等剂量下，对机体损害能力越大的化
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♦ 毒理学中的剂量通常是指机体接触化学物质
的量或给予机体化学物质的量，单位为mg／ kg体重、mg／cm2皮肤等。
♦ 在接触环境污染物时，则根据空气、水、食
品等介质中存在的浓度（分别为mg／ｍ3，mg ／Ｌ和mg / kg）乘以进入体内的介质总量来计算剂量。
♦ 当一种化学物质经由不同途径与机体接触时，
学物质，其毒性越高。
♦ 相对于同一损害指标，需要剂量越小的化
学物质，其毒性越大。
♦ 剂量是化学物质毒性的决定因素。
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影响毒性的因素
♦ 剂量 ♦ 接触途径 ♦ 接触期限、速率、频率
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★ 接触途径同一种化学物质经由不同途径与机体接触时，其吸收系数（即入血量与接触量之比）不同
第二章毒理学基本概念卫生毒理学
教学目的与要求
♦ 掌握：剂量；效应与反应；剂量－效应关
系和剂量－反应关系；剂量－反应（效应）曲线；致死剂量；阈剂量；最大无作用剂量；毒作用带。
♦ 熟悉：毒物及其分类；毒性及其分级；毒
性作用及其分类。非损害作用；损害作用
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第一节毒物、毒性和毒作用

毒理学基本概念

需要注意的是，正如在健康和疾病之间没有一个决然的分界，还存在亚健康状态和亚疾病状态一样，有时也难以判断化学物引起的到底是损害作用还是非损害作用。
1
2
指影响机体行为的生物学改变、病理损伤、功能紊乱，或者降低对外界环境的反应能力。特点：所致的机体生物学改变是持久和不可逆的；造成机体功能的各项指标改变；对额外应激状态的代偿能力降低；维持体内稳态的能力下降；对其它环境有害因素的易感性增高；使机体正常形态和生长发育过程受到影响，寿命缩短。
毒性与其结构有关
功能团与毒性的关系 : 卤素有强烈的吸电子效应，在化合物结构中增加卤素就会使分子的极化程度增加，更容易与酶系统结合，使毒性增强。基团的电荷性与毒性的关系:电负性基团如硝基(-NO2)、苯基(-C6H5)、氰基(-CN)、醛基(-CHO)、酮基(-COR)、酯基(-COOR)、乙烯基(-CH＝CH2)、乙炔基(-C≡CH)、三氟甲基(-CF3)等，均可与机体中带正电荷的基团相互吸收，从而使毒性增强。光学异构与毒性的关系:动物体内的酶对光学异构体有高度的特异性。当外源化学物为不对称分子时，酶只能作用于一种光学异构体。
如有下列情况之一者，即为损害作用：
与对照组比较，差异有统计学意义（p＜0.05），且数值不在正常值范围内。与对照组比较，差异有统计学意义（p＜0.05），但数值仍在正常值范围内，可是在停止接触受试物后，这种差异在一段时间内仍继续存在。与对照组相比，差异有统计学意义（p＜0.05），数值虽仍在正常值范围内，但是在机体处于功能或生化应激状态下时，这种差异更为明显。
医用化学品：如药物、消杀剂等；
添加标题
日常化学品：化妆品、洗涤用品等；
添加标题
环境污染物：如废水、废气、废渣中的各种学物质等；

毒理学基本概念第二章

30
5．特异体质反应特异体质反应（idiosyncratic
reaction）系由于遗传因素所致的对
某些化学物质的反应异常。
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四、损害作用与非损害作用
化学物质对机体产生的生物学作用既有损害作用又有非损害作用。但在许
多情况下，区别损害作用和非损害作用
比较困难，尤其在临床表现出现之前更是如此。
（biomarker，biological marker） (生物学标记或生物标志物)是指针对
通过生物学屏障进入组织或体液的化学物
质及其代谢产物、以及它们所引起的生物学效应而采用的检测指标，可分为接触生物学标志、效应生物学标志和易感性生物学标志三类。
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1.接触生物学标志（biomarker of exposure）是对各种组织、体液或排泄物中存在的化学物质及其代谢产物，或它们与内源性物质作用的反应产物的测定值，
用的部位往往只限于一个或几个组织器
官，这样的组织器官称为靶器官（target organ）。
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许多化学物质有特定的靶器官，另有
一些则作用于同一个或同几个靶器官，这
在化学结构与理化性质近似的同系物或同类物中更为多见。另外，在同一靶器官产生相同毒效应的化学物质，其作用机制可能不同。
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七、生物学标志
等方面的异常或病理组织学方面的改变，
可反映与不同靶剂量的化学物质或其代谢产物有关的健康有害效应的信息
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早期效应生物学标志：化学物质与组织
细胞作用后，在分子水平产生的改变。结构和功能改变效应生物学标志：化学物
质造成的组织器官功能失调或形态学改变。
疾病效应生物学标志：与化学物质导致机体出现的亚临床或临床表现密切相关，常用

毒理学基本概念(2).ppt

第二章毒理学基本概念
第一节毒物、毒性和毒性作用
一、毒物
毒物（Toxicant or Poison）
在一定条件下，以较小的剂量进入机体就能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久性的病理改变，甚至危及生命的化学物质称为毒物（Toxicant or Poison）。
毒物与非毒物之间并没有绝对的界限
① 机体对外源化学物的负荷增加 ② 意义不明的生理和生化改变 ③ 亚临床改变 ④ 临床中毒 ⑤ 甚至死亡 ➢ 随着新的检测技术和方法的出现，尤其是分子生物学技术的迅速进展和广泛应用，有可能对更细微的生物学改变进行测定，从而发现更多的毒效应。
反映毒性作用的指标：（两类）
特异指标。
例如：有机磷农药抑制血液中胆碱酯酶活性，致使乙酰胆碱堆积于神经突触处，引起瞳孔缩小、肌肉颤动、大汗、肺水肿等中毒表现。
镇静药反应停对人有致畸作用，但对猴、大鼠和小鼠则无此作用。
化学毒物出现选择毒性的原因
1. 物种和细胞学差异： 2. 不同生物或组织器官生物转化过程的差异 3. 不同组织器官对化学毒物亲和力的差异 4. 不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能
力的差异
1. 物种和细胞学差异：
如植物在许多方面不同于动物，它们没有神经系统和有效的循环系统和肌肉系统，但具有细胞壁和光合系统。细菌有细胞壁，人体细胞则没有细胞壁。利用这些差异研制出来的各种抗菌药物，可以杀死致病菌而对人体细胞无害。
如CO与血红蛋白的二价铁具有高度亲和力，浓集于红细胞中阻断氧的摄取和释放，发挥其毒性。
除草剂百草枯主要蓄积在肺内，导致肺组织损伤，继而纤维化，丧失通气功能。
4. 不同组织器官对化学毒物所致损害的修复能力的差异：

02第2章毒理学基本概念

剂量剂量-量反应关系曲线
效应
中毒作用有效作用
致死作用
用无效量最（阈小剂有量效）量（极最大量有）效量
中毒最小中毒量最小致死量致死量
剂量剂量-质反应关系曲线
累计发生率
对数剂量发生率剂量分布
剂量
2.5 毒物兴奋效应
在研究生物毒效应的量效关系中，在研究生物毒效应的量效关系中，发现除上述线性关系外，尚有如P26 P26图 10所示的所示的U 述线性关系外，尚有如P26图2-10所示的U型或反U ）。原因可能为毒（图A）和J或反U型（图B）。原因可能为毒效应的机制所致：效应的机制所致：机体受刺激时，机体受刺激时，产生非特异的多系统的应激过度反应；酶或受体饱和，过度反应；酶或受体饱和，使不同剂量的相同物质表现为不同性质的效应；同物质表现为不同性质的效应；化学物具有多种不同的作用机制，在不同剂量下发挥作多种不同的作用机制，用的机制不同而产生不同的作用。用的机制不同而产生不同的作用。
毒物、毒性和毒作用r 1.1 毒物、毒性和毒作用r
毒物（ 1.1.1 毒物（toxicant) ：较小剂量就能引起不良反应的物质。起不良反应的物质。毒性（toxicity）：）：指外源性化学物 1.1.2 毒性（toxicity）：指外源性化学物与机体接触或进入体内易感器官后，与机体接触或进入体内易感器官后，引起损害作用的相对能力。害作用的相对能力。 1.1.3 毒性作用分类
1.1.1 毒物
毒物根据来源分类: 毒物根据来源分类: 工业毒物；工业毒物；环境污染物；环境污染物；食品中有毒成分；食品中有毒成分；农用化学物；农用化学物；嗜好品、化妆品及其它日用品中的有害物质；嗜好品、化妆品及其它日用品中的有害物质；生物毒素；生物毒素；医药；医药；军事毒物；军事毒物；放射性核素。放射性核素。

6第二章毒理学基本概念

第二章毒理学基本概念chapter2basicconceptstoxicology内蒙古科技大学包头医学院公共卫生学院第二章第二章毒理学基本概念毒理学基本概念第一节毒物和毒效应第二节剂量和剂量反应关系第三节选择毒性靶器官和高危人群第四节生物标志第五节毒理学的研究方法第六节毒性参数和安全限值a第一节毒性和毒效应毒理学是从生物医学角度研究环境因素包括化学因素物理因素生物因素对生物体的损害作用及其机制的科学

------目前，全球登记的化学物质已达1000多万种，人们在日常生活和工农业劳动中经常使用和接触的大约有7--8万种，而且每年还有 1000多种新化学物问世，这样就使得人类在生活环境或者生产环境中所暴露的化学物质无论是品种还是数量都在不断增加。关于化学物质的分类，由于目的和习惯上的不同，通常可有多种分类方法。目前比较统一的、能够达成共识的分类是按化学物的用途和分布范围大致可以分为9类： 1. 工业化学品包括生产时使用的原料、辅助剂以及生产中产生的中间体、副产品、杂质、废弃物和成品（产品）等。 2. 环境污染物如现代工业在生产过程中产生的废水、废气、废渣（工业三废）中的化学物对生产环境和大气环境的污染。这些污染物可以通过空气（大气环境）、水体、土壤或者食物而危及人类健康。（包钢氟化物污染——沙德格苏木羊长牙病 2004.4——6）。 3. 食品中的有毒物质包括天然的或食品变质后产生的毒素（毒蕈、黄曲霉毒素）以及各种超量的或不合格的食品添加剂，如糖精（各种甜味剂）、食用色素、香精、保鲜剂、防腐剂等等。 4 .农、牧业用化学品各种化肥、农药（杀虫剂）、除草剂、植物生长调节剂（助长剂、催熟剂）、瓜果蔬菜保鲜剂、动物饲料添加剂等。常常由于误用、滥用以及农药在食品中的残留而造成危害。

第二章毒理学的基本概念

⑷ 剂量-反应曲线
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剂量(dose)：
决定外源化学物对机体损害作用的重要因素。

接触剂量 (exposure dose) 又称外剂量 (external dose) 是指外
源化学物与机体(如人、指示生物、生态系统)的接触剂量，可以是单次接触或某浓度下一定时间的持续接触。

吸收剂量 (absorbed dose) 又称内剂量 (internal dose)，是指
过敏反应(hypersensitivity)也称变态反应(a11ergic reaction)，是机体对外源化学物产生的一种病理性免疫反应。
特异体质反应：
特异体质反应(idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应。
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毒作用的描述
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毒物及其分类
在一定条件下，一较小剂量进入机体就
能干扰正常的生化过程或生理功能，引起暂时或永久的病理改变，甚至危及生命的化学物质成为毒物（poison）。
剂量:
机体接触毒物的量。单位：mg/KG
mg/m2
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毒物的分类：
（1)按其来源：分天然、合成和半合成三类；（2）按其用途及分布范围：分工业、环境、食品有毒成分、农用、医用、军事、放射性、生物性和化妆品中分布的有害化学物； (3)按其毒性强弱又可分为剧毒、高毒、中毒、低毒、微毒等。
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毒性
影响毒性的因素：

剂量；接触途径；接触期限、接触速率和接触频率；
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毒性
接触期限

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一、外来化学物和毒性
中毒（poisoning）是指生物体受到毒物作用而引起功能性或器质性改变后出现的疾病状态
急性: 一次或24h 内多次亚急性: 小于或等于1个月亚慢性: 3个月左方慢性: 大于6个月
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一、外来化学物和毒性
任何一种化学物只要达到一定剂量，在一定条件下都可能对机体产生损害作用。
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二、剂量-反应关系和量反应、质反应
剂量-反应/效应关系 ( dose-response/effect relationship): 即随着外源化学物的剂量增加，对机体的毒效应的程度增加，或出现某种效应的个体在群体中所占比例增加。剂量-效应关系 (dose--effect relationship): 表示化学毒物的剂量与个体或群体中发生的量效应强度之间的关系。剂量-反应关系 (dose--response relationship): 表示化学毒物的剂量与某一群体中质效应的发生率之间的关系。
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一、剂量和暴露特征
内剂量( internal dose) : 经吸收到机体血流的外源化学物的量；靶器官剂量( target organ dose )：为发生损害作用部位的外源化学物的量，可更好的反映剂量-效应之间的联系，又称到达剂量( delivered dose) 或生物有效剂量( biologically effective dose) 。
第二章毒理学基本概念
(Basic Concepts of Toxicology)
1
【目的要求】
掌握毒理学重要概念、剂量--反应关系掌握常用毒性指标及意义熟悉安全限值指标及意义了解剂量--反应曲线的转换
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【内容】
毒物、毒性和毒作用基本概念剂量--反应关系及曲线常用毒性指标及意义安全限值指标及意义
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三、毒效应谱
适应( adaptation ) 是指生物体对环境条件改变的反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。耐受( tolerance ) 是早先的暴露导致对化学物毒作用反应性降低的状态。抗性( resistance ) 指某一群体对于应激原反应的遗传结构改变，以至与暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
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三、量反应和剂量-效应曲线
剂量-效应曲线(Dose-effect curve)以剂量为自变量，效应强度或最大反应的百分率为因变量在坐标上作图所得曲线。有双曲线、直线或S型。直方双曲线是一先陡后平的曲线，其横坐标的剂量值为算数值，将横坐标的剂量值转变成对数值，则曲线成为近似对称的S 形。毒理中，从剂量效应关系确定 LOAEL和 NOAEL
理学的重要组成部分，即构效关系(structure-activity
relationship)和定量构效关系 (quantitative structure-activity relationship) 剂量决定毒物；化学结构是决定毒性的物质基础，决定理化性质和化学活性，进而影响化学物在体内的毒代动力学和毒效动力学。
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三、毒效应谱
外源化学物对机体的毒效应谱
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三、毒效应谱
适应( adaptation ) 是指生物体对环境条件改变的反应，此反应无不可逆的紊乱和不超过正常稳态。耐受( tolerance ) 是早先的暴露导致对化学物毒作用反应性降低的状态。抗性( resistance ) 指某一群体对于应激原反应的遗传结构改变，以至于暴露的群体相比有更多的个体对该化学物不易感性。
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一、剂量和暴露特征
剂量(Dose)是指给予生物体化学物的量或生物体接触的量；
暴露剂量( exposure dose) : 表示人或人群暴露的物质的量；实验情况下，动物的暴露剂量又称给予剂量(administrated dose)。可分为潜在剂量和应用剂量。
潜在剂量 (potential dose): 指机体实际摄入、吸入或应用于皮肤的外源化学物的量；应用剂量 (applied dose): 指直接与机体的吸收屏障接触的可吸收的量；
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二、损害作用与非损害作用
※损害作用(adverse effect) :指外源化合物影响生物体行为的生物化学改变、功能紊乱或病理损害，或降低生物体对外界环境应激的反应能力。
非损害作用(non-adverse effect) : 指机体发生的生物学反应在生物体适应代偿能力范围之内，生物体对其他外界不利因素影响的易感性也不应增高。
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四、质反应和剂量-反应曲线
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四、质反应和剂量-反应曲线
为了计算LD50等；对称S型曲线转换: 反应率变换为概率单位作纵坐标、剂量为横坐标，即可变成直线；不对称S型曲线: 反应率变换为概率单位作纵坐标、剂量变为对数剂量作横坐标，即可变成直线。
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五、毒物兴奋效应 (hormesis)
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二、损害作用与非损害作用
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三、毒效应谱
※毒效应谱(spectrum of toxic effect): 是指机体接触外源化学物后，由于化学物的性质和剂量不同，可引起机体多种变化表现为: 机体对外源化学物的负荷增加→意义不明的生理和生化改变→亚临床改变→临床中毒(致癌、致突变和致畸变作用)→死亡
5
一、外来化学物和毒性
毒物（poison）指在较低的剂量下可导致生物体损害的物质。
All substances are poisons, there is none which is not a
poison. The right dose differentiates a poison and
3
第一节毒物和毒作用
4
一、外来化学物和毒性
外源化学物(xenobiotics): 是在人类生活的环境中
存在，可能与机体接触并进入机体，在体内呈现
一定的生物学作用的一些化学物质，又称为“外
源生物活性物质”;
内源化学物(endobiotics): 是指机体内原己存在的和
代谢过程中所形成的产物或中间产物
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四、毒作用分类
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（一）速发型或迟发型作用
速发型毒作用（immediate toxic effect）：指某些外源化学物在一次暴露后的短时间内所引起的毒作用；迟发性毒作用( delayed toxic effect): 在一次性或多次暴露某种外源化合物后，经一定时间间隔才出现的毒作用。
remedy. No substance is a poison by itself. It is the
dose that makes a substance a poison.
Paracelsus (1493-1548)
6
一、外来化学物和毒性
7
一、外来化学物和毒性
毒性( toxicity) : 是物质能够引起生物体有害作用
22
（五）特异质反应
特异体质反应 (idiosyncratic reaction) 通常是指机体对外源化学物的一种遗传性异常反应缺乏胆碱酯酶: 给予琥珀碱后，呈现持续的肌肉僵立和窒息高铁血红蛋白症: 对亚硝酸和高铁血红蛋白剂异常敏感，缺乏NADPH高铁血红蛋白还原酶
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第二节剂量和剂量-反应关系
低水平暴露的生物效应 (Biological effects of low level exposure): 在低剂量条件下受试对象对化学物表现出适当的刺激反应，而在高剂量条件下表现为抑制反应。
毒物兴奋性剂量-反应关系曲线：U型。
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第三节结构-活性关系
39
化学物的化学结构与其毒性作用之间的关系，成为预测毒
19
（二）局部或全身作用
局部毒性作用( local toxic effect): 某些外源化学物在生物体暴露部位直接造成的损害作用。
全身毒性作用( systemic toxic effect): 是指外源化学物被机体吸收并分布至靶器官或全身后所产生的损害作用。
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（三）可逆或不可逆作用
26
一、剂量和暴露特征
与健康效应的机制联系从低到高的顺序：潜在剂量<应用剂量<内剂量<到达剂量<生物有效剂量
经口、皮及其他途径
经吸入
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一、剂量和暴露特征
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一、剂量和暴露特征
染毒期限急性毒性试验：24h内一次或多次染毒亚急性毒性试验：1个月或短于1个月的重复染毒亚慢性毒性试验：1~3个月的重复染毒慢性毒性试验：3个月以上的重复染毒
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剂量-反应(效应)研究
Biological Response
FEL: Frank Effect Level
LOAEL: Lowest Observable Adverse Effect Level
NOAEL: No Observable Adverse Effect Level LOEL: Lowest Observable Effect Level
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取代基不同，毒性不同同系物的碳原子数和结构化学结构异构体和立体构型的影响化合价和化学形态
H
H
NH2 H H
H H
麻醉作用抑制造血不明显抑制造血机能麻醉作用增强
H
麻醉作用具有形成高铁血红蛋白作用抑制造血机能
H H
H
42
NO2
H
H
H
麻醉作用硝基苯或卤代苯具有肝毒性
可逆作用(reversible effect): 是指停止暴露后可逐渐消失的毒作用；
不可逆作用(irreversible effect): 是指在停止暴露外源化学物后其毒作用继续存在，甚至对机体造成的损害作用可进一步发展。

第2章毒理学基本概念 (150901)

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