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帕金森病是什么？帕金森病相关致病基因概述帕金森病(Parkinson’s disease, PD)又称震颤麻痹，是继阿尔兹海默病之后的第二大类神经系统变性疾病。
临床表现以静止性震颤、肌强直、运动迟缓、姿势步态异常等运动症状和自主神经功能障碍、睡眠障碍、精神障碍、感觉障碍等非运动症状为主要特征。
在 PD 的发病因素中，遗传基因已成为国内外 PD 学者们研究的热点，其帮助人们打开了诊疗 PD 的新思路。
以下简述一些重要PD相关致病基因，供您参考。
♦α-synuclein主要在神经系统中表达，是PD病人Lewy体的重要组成成分。
α-synuclein基因主要有Park1和Park4两种被发现与PD密切相关。
Parkin基因又称Park2基因，Parkin基因突变是所有已知的隐性遗传性PD中最常见的原因，也是早发型PD最常见的原因。
♦Uch-L1 基因又名 Park5 基因，该基因的突变常导致常染色体显性遗传性 PD。
♦Pink1基因即Park6基因，Pink1是众多PD 相关基因中首次且唯一将线粒体功能障碍与 PD的发病机制联系起来的蛋白。
♦DJ-1基因即是Park7基因，其致病机制可能是突变后导致Dj-1蛋白水平下降，从而减弱了机体清除氧自由基功能，最终使氧化物质对神经元细胞的损伤增加。
♦Lrrk2基因也就是Park8基因，现在在PD病人中已经发现有100多种Lrrk2突变，已证实约有20多个突变位点与PD相关，而且不同的突变位点位于不同结构域，具有明显的区域和种族差异性。
Lrrk2基因突变可引起其蛋白的激酶活性上升与细胞凋亡，从而发挥毒性作用导致 PD 的发生。
♦Atp13a2基因又称Park9基因，该基因的突变有多样性，直接或间接地影响了跨膜结构域，进而导致溶酶体的降解并形成毒性聚集体，诱导了黑质的变性和PD的发生。
♦Gigyf2基因即Park11基因，目前研究得较多的是关于此基因的突变，至于该蛋白的具体功能尚未完全清晰，有待进一步的深入研究。
线粒体氧化还原帕金森
帕金森是一种与氧化应激紧密相关的神经退行性疾病。
线粒体是细胞内产生能量的细胞器，它在氧化还原反应中起着重要的作用。
线粒体氧化还原状态的失衡可能导致帕金森病的发生和发展。
氧化应激是指在细胞的生化反应中产生的自由基和氧化剂超过了抗氧化系统的清除能力，导致细胞内氧化还原平衡紊乱，从而引发氧化损伤。
在帕金森病中，氧化应激会对线粒体功能产生直接影响，导致线粒体功能障碍和线粒体DNA氧化损伤，影响能量产生和细胞代谢。
抗氧化剂可以作为清除自由基和氧化剂的物质，减少氧化应激，从而保护神经细胞不受氧化损伤。
抗氧化剂还可以通过提高神经保护因子的水平，促进神经细胞的生存、生长和功能恢复。
此外，抗氧化剂能够降低炎症反应的程度，促进神经细胞的自我修复，改善帕金森病患者的运动功能、认知功能和心理状态，并且能够延缓疾病的进展。
因此，线粒体氧化还原状态与帕金森病的发生和发展密切相关，通过调节线粒体氧化还原状态和使用抗氧化剂等方法，有可能为帕金森病的治疗提供新的思路和方法。
线粒体功能障碍与神经退行性疾病的关系在我们探索健康与疾病的奥秘时，神经退行性疾病一直是备受关注的领域。
而近年来，越来越多的研究表明，线粒体功能障碍在神经退行性疾病的发生和发展中扮演着至关重要的角色。
线粒体，这个被称为细胞“能量工厂”的细胞器，其主要功能是通过呼吸作用产生三磷酸腺苷（ATP），为细胞的各种生命活动提供能量。
然而，当线粒体的功能出现障碍时，就会对细胞，特别是对神经细胞产生一系列不良影响。
神经退行性疾病是一类以神经元进行性丧失为主要特征的疾病，包括阿尔茨海默病、帕金森病、亨廷顿舞蹈病等。
这些疾病的共同特点是神经元的结构和功能逐渐受损，导致认知、运动和行为等方面的障碍。
那么，线粒体功能障碍是如何与神经退行性疾病产生联系的呢？首先，线粒体能量产生不足是一个关键因素。
在正常情况下，神经细胞对能量的需求极高，因为它们需要不断地进行电信号的传递和神经递质的释放。
如果线粒体无法有效地产生足够的 ATP，神经细胞的功能就会受到严重影响。
例如，在阿尔茨海默病中，患者大脑中的神经元线粒体能量代谢出现异常，导致神经元的功能减退和死亡，进而引发认知障碍和记忆力下降等症状。
其次，线粒体的氧化应激反应增强也是一个重要环节。
氧化应激是指体内氧化与抗氧化系统失衡，导致活性氧（ROS）产生过多。
过多的 ROS 会对线粒体的 DNA、蛋白质和脂质等造成损伤，进一步影响线粒体的功能。
在帕金森病中，研究发现患者黑质多巴胺能神经元中的线粒体氧化应激水平明显升高，这可能导致神经元的变性和死亡。
再者，线粒体的钙离子调节失衡也与神经退行性疾病密切相关。
钙离子在神经细胞的信号传导中起着关键作用，但过量的钙离子会导致线粒体功能紊乱。
当线粒体无法有效地调节钙离子浓度时，可能会引发一系列细胞损伤反应，从而促进神经退行性疾病的发展。
此外，线粒体的生物合成障碍也在其中发挥作用。
正常情况下，细胞会根据自身的能量需求调节线粒体的数量和质量。
然而，在神经退行性疾病中，线粒体生物合成的相关信号通路可能出现异常，导致线粒体的更新和修复能力下降，无法满足细胞的能量需求。
帕金森病的病因与基因治疗进展引言：帕金森病（Parkinson's Disease, PD）是一种常见的神经系统退行性疾病，主要特征为缓慢进行性肌张力障碍、静止性震颤、运动迟缓和姿势平衡困难。
虽然这种疾病在人类中已有数百年的历史，但其具体的发生机制尚不完全清楚。
近年来，基因治疗作为一种新兴的治疗方式逐渐得到了人们的关注和探索。
本文将从帕金森病的遗传学背景和相关基因突变开始，介绍帕金森病的主要发生机制，并探讨目前基于基因治疗方面取得的进展。
一、帕金森病遗传学背景A. 遗传风险与家族聚集帕金森病既有遗传成分也有环境因素影响，在遺傳角度上許多相關家系調查表明存在明显家族聚集现象，并揭示了该类家庭群体中带有帕金森病的个体患病风险明显增加。
已发现几个家族性帕金森病相关基因，如α-突触核蛋白（SNCA）、銀通道結合蛋白缺乏1（PARK2）和PTEN诸如此类的定位或功能效应突变。
B. 单基因遗传性PD有关帕金森病的许多研究都集中在单基因遗传性PD上。
其中最常见的是突触核蛋白突变的机制，该突变导致SNCA杂聚聚集以及与PD发展紧密相关的神经元死亡。
另一个重要的基因是使细胞能够迅速去除氧化突变并恢复红细胞功能的PINK1和Parkin，它们之间有密切的相互作用。
此外，该学科还发现了其他一些罕见但严重影响个体生活质量帕金合围疾哤pRAINesnan Syndromes-Park7,TRUtDNC25,TFT,pINKld，并装描述了其他少数人可能发挥作用的靶分子。
二、帕金森病主要发生机制A. α-突触核蛋白聚集与细胞毒性α-突触核蛋白，作为主要神经元内亲汇动物 纤K款显著增加；如果这个副本数更多，则帕金森病的发病年龄更早。
其以不同形式和程度聚集成淀粉样结构，如α-突触核裂解产物和未成熟蛋白，有毒性和致命性。
B. 氧化应激与线粒体功能失调大量证据表明氧化应激和线粒体功能障碍在帕金森病的发展中起主导作用。
不同基因异常、环境因素以及年龄等因素可能导致线粒体DNA损伤、呼吸链受损、ATP合成受到影响，进而引发细胞能转分解和缺色酱酶神经元。
线粒体与神经系统疾病的关系研究在人体内，线粒体被认为是能量代谢的主要场所之一，同时也与多种疾病，尤其是神经系统疾病相关联。
近年来，随着生物医学研究技术的不断进步，对线粒体与神经系统疾病的关系的研究也渐渐深入。
第一部分：线粒体的基本结构与功能线粒体是一个细胞内的器官，其负责供应细胞能量，同时也参与调节细胞的凋亡和细胞的再生。
线粒体除了能合成ATP以外，还负责生物氧化反应，参与细胞信号转导和细胞凋亡等活动。
线粒体的质量与活力对于细胞以及整个生物的存活至关重要。
第二部分：线粒体与神经系统疾病的相关性线粒体与神经系统疾病的关系已经得到了广泛的研究。
许多神经系统疾病如帕金森病、阿尔茨海默病、亚急性联合变性等都与线粒体失调相关。
具体来说，线粒体功能障碍导致的能量代谢问题是神经系统疾病的主要病因之一。
帕金森病就是一个例子。
帕金森病是一种由神经元死亡引起的运动障碍性疾病，其发病率随着人口老龄化的加剧也在不断增加。
研究表明，帕金森病多数的病例是由于线粒体缺失所引起的，这会对神经元能量代谢功能造成影响，从而导致需氧代谢减少、氧化应激以及脂质过氧化作用，进而造成细胞内环境的恶化。
第三部分：线粒体与神经系统疾病的治疗研究进展目前，针对神经系统疾病的治疗手段多数是针对特定的症状而采取的，难以治愈或减轻相关疾病的根本原因。
新型治疗方法可以选择靶向线粒体进行设计。
近年来，针对线粒体相关的神经系统疾病的治疗研究有了不少进展。
首先，一些细胞通讯的分子机制是非常有利于线粒体功能的改变和修复的。
例如，细胞内自噬机制、神经胶质细胞对于神经元的支持等都能够促进线粒体的修复或减轻受损。
其次，类似如NAD+充当的电子供体是一种有效的修复方法。
这是Humedics 公司在研发治疗方法时，利用NAD+拆分反应制造出对应的NAD+前体，以达到激活线粒体的目的。
最后，干细胞疗法也在神经系统疾病的治疗中逐渐显示了其效果。
它可以促进在病变区产生新的神经细胞，以帮助调整神经功能障碍导致的细胞缺损。
帕金 帕金森综合征森综合症_百度百科帕金森病友网 帕金 帕金森综合征森综合症_百度百科帕金森分析症，是发生于中年以上帕金森病症状黑质和黑质纹状体通路变性疾病。
美国APDA称年龄小于40岁便开始患病者为年老的帕金森病患者。
原发性震颤麻木的病因尚未明了，10%左右的病人有家族史；局部患者可因脑炎、脑动脉硬化、脑内伤、甲状旁腺功效减退，一氧化碳、锰、汞、氰化物、利血平、酚噻嗪类药物中毒及抗忧愁剂（甲胺氧化酶强迫剂等）作用等都可惹起类似帕金森病的浮现帕金森分析征。
该病起病缓慢，呈举行性减轻，浮现有：（1）姿势与步态面容死板，形若假面具；头部前倾，躯干向前倾屈曲，肘关节、膝关节微屈；走路步距小，初行缓慢，越走越快，呈焦虑步态，两上肢不作前后摆动。
（2）震颤多见于头部和四肢，以手部最昭彰，手指浮现为粗大的节律性震颤（呈搓丸样运动）。
震颤早期常在运动时出现，作恣意运动和睡眠中消灭，心思激动时减轻，早期震颤可呈持续性。
（3）肌肉生硬伸肌、屈肌张力均增高，主动运动时有齿轮样或铅管样阻力感，分别称为齿轮样强直或铅管样强直。
（4）运动障碍与肌肉生硬相关，如发音肌生硬惹起发音穷困，手指肌生硬使日常生活不能自理（如生活起居、洗漱、进食等都感穷困）。
（5）其他易激动，偶有阵发性鼓动感动行为；出汗、唾液、皮脂腺液等分泌增多；脑脊液、尿中多巴胺及其代谢产物消沉。
由于该病与脑组织中多巴胺含量淘汰，乙酰胆碱功效绝对亢进相关，故应补充多巴胺含量和消沉胆碱能功效，用法如下：（1）多巴胺替代休养选用左旋多巴，开始500毫克/天，分2次饭后口服，以还每隔3-5天增加250-500毫克/天，直到获得最大疗效且反作用尚轻为度。
一般最适宜剂量为2-4.5克/天，最大剂量不应跨越5克/天；金刚烷胺适用于较轻病例，可服100毫克，1日3次。
（2）抗胆碱能药物常用安坦2-4毫克，1日3次；东莨菪碱0.2-0.4毫克，1日3次；开马君5-10毫克，1日3次。
防治帕金森病的最新进展和研究热点引言帕金森病是一种常见的神经系统退行性疾病，其特征是运动功能障碍、肌张力增高和静止性震颤等症状。
该疾病严重影响了患者的生活质量，并给家庭和社会造成了巨大负担。
随着人口老龄化问题的日益突出，帕金森病的发病率也呈现上升趋势。
因此，寻找防治帕金森病的最新进展和研究热点成为当前医学界关注的焦点。
近年来，随着科技的不断进步和医学研究的深入，对帕金森病的认识不断加深。
通过对帕金森病的病因与发病机制的研究，我们逐渐了解到这是一种与遗传和环境因素密切相关的疾病。
同时，帕金森病的临床表现也有了更加清晰的描述，包括运动障碍、非运动症状和认知功能障碍等方面。
针对帕金森病的诊断和鉴别诊断问题，医学界也取得了一定的进展。
通过临床症状、神经影像学检查和特殊实验室检查等多种手段结合使用，可以较为准确地诊断出帕金森病，并排除其他类似疾病的可能性。
在治疗方面，药物疗法仍然是帕金森病的主要治疗方式，包括多巴胺促动物质和抗胆碱药物等。
此外，深部脑刺激术和运动疗法等新兴治疗方法也在不断发展和应用中，为患者提供了更多的选择。
除了治疗，预防帕金森病的措施也备受关注。
适度的锻炼、健康的饮食和减少环境污染等都被认为是有效预防帕金森病的方法。
此外，最新的研究还发现，早期干预和个体化治疗可能对预防帕金森病的发生和发展具有重要意义。
总之，本论文将对防治帕金森病的最新进展和研究热点进行深入探讨。
通过对帕金森病的病因、临床表现、诊断、治疗和预防等方面的综述，以期为医学界提供更多有益的信息，促进该疾病的防治工作取得更好的成效。
帕金森病的概述帕金森病是一种神经系统退行性疾病，其特征是运动功能障碍、肌张力增高和静止性震颤等症状。
这是一种以多巴胺能神经元损失为主要病理特征的疾病。
帕金森病的发病机制尚不完全清楚，但遗传和环境因素被认为是其发生的主要原因之一。
帕金森病的临床表现可以分为三个主要方面：运动障碍、非运动症状和认知功能障碍。
帕金森病发病机制的研究进展游静;顾乔乔;余子云;朱江洋;汤坤鑫;温二生;黄志华;薛进华;陈涛【摘要】帕金森病(parkinson's disease,PD)是一种好发于中老年人的神经系统疾病,是继阿尔茨海默病后第二常见的神经退行性疾病.帕金森病的主要病理特征为中脑黑质致密区多巴胺能神经元进行性变性坏死,甚至缺失,导致黑质纹状体通路多巴胺(DA)神经递质的减少.PD的致病机理复杂,目前认为该病是由遗传、环境、年龄老化等因素共同作用的结果,其具体机制可能涉及线粒体功能障碍、氧化应激、神经炎症等多方面.本文拟就近年来PD发病机制方面的研究作一综述.【期刊名称】《赣南医学院学报》【年(卷),期】2019(039)007【总页数】5页(P733-737)【关键词】帕金森病;发病机制【作者】游静;顾乔乔;余子云;朱江洋;汤坤鑫;温二生;黄志华;薛进华;陈涛【作者单位】赣南医学院基础医学院,江西赣州341000;赣南医学院基础医学院,江西赣州341000;赣南医学院基础医学院,江西赣州341000;赣南医学院基础医学院,江西赣州341000;赣南医学院基础医学院,江西赣州341000;赣南医学院基础医学院,江西赣州341000;赣南医学院基础医学院,江西赣州341000;赣南医学院基础医学院,江西赣州341000;赣南医学院基础医学院,江西赣州341000【正文语种】中文【中图分类】R742.51 概述随着老龄化进程的加速，作为一种常见的老年慢性疾病，帕金森病(parkinson's disease，PD)的发病率正日益增高。
PD临床表现复杂多样，除了运动迟缓、僵化、静止性震颤、姿势不稳等运动功能障碍表现外，还可能合并嗅觉减退、认知功能障碍、情感障碍、睡眠障碍、感觉异常、自主神经功能紊乱等非运动症状。
目前普遍认为，PD的发病率会受年龄、遗传和环境等因素的影响。
其中，高龄是导致PD发病率增加的重要因素。
因线粒体功能障碍而引发的帕金森病摘要：约85% 帕金森病患者未发现有明确的病因,为原发性帕金森病( PD) 。
其发病原因可能为多种因素共同作用的结果,这些因素包括: 遗传易感性、衰老、氧化应激、毒素、线粒体功能缺陷及兴奋毒性等。
近年来发现线粒体功能缺陷在PD 中起重要作用。
关键词：帕金森；线粒体；功能障碍帕金森病(PD)是一种常见的神经系统变性疾病, 其临床表现为静止性震颤、肌强直、运动徐缓。
其神经病理学特征包括黑质致密区多巴胺能细胞变性和进行性脱失, 部分存活的神经元内出现lew y 体。
早期的研究就曾发现PD病人血小板线粒体功能低下, 现代分子生物学进一步证实PD 病人多种组织细胞内的线粒体复合体I、II、III甚至I V都存在功能缺陷。
自从发现黑质毒素M PP+能抑制复合体I (C1)活性后, 线粒体就成为PD 发病机制研究的热点。
1PD 线粒体功能失调的证据有报道认为, PD 病人黑质纹状体系统的线粒体呼吸链C1 数量减少和活性降低, 但引起降低的主要原因尚不清楚。
在脑组织内, 黑质纹状体系统C1 活性降低的结果基本相同。
在骨骼肌, 有5 个研究组报道为活性降低, 4 个研究组报道为活性正常。
另外, 在28 例PD 和29 例对照组的静息性肌肉31P 磁共振扫描的研究中, 发现P i/Pcr 率明显不同, 其结果提示PD 病人骨骼肌能量代谢有轻度损害。
在血小板, 有 4 个研究组报道C1 活性降低而有3 个研究报道C1 活性正常; 在淋巴细胞, 1 个研究组报道C1 活性降低而有2 个研究组报道C1 活性正常。
可见, 关于C1 活性有规律降低的结果大体相当。
这些结果产生分歧的原因可能因测定酶活性的方法、标本处理和尸检时间不同所致。
很多报道也提出方法学对于酶活性测定的有效性的问题。
PD 尸检脑组织的氧化磷酸化(OXPHO S)活性分析表明: 黑质致密区的C1 活性下降了37% , 还有报道少数病例CÊ、Ë和三羧酸循环酶(A 2酮戊二酸脱氢酶(KGDHC)的免疫反应性也有异常。
PD 的C1 缺陷极其类似于甲基2苯基2四氢吡啶(M PTP)诱发的生化损害, 这也为毒素模型与特发性病例提供了一个直接的比较。
在分析PD 的其他脑区并未发现OXPHO S 有任何缺陷。
在用PD 病人线粒体转染细胞的Ca2+内稳态研究中, PD 病人和对照者血小板线粒体转染细胞(杂交体细胞)和Eor 细胞(无线粒体)进行培养。
PD 病人的杂交体细胞C1 活性下降了26%; PD 病人的杂交体细胞加碳恢复诱导增加细胞内钙, 结果发现比对照者减慢达53%。
综合这些资料, 表明PD 中脑黑质线粒体特别是C1 活性确有异常, 其他组织细胞中复合体缺陷较轻微, 黑质中出现的降低有显著性意义。
由此假设, 一旦局部的影响如氧化应激和内源性神经毒素在黑质形成, 就可能促进黑质纹状体系统C1 的缺陷。
2 PD 线粒体功能失调的可能原因2 . 1线粒体DNA 的突变每一线粒体都有几个环形DNA 拷贝, 由16569 个碱基对组成。
因为41 个线粒体复合体I的亚单位中的七个是由m tDNA 所编码的,m tDNA 分析发现存在删除和突变。
首先, 在5 个尸检PD 病人和6 个对照者纹状体DNA 中,发现有共同的52 kbm tDNA 删除。
最近的研究表明, 52kb 删除仅是很小的一部分,m tDNA 删除的增多则可能是加速黑质细胞死亡的因素之一。
关于PDm tDNA 发生的点突变, 分析5 例PD 病人整个m tDNA 序列, 并与30 多例患者和正常对照者进行比较。
虽然未发现导致PD 的特异性突变, 但是在PD 中仍发现了许多点突变, 而正常对照者中极少。
2 . 2编码线粒体蛋白质的核基因组的突变2 . 2 . 1PD 的C1 亚单位基因的突变C1 由三个不同片段组成: 黄素蛋白、铁硫蛋白和疏水基团。
黄素蛋白是一水溶性的, 由3 种蛋白组成(51Kda、24Kda 和10Kda)。
黄素蛋白具有NADH2脱氢酶活性,NADH 结合位点在51Kda 亚单位内。
人类C1 31 . 5Kb、由8 个编码顺序组成。
筛选PD 病人NDU FV 2 所有编码顺序, 发现了在24Kda 前体蛋白的信号肽(A la29V al, C→T 替换)有一新的多态性突变。
突变的等位基因, 123 例PD 病人为32 . 7% , 113 例对照者为38 .9% , 突变的等位基因出现频率两组无显著性差异(P > 0 .05) , 而异型分布两组显著不同(P < 0 . 05)。
2 . 2 . 2PDA 2酮戊二酸脱氢酶基因的突变KGDHC 由三个酶组成: E1 (α-酮戊二酸脱羧酶)、E2 (二氢硫辛酸转琥珀酸酶)、E3 (二氢硫辛酸脱氢酶)。
E2 是此复合体的关键酶。
最近, E2 的基因被克隆出来, 其基因组序列已确定。
E2 的基因位点定位于染色体14的14q24 . 2～q24 . 3。
在研究PD 病人的基因组DNA 时, E2 基因的编码顺序8 中有 2 个等位基因的多态性已被发现。
核苷酸序列揭示编码顺序8bp 134 出现一单核苷酸替换发生在G(allele1)和A (allele2)。
这一单核苷酸替换并没有引起基因翻译产物氨基酸序列的改变。
与对照组相比, PD 病人等位基因 2 的频率较高(41%对28 . 7% , P < 0 . 001)。
2 . 2 . 3PDM n-SOD 基因的突变Mn-SOD 在线粒体功能失调和氧化应激中都处于核心地位。
有报道散发性PD中M n-SOD活性升高。
如果M n-SOD 活性太低, 超氧阴离子就在线粒体内积聚。
如果太高,SOD 催化反应的中间产物过氧化氢就大量积聚。
所以M n2SOD 活性只有处于适当水平才能避免自由基损害。
成熟M n-SOD 蛋白是一种四聚体, 由四个前体肽组成。
M n-SOD前体肽需要一信号肽以跨过线粒体膜, 信号肽由24 个氨基酸组成。
在20 例PD 病人基因组DNA 进行测序, 与正常序列进行比较, 发现了线粒体靶序列新的多态性突变, 它可能引起信号肽16 位V al与A la 氨基酸替换。
突变基因的等位基因频率在PD 中明显高于对照组, 这可能是导致PD 的遗传危险因素之一。
2 .3 线粒体毒素2 .3 . 1外源性线粒体毒素如果C1 缺陷是一有规律性异常, 那么C1 的抑制可能是由外源性线粒体毒素所致。
关于M PTP 的作用机制的报道很多, 更多地清楚显示M PTP 是通过它的活性形式M PP+, 不仅是C1 的抑制剂还可引起自由基产生增多。
M PP+是一种C1 的可逆性抑制剂, 引起A TP 水平降低。
如果细胞色素氧化酶(CⅣ)被抑制, 则M PTP 诱导较严重的和不可逆性C1 抑制。
这种抑制作用可被自由基清除剂所阻止,提示C1 在这些情况下的氧化损害。
C1 抑制导致呼吸链产生自由基增多, 因而M PP+动物模型提示C1 缺陷和损害的自我扩大循环可能导致进行性细胞损害。
此情况更符合用18 荧光多巴PET 检查接触M PP+病人时出现的进行性纹状体损伤。
M PP+可能直接产生自由基。
另外, 在灵长类动物和鼠观察NO 合酶抑制剂72硝基吲哒唑能对抗M PTP 毒性, 提示NO 产生是这一毒性效应的介质。
然而,另一NO 合酶抑制剂L-N G-硝基精氨酸甲酯确没有保护作用。
最近证实7-硝基吲哒唑是一种MAO-A 抑制剂,MAO 是催化M PTP 转化为M PP+的。
NO 也显示有直接抑制C1、CⅡ和CⅢ的作用, 然而这需要在特定情况下。
最近的研究发现NO 能增强M PP+对C1的结合作用并能被过氧化氢酶、还原型氧合血红蛋白(HbO 2)和还原型GSH所阻止。
因而具有NO 参与M PTP 毒性的因素并能促进毒性, 这一作用更得到7-硝基吲哒唑抑制MAO- B 的证实。
2 .3 . 2内源性线粒体毒素如果C1 缺陷仅限于在黑质, 那么可能此C1缺陷是由于在黑质区形成的对黑质起神经毒性作用的物质所致。
最近, 发现一种酶能反向地从多巴胺合成R-猪毛菜酚。
猪毛菜酚是多巴胺和乙醛化合而成的, 将甲基转移到猪毛菜酚氨基端的酶也被证实。
因此,调节这些化合物的合成和代谢的酶的水平决定了这些物质在组织中的水平, 酶水平的不同可能也反映了此酶基因的多态性。
2 . 4氧化应激PD C1缺陷可能继发于氧化应激。
黑质存在氧化应激早有报道。
最近, PD 神经元水平的脂质过氧化物增高被检测羟化修饰蛋白的免疫组化方法所证实。
羟化物是一不饱和性醛, 由脂质过氧化物的不饱和脂肪酸所释放。
羟化物与蛋白质的半胱氨酸、组氨酸、赖氨酸残基反应, 诱导这些蛋白发生结构改变和功能失常。
羟化物也是重要的自由基损害的介质。
免疫活性羟化物修饰蛋白在PD 病人黑质神经元的胞浆中显著增加。
因为90%的氧是被线粒体所利用, 在PD 线粒体就很易出现氧化应激。
如果是这样, C1 可能在疾病的早期阶段就发生损伤。
事实上, Zhang 等[15 ]报道了自由基对C1 和CⅣ有损害。
如果氧化应激在PD 是先发生, 然后才出现线粒体功能失调, 那么就存在可能有其他原因触发氧化应激。
铁积聚可能是导致氧化应激的因素之一, 然而, 铁积聚并不局限于PD。
铁也能增加M PTP 诱发猴的PD 综合征。
过氧化氢似乎是PD 氧化应激的重要介质, 但过氧化氢自身并无大的毒性。
3线粒体功能失调在PD 发病机制中的作用研究资料显示PD 病人存在线粒体功能失调, 特别是C1 缺陷。
至少在部分病例中C1 缺陷是由m tDNA 缺陷所导致的。
可以推测, 在PD 存在着先天缺陷和后天代谢异常等因素诱发多巴胺能神经元死亡, 而线粒体则是两方面因素都攻击的目标。
其他因素, 如外源性毒素包括左旋多巴, 可能加重C1 缺陷、进一步引起△φm 降低以及促使细胞死亡。
相似地, 其他因素也可通过此途径发挥作用, 如内源性毒素包括多巴胺、NO 和自由基。
上述过程可能与部分病例有关。
A -synuclein 基因突变引起神经元死亡的机制还不清楚, 可能涉及完全不同的通路。
虽然呼吸链缺陷的方式能提供一些线索, 但是必须对整个m tDNA 基因组进行测序。
与此相似, 有人既使存在与PD 相关的m tDNA 突变也不会发病, 可能因为他们没有接触导致严重多巴胺能神经元死亡的其他内源性或外源性毒素。
总之, 线粒体功能失调也许是众多导致黑质细胞死亡通路中的一条, 对其作用的研究有助于全面认识PD 的发病机制和发现新的治疗手段。
参考文献[1] 原相丽. PINK1基因突变与氧化应激、线粒体功能障碍在帕金森病发病机制中的作用研究[D].中南大学, 2008，（11）.[2] 任海刚. 帕金森病和癌症相关蛋白DJ-1在自噬和线粒体的功能研究[D]. 中国科学技术大学, 2010(03).[3]耿荣,李国君. 线粒体基因组在帕金森病发病机制中的作用[J]国外医学(分子生物学分册), 2002, (05) .[4]彭洁,管涛,高洪. 线粒体超微病变与线粒体病[J]中国畜牧兽医, 2006, (08) .[5] 真国辉,姜波,安利佳. 线粒体复合物Ⅰ抑制与帕金森病[J]. 中国老年学杂志, 2008, (15) .[6] 梁源,杨慧. 线粒体、α-突触核蛋白在帕金森病发病机制中的作用[J]. 中国临床康复, 2005, (09) .[7] 蒋义国,Tammy Ellis,周兰兰,Anne R Greenlee. 帕金森病相关的线粒体多态性基因型分析[J]. 环境与健康杂志, 2007, (06) .[8] 卢芳,刘树民,杨婷婷. 帕金森病的最新国内外研究进展[J]. 中国老年学杂志, 2009,(09) .[9] 王苏,冯艳玲. 线粒体功能障碍和帕金森病[J]. 脑与神经疾病杂志, 2003, (06) .[10] 陈佳妮. 帕金森病概述[J]. 生物学教学, 2010, (08).。
