冠脉微血管病变治疗

冠脉微循环疾病的诊治（完整版）1.概述2013年ESC指南表明心肌缺血的三种发病机制，包括：心外膜冠状动脉狭窄、微血管功能障碍、心外膜冠脉痉挛。

可以发现冠脉微循环病变是稳定性冠状动脉疾病的基本发病机制之一。

1.1冠脉微循环定义冠脉微循环由直径<300μm的微动脉、5－8μm的毛细血管和<500μm的微静脉构成,占冠脉树的95％以及冠脉阻力的75％，是冠脉系统主要阻力血管床和心肌代谢的场所，决定心肌血流灌注及氧供[1]。

1.2 冠脉微循环疾病定义冠脉微循环疾病（coronary microcirculatory diseases，CMD）诊断和治疗的中国专家共识将CMD定义为多种致病因素的作用下，冠状前小动脉和小动脉的结构和（或）功能异常所致的劳力性心绞痛或具有心肌缺血客观证据的临床综合征。

这类患者有明显的冠心病心绞痛症状但冠脉造影结果正常。

1.3 CMD按发病机理分类（1）无冠脉疾病和心肌病的CMD，见于吸烟、高脂血症、糖尿病、微血管型心绞痛等。

（2）存在心肌病的CMD，见于肥厚型心肌病、扩张型心肌病、高血压病、主动脉瓣狭窄和浸润性心肌病等。

（3）存在阻塞性心外膜冠状动脉疾病的CMD，见于稳定型冠心病、非ST段抬高型急性冠脉综合征和ST段抬高型急性心肌梗死。

（4）医源性CMD，见于经皮冠状动脉介入治疗（percutaneous coronary intervention，PCI）或冠状动脉搭桥术（coronary artery bypass grafting,CABG）后的冠脉无复流。

2.常见CMD患者的临床特点2.1 阻塞性冠脉疾病PCI后阻塞性冠脉疾病患者直接PCI后可出现冠脉微循环障碍，表现为心外膜冠脉再通，但心肌再灌注未恢复，即无复流。

对于PCI后无复流，可使用血栓抽吸或保护装置，同时可应用尼可地尔、腺苷、CCB、硝普钠、硝酸酯类等药物治疗[2,6]。

2.2 非阻塞性冠心病是指具有明确的心肌缺血证据，但冠脉造影发现冠脉无明显狭窄或狭窄小于50％的冠心病类型。

冠状动脉微血管功能障碍新概念与最新进展心外膜冠状动脉阻塞性疾病被公认为心绞痛的病因已有两个多世纪，急性血栓形成引起心外膜冠状动脉闭塞确认为急性心肌梗死的主要原因也有一百多年。

因此，长期以来多集中于对心外膜冠状动脉的诊断和防治的研究。

1958年Sones首次开展冠状动脉造影术，这为心外膜冠状动脉树的直视提供了可能。

紧接着在1970年Favaoloro and Effler 开展了第一台冠状动脉搭桥术，1977年Gruntzig完成首例经皮冠状动脉球囊成形术。

这三项技术已经逐步完善，目前已取得举世瞩目的成就。

世界著名心脏病学家Eugene Braunwald指出冠状动脉微循环一直未受到足够的重视，晚近该领域已经受到国内外学者广泛的关注，特别是近几年，我国学者在该领域已开始进行深入研究和探讨，取得了一定的成绩。

一、冠状动脉微血管功能障碍研究沿革及新概念随着介入心脏病学的迅速发展，40多年前在医学文献上出现了冠状动脉微血管疾病（coronary microvascular disease, CMVD）的报道。

1967年Likoff等首次报告冠脉造影未发现冠脉狭窄但仍有典型心绞痛这一临床现象；1973年Kemp将之命名心脏X综合征；1988年Cannon等提出了微血管性心绞痛（microvascular angina, MVA）的概念，认为是由于冠状动脉微循环对收缩刺激高度敏感，导致微血管扩张能力受限，肌壁间冠状动脉微血管功能障碍可能是该综合征的发病原因。

20年来的大量的侵入性和非侵入性冠脉生理评估使我们更好的了解到冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction, CMD）与心肌缺血密切相关。

1997年ESC稳定性心绞痛诊断与治疗指南将“心脏X综合征”列入指南。

2013ESC稳定性心绞痛诊断与治疗指南重新定义了稳定性冠状动脉疾病（stablecoronaryarterydisease，SCAD），并认为心外膜冠状动脉阻塞性狭窄、冠状动脉微血管功能障碍及心外膜冠脉痉挛等多种机制导致了心肌缺血，并且以上机制可相互重叠，导致的由运动或应激引起的胸痛症状。

尼可地尔治疗冠状动脉微血管疾病机制及临床应用的研究进展温心ꎬ李浪(广西医科大学第一附属医院广西心血管研究所ꎬ南宁５３００２１)㊀㊀摘要:冠状动脉微血管疾病与不良心血管事件的发生有关ꎬ其相关治疗已成为研究热点ꎮ尼可地尔具有保护血管内皮㊁抗氧化㊁减轻炎症反应及抗心肌细胞凋亡等作用ꎬ可以扩张冠状动脉微血管ꎬ改善微循环灌注ꎬ对抗缺血再灌注损伤ꎮ多项研究表明ꎬ尼可地尔可改善稳定型心绞痛患者和急性冠脉综合征患者的冠状动脉微血管血流动力ꎬ减轻心绞痛症状ꎬ对急性心肌梗死患者也有助益ꎮ㊀㊀关键词:冠状动脉微血管疾病ꎻ尼可地尔ꎻ稳定型心绞痛ꎻ急性冠状动脉综合征ꎻ血流动力学㊀㊀ｄｏｉ:１０.３９６９/ｊ.ｉｓｓｎ.１００２￣２６６Ｘ.２０１９.３２.０３０㊀㊀中图分类号:Ｒ５４３.３㊀㊀文献标志码:Ａ㊀㊀文章编号:１００２￣２６６Ｘ(２０１９)３２￣０１０７￣０４通信作者:李浪(Ｅ￣ｍａｉｌ:ｄｒｌｉｌａｎｇ＠１６３.ｃｏｍ)㊀㊀通过介入治疗开通重要的阻塞血管是治疗冠心病的主要策略之一ꎬ但部分患者在接受经皮冠状动脉介入(ＰＣＩ)治疗后仍然存在心肌低灌注损伤和无复流现象ꎬ同时４０％~６０％的心肌缺血患者虽然有典型胸痛症状ꎬ冠状动脉造影检查却显示正常或非阻塞性病变ꎮ既往此类患者被诊断为心脏Ｘ综合征或微血管性心绞痛ꎬ如今研究发现心肌灌注不良现象为冠状动脉微血管结构和功能异常导致[１~４]ꎮ近年来的研究表明冠状动脉微血管疾病(ＣＭＤ)是全因死亡㊁心源性死亡㊁心肌梗死及心衰再住院等不良心血管事件的重要标志[３ꎬ５]ꎮＣＭＤ是指冠状动脉微血管在多重因素作用下发生结构㊁功能改变ꎬ从而发生劳力性心绞痛或心肌缺血的临床综合征[４]ꎬ其与不良心血管事件息息相关ꎮ有效治疗ＣＭＤ将会成为改善冠心病临床结局的重要新策略ꎮ目前治疗ＣＭＤ主要以常规改善心肌缺血的药物为主ꎬ但多为小规模的随机对照试验ꎬ国内外指南均未有高级推荐药物ꎬ循证依据不足[４ꎬ６]ꎮ尼可地尔作为同时具备硝酸酯样作用及开放ＡＴＰ敏感性钾离子通道(ＫＡＴＰ通道)作用的药物ꎬ能够改善冠状动脉微循环障碍ꎬ缓解心绞痛症状ꎬ已用于ＣＭＤ的治疗ꎮ现就尼可地尔治疗ＣＭＤ的机制及临床应用相关研究进行综述ꎮ１㊀尼可地尔治疗ＣＭＤ的机制１.１㊀调节冠状动脉扩张㊀冠状动脉微循环系统由内径为５００~１００μｍ的前小动脉及内径<１００μｍ的小动脉构成ꎮ冠状动脉微循环系统通过调节各个区域的微血管阻力以达到血流量与需氧量供求平衡[４ꎬ７]ꎮ㊀㊀已有研究表明尼可地尔通过两种独立机制调节冠状动脉的扩张ꎬ包括激活鸟苷酸环化酶导致环磷酸鸟苷(ｃＧＭＰ)增加和ＫＡＴＰ通道开放[８]ꎮ冠状动脉平滑肌的鸟苷酸环化酶可被尼可地尔激活ꎬ提高了ｃＧＭＰ含量ꎬ血管平滑肌舒张ꎬ促使冠状动脉扩张ꎬ改善血流动力学[８]ꎮ尼可地尔对冠状动脉微血管的扩张作用主要通过ＫＡＴＰ通道调节[９]ꎬ该通道开放可使平滑肌超极化ꎬ电压依赖性Ｃａ通道激活被阻断ꎬＣａ２＋内流减少ꎮ尼可地尔可加速血管平滑肌膜上Ｃａ泵转运ꎬ减少肌浆中的游离Ｃａ２＋浓度ꎬ从而降低阻力㊁扩张冠状动脉微血管[１０]ꎮＡｋａｉ等[９]研究证实低剂量尼可地尔就能够开放ＫＡＴＰ通道㊁扩张直径<１００μｍ的微血管ꎬ而较高剂量的尼可地尔能使直径>１００μｍ的血管扩张并且不受ＫＡＴＰ通道阻滞剂影响ꎮＫＡＴＰ通道的开放是尼可地尔扩张直径<１００μｍ的微血管的重要机制ꎮ１.２㊀保护血管内皮㊁抗氧化及减轻炎症反应㊀内皮细胞功能障碍是导致ＣＭＤ的重要机制ꎬ约有三分之二的ＣＭＤ的患者存在血管内皮细胞功能障碍[１１]ꎮ２００６年我国学者[１２]在急性心肌梗死和再灌注的动物模型中发现ꎬ尼可地尔可能通过ＫＡＴＰ通道保护血管内皮细胞功能ꎬ增加结构型一氧化氮合酶活性并降低诱导型一氧化氮合酶活性ꎬ抑制后者活性可减少过氧亚硝酸盐产生ꎬ减少缺血再灌注对心肌细胞造成的损伤ꎮ近期Ｂａｉ等[１３]用尼可地尔预处理缺７０１氧/复氧(Ｈ/Ｒ)诱导的Ｈ９Ｃ２心肌细胞ꎬ观察酮体代谢和乙酰辅酶Ａ乙酰转移酶(ＡＣＡＴ１)活性变化ꎬ结果显示尼可地尔可减轻Ｈ/Ｒ诱导的细胞毒性作用㊁降低细胞凋亡率㊁抑制活性氧(ＲＯＳ)生成㊁减轻钙超载ꎬ这可能是通过上调ＡＣＡＴ１活性和酮体代谢来实现的ꎮＷａｎｇ等[１４]在糖尿病大鼠模型中发现ꎬ使用尼可地尔后可以提高糖尿病大鼠血清ＮＯ和心脏内皮型一氧化氮合成酶水平ꎬ纠正心功能不全ꎬ减少细胞凋亡ꎮ体外实验亦表明ꎬ尼可地尔能显著降低高糖诱导的Ｈ９Ｃ２心肌细胞凋亡水平ꎻ在抑制ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ通路后ꎬ这种保护作用被抑制ꎬ提示尼可地尔可能通过ＰＩ３Ｋ/Ａｋｔ途径抑制糖尿病性心肌病的细胞凋亡ꎮ国内有研究显示ꎬ尼可地尔可减轻ＣＭＤ患者的心绞痛症状ꎬ使ＮＯ水平显著升高而血浆内皮素(ＥＴ￣１)及血清高敏Ｃ反应蛋白(ｈｓ￣ＣＲＰ)水平显著降低[１５]ꎮ炎症反应也是导致冠状动脉微血管障碍的重要危险因素之一[１]ꎮ尼可地尔有助于降低炎症因子ｈｓ￣ＣＲＰ的水平ꎮ以上研究均表明ꎬ尼可地尔能通过保护血管内皮㊁抗氧化及抑制炎症因子达到治疗ＣＭＤ的目的ꎮ１.３㊀减少缺血再灌注所致心肌细胞凋亡㊀尼可地尔既能在改善冠脉微循环上发挥独特作用ꎬ还能起到保护心肌的作用ꎮＳａｔｏ等[１６]制作了兔缺血心肌细胞模型ꎬ证实１０μｍｏｌ/Ｌ尼可地尔便可开放线粒体ＡＴＰ敏感性Ｋ离子通道(ｍｉｔｏ￣ＫＡＴＰ通道)ꎬ降低细胞死亡率ꎬ抑制心肌凋亡ꎮＩｓｈｉｄａ等[１７]研究表明ꎬ尼可地尔可以减轻线粒体相关的Ｃａ２＋超载ꎬ促使线粒体膜发生去极化ꎬ同时这些作用可被ｍｉｔｏ￣ＫＡＴＰ阻滞剂和非选择性ＫＡＴＰ阻滞剂消除ꎮＡｋａｏ等[１８]研究表明ꎬ尼可地尔可通过ｍｉｔｏ￣ＫＡＴＰ通道开放ꎬ抑制线粒体渗透性转换孔开放ꎬ这在保护细胞功能中可能起到关键作用ꎮ㊀㊀张云盛等[１９]通过大鼠缺血再灌注模型实验发现尼可地尔使得线粒体乙醛脱氢酶２(ＡＬＤＨ２)表达增加从而抑制４￣羟壬烯及抗氧自由基ꎬ还能上调抗凋亡相关基因㊁抑制促凋亡相关基因表达从而减轻心肌细胞损伤ꎮＬｉ等[２０]研究表明ꎬ尼可地尔还可能通过激活ｍｉｔｏ￣ＫＡＴＰ通道和ＮＯ/ｓＧＣ依赖性机制来减少心肌细胞坏死㊁凋亡ꎮＦｕｋｕｉ等[２１]在大鼠缺血再灌注模型实验中发现尼可地尔在缺血期间可抑制心脏中去甲肾上腺素释放ꎬ进而在缺血再灌注时保护心肌ꎬ减少心肌梗死面积ꎮＷａｎｇ等[２２]在结扎左前降支的心肌梗死模型中发现ꎬ尼可地尔能通过抑制Ｍｓｔ１ꎬ增强心肌细胞自噬作用ꎬ纠正缺血性损伤ꎬ抑制心肌细胞凋亡ꎮ㊀㊀ＰＣＩ治疗期间ꎬ动脉粥样硬化血栓形成的碎片被冲到冠状动脉微血管中ꎬ引起阻塞㊁收缩㊁炎症反应并最终发生冠状动脉微栓塞(ＣＭＥ)ꎬ促使急性心肌梗死患者在恢复灌注治疗中出现微血管障碍ꎬ进而导致不良预后[２３]ꎮＨｅ等[２４]制作大鼠冠状动脉ＣＭＥ模型ꎬ发现尼可地尔可通过激活心肌细胞中的Ｎｒｆ２/ＨＯ￣１信号通路ꎬ减少心肌细胞凋亡ꎮＳｕ等[２５]研究表明尼可地尔预处理后主要通过抑制ＴＬＲ４/ＭｙＤ８８/ＮＦ￣κＢ信号传导ꎬ降低心肌细胞释放的炎症因子ＴＮＦ￣α㊁ＩＬ￣１β水平ꎮ以上研究从分子机制上阐述了尼可地尔在ＣＭＥ的治疗中通过多种途径发挥作用ꎬ但动物模型㊁体外实验的研究成果与人体生理病理状态不能完全等同ꎬ尼可地尔治疗ＣＭＤ的临床研究能更直接反映其客观疗效ꎮ２㊀尼可地尔在ＣＭＤ治疗中的应用效果２.１㊀改善稳定型心绞痛患者的临床表现㊀微血管性心绞痛存在心绞痛症状及心肌缺血证据ꎬ由冠状动脉微血管障碍引起但无阻塞性冠状动脉疾病ꎬ也存在于大部分稳定型心绞痛患者中[７]ꎮ贺学魁等[１５]纳入了１４０例诊断为Ｘ综合征的患者ꎬ尼可地尔组(７０例)在一般抗心绞痛治疗基础上再予口服尼可地尔ꎬ对照组(７０例)只进行一般抗心绞痛相关治疗ꎬ治疗３个月后尼可地尔组心绞痛发作频率㊁静息心肌核素扫描(ＥＣＴ)阳性率㊁平板运动试验可疑阳性率和阳性率均较治疗前下降ꎬ且均低于对照组ꎬ表明尼可地尔可以缓解心绞痛患者的临床症状ꎬ提高运动耐量和生活质量ꎮ２.２㊀改善稳定型心绞痛患者冠状动脉微血管血流动力学㊀通过临床表现㊁心电图表现评估尼可地尔治疗ＣＭＤ的有效性仍存在一定的局限性ꎮ冠状动脉微血管阻力指数(ＩＭＲ)被认为是评估冠状动脉微血管功能和血流的特异性指标[４]ꎮ目前观点认为以ＩＭＲ>２５Ｕ作为诊断ＣＭＤ的临界点更为适宜[６]ꎮＨｉｒｏｈａｔａ等[２６]纳入了６２例接受ＰＣＩ治疗的稳定型心绞痛患者ꎬ将其随机分为尼可地尔组(３３例)及对照组(２９例)ꎬ结果表明对照组ＰＣＩ术后即刻ＩＭＲ高于尼可地尔组ꎮ范永臻等[２７]的研究结果也显示ꎬ尼可地尔组ＰＣＩ术后ＩＭＲ低于对照组ꎬ且对照组ＩＭＲ>２２的患者比例高于尼可地尔组ꎮ以上研究从血流动力学改变方面提示尼可地尔治疗稳定型心绞痛患者ＰＣＩ术后ＣＭＤ效果较好ꎮ２.３㊀缓解急性冠脉综合征患者冠状动脉微血管障碍㊀２０１９年的一项荟萃分析[２８]共纳入１８项研究总计２０５５例患者ꎬ结果表明在ＳＴ段抬高型心肌梗死(ＳＴＥＭＩ)患者中ꎬＰＣＩ术前予尼可地尔可以减少术８０１后无复流现象的发生并降低校正ＴＩＭＩ血流帧数(ｃＴＦＣ值)ꎻ同时ꎬ尼可地尔可以提高左室射血分数ꎬ但不能改善室壁运动评分ꎮＬｉ等[２９]分析了尼可地尔对ＳＴＥＭＩ患者发生不良心血管事件(ＭＡＣＥ)的影响ꎬ该荟萃分析共纳入１０项研究(１１０５例患者)ꎬ结果表明ꎬ与直接ＰＣＩ相比ꎬ联合使用尼可地尔可以降低院内ＭＡＣＥ㊁随访ＭＡＣＥ和总体ＭＡＣＥ的发生率ꎮＰｉ等[３０]将１４０例ＳＴＥＭＩ患者随机分为序贯组(４８例)㊁冠脉内尼可地尔组(４７例)及对照组(４５例)ꎮ序贯组患者冠状动脉内注射尼可地尔４ｍｇ(８ｍＬ)后继续予静脉泵入２４ｈꎬ冠脉内尼可地尔组予冠状动脉内注射尼可地尔后继续予生理盐水静脉泵入２４ｈꎬ对照组采用相同方法在冠状动脉内及外周静脉使用生理盐水ꎮ研究结果显示ꎬ序贯组㊁冠脉内尼可地尔组ＰＣＩ术后ＴＩＭＩ３级比例㊁ｃＴＦＣ值均优于对照组ꎻ序贯组ＣＫ￣ＭＢ峰值低于对照组ꎻ序贯组㊁冠脉内尼可地尔组㊁对照组ＭＡＣＥ发生率分别为３５.４％㊁６１.７％㊁８４.４％ꎬ三组两两比较差异均有统计学意义ꎮ该研究表明ꎬ尼可地尔序贯疗法在改善心肌微循环及短期预后上有着更理想的效果ꎮ㊀㊀ＴＩＭＩ血流分级和ＴＩＭＩ血流计帧法均不能直接评价微血管血流动力ꎮＩＭＲ㊁冠状动脉血流储备(ＣＦＲ)更能反映冠状动脉微血管的血流动力改变ꎬＩＭＲ还能作为ＰＣＩ术后不良事件的预测指标[６ꎬ３１]ꎮＩｔｏ等[３２]将４０例ＳＴＥＭＩ患者分为尼可地尔组(２０例)及对照组(２０例)ꎬ结果显示ꎬ尼可地尔组ＰＣＩ术后冠状动脉内注射尼可地尔２ｍｇＩＭＲ明显下降ꎬ对照组冠状动脉内注射生理盐水对ＩＭＲ影响较小ꎬ但之后给对照组冠状动脉内注射尼可地尔后ＩＭＲ有所下降ꎻ该研究还发现ꎬ尼可地尔对ＩＭＲ基线值ȡ２１的患者改善效果显著ꎮ２０１３年Ｉｔｏ等[３３]又进行了一项交叉研究ꎬ分别给予ＳＴＥＭＩ患者ＰＣＩ术后依次冠状动脉内注射尼可地尔(２ｍｇ)或硝酸甘油(２５０μｇ)ꎮ结果显示ꎬ第一次给药后尼可地尔组ＩＭＲ低于硝酸甘油组ꎬ第二次给药后尼可地尔使ＩＭＲ进一步降低而硝酸甘油使用后ＩＭＲ无明显变化ꎮＫｏｓｔｉｃ等[３４]的研究也表明ＰＣＩ术后冠状动脉内给予尼可地尔可显著降低ＩＭＲꎬ心电图检查显示ＰＣＩ治疗前后ＳＴ段抬高的改善程度有显著差异ꎬ治疗３个月后ＣＦＲ也明显改善ꎮ研究者认为ꎬ尼可地尔治疗ＣＭＤ的临床获益不仅体现在术后即刻ꎮ但以上研究都存在纳入病例数量较少的不足ꎬ有创检查指标虽能直接㊁客观地反映ＣＭＤ的血流状态ꎬ但受限于患者的依从性且有一定操作风险ꎬ所以ＣＭＤ相关无创检查也具有很大的临床需求ꎮＹａｍａｄａ等[３５]借助心脏磁共振(ＣＭＲ)比较了ＰＣＩ术前接受尼可地尔或硝酸盐治疗的ＳＴＥＭＩ患者术后心肌梗死面积及水肿面积ꎬ结果显示ꎬ尼可地尔组术后心肌水肿范围及梗死面积均小于硝酸盐组ꎬ尼可地尔组微循环障碍的发生率及面积低于硝酸盐组ꎮ以上研究均表明ꎬ尼可地尔可改善急性冠脉综合征患者的冠状动脉微血管血流动力学状况ꎬ对急性心肌梗死患者也有助益ꎮ通过介入技术评估冠状动脉微血管功能是近年兴起的技术ꎬ相关报道纳入患者较少ꎬ尼可地尔治疗ＣＭＤ的有效性仍需多中心临床试验去验证ꎮ㊀㊀综上所述ꎬ尼可地尔能够改善冠状动脉微血管功能ꎬ恢复微血管血流动力ꎬ是治疗ＣＭＤ极具潜力的药物之一ꎮ但目前的相关研究大多为小规模的随机对照试验ꎬ循证证据质量不够高ꎬ同时有关尼可地尔治疗ＣＭＤ的远期效果报道甚少ꎮ导致冠状动脉微血管疾病的机制有多种ꎬ尼可地尔联合用药治疗ＣＭＤ及用药剂量㊁用药方式也都是值得关注的方面ꎮＩＮＳＰＩＲＥ研究(ＣｈｉＣＴＲ１８０００２００７３)是我国开展的一项随机对照研究ꎬ旨在探索ＰＣＩ术前顿服及静脉注射尼可地尔两种用药方式对冠状动脉微循环功能的影响ꎬ这将从给药途径上提供更多选择ꎮ还有一项临床研究(ＮＣＴ０３０１０４２３)利用正电子发射断层扫描这项无创检查评估口服尼可地尔１２周后对女性非梗阻性冠心病患者微血管功能的影响ꎮ将来仍需多中心随机对照研究提供更权威的临床证据ꎮ参考文献:[１]ＣｒｅａＦꎬＣａｍｉｃｉＰＧꎬＢａｉｒｅｙＭｅｒｚＣＮ.Ｃｏｒｏｎａｒｙｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓ￣ｆｕｎｃｔｉｏｎ:ａｎｕｐｄａｔｅ[Ｊ].ＥｕｒＨｅａｒｔＪꎬ２０１４ꎬ３５(１７):１１０１￣１１１１. [２]ＮｉｃｃｏｌｉＧꎬＳｃａｌｏｎｅＧꎬＬｅｒｍａｎＡꎬｅｔａｌ.Ｃｏｒｏｎａｒｙｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎｉｎａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＥｕｒＨｅａｒｔＪꎬ２０１６ꎬ３７(１３):１０２４￣１０３３.[３]ｄｅＷａｈａＳꎬＰａｔｅｌＭＲꎬＧｒａｎｇｅｒＣＢꎬｅｔａｌ.Ｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｂｅｔｗｅｅｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎａｎｄａｄｖｅｒｓｅｅｖｅｎｔｓｆｏｌｌｏｗｉｎｇｐｒｉｍａｒｙｐｅｒ￣ｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｆｏｒＳＴ￣ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｉｏｎｍｙｏｃａｒｄｉ￣ａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ:ａｎｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｐａｔｉｅｎｔｄａｔａｐｏｏｌｅｄａｎａｌｙｓｉｓｆｒｏｍｓｅｖｅｎｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｔｒｉａｌｓ[Ｊ].ＥｕｒＨｅａｒｔＪꎬ２０１７ꎬ３８(４７):３５０２￣３５１０. [４]中华医学会心血管病学分会基础研究学组ꎬ中华医学会心血管病学分会介入心脏病学组ꎬ中华医学会心血管病学分会女性心脏健康学组.冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识[Ｊ].中国循环杂志ꎬ２０１７ꎬ３２(５):４２１￣４３０.[５]ＭｏｎｔｏｎｅＲＡꎬＮｉｃｃｏｌｉＧꎬＭｉｎｅｌｌｉＳꎬｅｔａｌ.Ｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅａｎｄｃｏｒｒｅｌａｔｅｓｏｆｃｏｒｏｎａｒｙｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｏｂｓｔｒｕｃｔｉｏｎｉｎｌａｔｅｃｏｍｅｒｓａｆｔｅｒａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１７ꎬ２３６:３０￣３５. [６]ＴａｑｕｅｔｉＶＲꎬＤｉＣａｒｌｉＭＦ.Ｃｏｒｏｎａｒｙｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｉｓｅａｓｅｐａｔｈｏ￣ｇｅｎｉｃｍｅｃｈａｎｉｓｍｓａｎｄｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｏｐｔｉｏｎｓ:ＪＡＣＣｓｔａｔｅ￣ｏｆ￣ｔｈｅ￣ａｒｔｒｅｖｉｅｗ[Ｊ].ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１８ꎬ７２(２１):２６２５￣２６４１.９０１[７]ＫａｓｋｉＪＣꎬＣｒｅａＦꎬＧｅｒｓｈＢＪꎬｅｔａｌ.Ｒｅａｐｐｒａｉｓａｌｏｆｉｓｃｈｅｍｉｃｈｅａｒｔｄｉｓｅａｓｅ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１８ꎬ１３８(１４):１４６３￣１４８０. [８]ＨｏｌｚｍａｎｎＳꎬＫｕｋｏｖｅｔｚＷＲꎬＢｒａｉｄａＣꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｉｎ￣ｔｅｒａｃｔｉｏｎｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｅｂｅｔｗｅｅｎｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ￣ｓｅｎｓｉｔｉｖｅＫ＋ｃｈａｎｎｅｌｓａｎｄｃｙｃｌｉｃＧＭＰａｓｃｏｍｐｏｎｅｎｔｓｏｆｖａｓｏｄｉｌａｔｉｏｎｂｙｎｉｃ￣ｏｒａｎｄｉｌ[Ｊ].ＥｕｒＪＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９２ꎬ２１５(１):１￣７. [９]ＡｋａｉＫꎬＷａｎｇＹꎬＳａｔｏＫꎬｅｔａｌ.Ｖａｓｏｄｉｌａｔｏｒｙｅｆｆｅｃｔｏｆｎｉｃｏｒａｎｄｉｌｏｎｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｉａｌｍｉｃｒｏｖｅｓｓｅｌｓ:ｉｔｓｄｅｐｅｎｄｅｎｃｙｏｎｖｅｓｓｅｌｓｉｚｅａｎｄｔｈｅｉｎｖｏｌｖｅｍｅｎｔｏｆｔｈｅＡＴＰ￣ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ[Ｊ].ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９９５ꎬ２６(４):５４１￣５４７.[１０]ＳｕｍｉｍｏｔｏＫꎬＤｏｍａｅＭꎬＹａｍａｎａｋａＫꎬｅｔａｌ.Ａｃｔｉｏｎｓｏｆｎｉｃｏｒａｎｄｉｌｏｎｖａｓｃｕｌａｒｓｍｏｏｔｈｍｕｓｃｌｅｓ[Ｊ].ＪＣａｒｄｉｏｖａｓｃＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ１９８７ꎬ１０(Ｓｕｐｐｌ８):Ｓ６６￣７５.[１１]ＳｈａｗＪꎬＡｎｄｅｒｓｏｎＴ.Ｃｏｒｏｎａｒｙｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｎｏｎ￣ｏｂ￣ｓｔｒｕｃｔｉｖｅｃｏｒｏｎａｒｙａｒｔｅｒｙｄｉｓｅａｓｅ:Ｒｉｓｋꎬｐａｔｈｏｇｅｎｅｓｉｓꎬｄｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄｔｈｅｒａｐｙ[Ｊ].ＶａｓｃＭｅｄꎬ２０１６ꎬ２１(２):１４６￣１５５.[１２]ＺｈａｏＪＬꎬＹａｎｇＹＪꎬＣｈｅｎＪＬꎬｅｔａｌ.Ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌｒｅｄｕｃｅｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌｎｏ￣ｒｅｆｌｏｗｂｙｐｒｏｔｅｃｔｉｏｎｏｆｅｎｄｏｔｈｅｌｉａｌｆｕｎｃｔｉｏｎｖｉａｔｈｅａｃｔｉｖａｔｉｏｎｏｆＫＡＴＰｃｈａｎｎｅｌ[Ｊ].ＣｌｉｎＣｈｉｍＡｃｔａꎬ２００６ꎬ３７４(１￣２):１００￣１０５. [１３]ＢａｉＹＰꎬＨａｎＬＳ.Ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌａｌｌｅｖｉａｔｅｄｃａｒｄｉａｃｈｙｐｏｘｉａ/ｒｅｏｘｙｇｅｎ￣ａｔｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｃｙｔｏｔｏｘｉｃｉｔｙｖｉａｕｐｒｅｇｕｌａｔｉｎｇｋｅｔｏｎｅｂｏｄｙｍｅｔａｂｏｌｉｓｍａｎｄＡＣＡＴ１ａｃｔｉｖｉｔｙ[Ｊ].ＫｏｒｅａｎＪＰｈｙｓｉｏｌＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２０１９ꎬ２３(１):３７￣４５.[１４]ＷａｎｇＸꎬＰａｎＪꎬＬｉｕＤꎬｅｔａｌ.Ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌａｌｌｅｖｉａｔｅｓａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｄｉ￣ａｂｅｔｉｃｃａｒｄｉｏｍｙｏｐａｔｈｙｔｈｒｏｕｇｈＰＩ３Ｋ/Ａｋｔｐａｔｈｗａｙ[Ｊ].ＪＣｅｌｌＭｏｌＭｅｄꎬ２０１９ꎬ２３(８):５３４９￣５３５９.[１５]贺学魁ꎬ董静ꎬ赵运ꎬ等.尼可地尔对心脏Ｘ综合征的疗效及对血管内皮功能的影响[Ｊ].中国循环杂志ꎬ２０１７ꎬ３２(７):６７６￣６７９.[１６]ＳａｔｏＴꎬＳａｓａｋｉＮꎬＯᶄＲｏｕｒｋｅＢꎬｅｔａｌ.Ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌꎬａｐｏｔｅｎｔｃａｒｄｉｏ￣ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅａｇｅｎｔꎬａｃｔｓｂｙｏｐｅｎｉｎｇｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＡＴＰ￣ｄｅｐｅｎｄｅｎｔｐｏ￣ｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２０００ꎬ３５(２):５１４￣５１８. [１７]ＩｓｈｉｄａＨꎬＨｉｇａｓｈｉｊｉｍａＮꎬＨｉｒｏｔａＹꎬｅｔａｌ.ＮｉｃｏｒａｎｄｉｌａｔｔｅｎｕａｔｅｓｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌＣａ２＋ｏｖｅｒｌｏａｄｗｉｔｈａｃｃｏｍｐａｎｙｉｎｇｄｅｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎｏｆｔｈｅｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌｍｅｍｂｒａｎｅｉｎｔｈｅｈｅａｒｔ[Ｊ].ＮａｕｎｙｎＳｃｈｍｉｅｄｅ￣ｂｅｒｇｓＡｒｃｈＰｈａｒｍａｃｏｌꎬ２００４ꎬ３６９(２):１９２￣１９７.[１８]ＡｋａｏＭꎬＴｅｓｈｉｍａＹꎬＭａｒｂａｎＥ.Ａｎｔｉａｐｏｐｔｏｔｉｃｅｆｆｅｃｔｏｆｎｉｃｏｒａｎｄｉｌｍｅｄｉａｔｅｄｂｙｍｉｔｏｃｈｏｎｄｒｉａｌａｔｐ￣ｓｅｎｓｉｔｉｖｅｐｏｔａｓｓｉｕｍｃｈａｎｎｅｌｓｉｎｃｕｌ￣ｔｕｒｅｄｃａｒｄｉａｃｍｙｏｃｙｔｅｓ[Ｊ].ＪＡｍＣｏｌｌＣａｒｄｉｏｌꎬ２００２ꎬ４０(４):８０３￣８１０.[１９]张云盛ꎬ王清ꎬ滕天明ꎬ等.尼可地尔对离体大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响[Ｊ].中国循环杂志ꎬ２０１７ꎬ３２(８):７９７￣８０２. [２０]ＬｉＷꎬＷｕＮꎬＳｈｕＷꎬｅｔａｌ.Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｐｒｅｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇａｎｄｐｏｓｔｃｏｎｄｉｔｉｏｎｉｎｇｗｉｔｈｎｉｃｏｒａｎｄｉｌａｔｔｅｎｕａｔｅｓｉｓｃｈｅｍｉａ/ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎ￣ｉｎ￣ｄｕｃｅｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｎｅｃｒｏｓｉｓａｎｄａｐｏｐｔｏｓｉｓｉｎｈｙｐｅｒｃｈｏｌｅｓｔｅｒｏｌｅｍｉｃｒａｔｓ[Ｊ].ＥｘｐＴｈｅｒＭｅｄꎬ２０１５ꎬ１０(６):２１９７￣２２０５.[２１]ＦｕｋｕｉＹꎬＮｏｚａｗａＴꎬＩｈｏｒｉＨꎬｅｔａｌ.Ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌａｔｔｅｎｕａｔｅｓｉｓｃｈｅｍｉ￣ａ￣ｒｅｐｅｒｆｕｓｉｏｎｉｎｊｕｒｙｖｉａｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎｏｆｎｏｒｅｐｉｎｅｐｈｒｉｎｅｒｅｌｅａｓｅｆｒｏｍｃａｒｄｉａｃｓｙｍｐａｔｈｅｔｉｃｎｅｒｖｅｔｅｒｍｉｎａｌｓ[Ｊ].ＩｎｔＨｅａｒｔＪꎬ２０１７ꎬ５８(５):７８７￣７９３.[２２]ＷａｎｇＳꎬＦａｎＹꎬＦｅｎｇＸꎬｅｔａｌ.Ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌａｌｌｅｖｉａｔｅｓｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｊｕｒｙａｎｄｐｏｓｔ￣ｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｃａｒｄｉａｃｒｅｍｏｄｅｌｉｎｇｂｙｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇＭｓｔ１[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ４９５(１):２９２￣２９９.[２３]ＨｅｕｓｃｈＧꎬＳｋｙｓｃｈａｌｌｙＡꎬＫｌｅｉｎｂｏｎｇａｒｄＰ.Ｃｏｒｏｎａｒｙｍｉｃｒｏｅｍｂｏｌｉ￣ｚａｔｉｏｎａｎｄｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ[Ｊ].ＩｎｔＪＣａｒｄｉｏｌꎬ２０１８ꎬ２５８:１７￣２３.[２４]ＨｅＷꎬＳｕＱꎬＬｉａｎｇＪꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅｅｆｆｅｃｔｏｆｎｉｃｏｒａｎｄｉｌｏｎｃａｒｄｉｏｍｙｏｃｙｔｅａｐｏｐｔｏｓｉｓａｆｔｅｒｃｏｒｏｎａｒｙｍｉｃｒｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎｂｙａｃｔｉｖａ￣ｔｉｎｇＮｒｆ２/ＨＯ￣１ｓｉｇｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｒａｔｓ[Ｊ].ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＲｅｓＣｏｍｍｕｎꎬ２０１８ꎬ４９６(４):１２９６￣１３０１.[２５]ＳｕＱꎬＬｖＸꎬＳｕｎＹꎬｅｔａｌ.ＲｏｌｅｏｆＴＬＲ４/ＭｙＤ８８/ＮＦ￣ｋａｐｐａＢｓｉｇ￣ｎａｌｉｎｇｐａｔｈｗａｙｉｎｃｏｒｏｎａｒｙｍｉｃｒｏｅｍｂｏｌｉｚａｔｉｏｎ￣ｉｎｄｕｃｅｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｊｕｒｙｐｒｅｖｅｎｔｅｄａｎｄｔｒｅａｔｅｄｗｉｔｈｎｉｃｏｒａｎｄｉｌ[Ｊ].ＢｉｏｍｅｄＰｈａｒｍａ￣ｃｏｔｈｅｒꎬ２０１８ꎬ１０６:７７６￣７８４.[２６]ＨｉｒｏｈａｔａＡꎬＹａｍａｍｏｔｏＫꎬＨｉｒｏｓｅＥꎬｅｔａｌ.ＮｉｃｏｒａｎｄｉｌｐｒｅｖｅｎｔｓｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎｒｅｓｕｌｔｉｎｇｆｒｏｍＰＣＩｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈｓｔａｂｌｅａｎｇｉｎａｐｅｃｔｏｒｉｓ:ａｒａｎｄｏｍｉｓｅｄｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＥｕｒｏＩｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎꎬ２０１４ꎬ９(９):１０５０￣１０５６.[２７]范永臻ꎬ黄河ꎬ吴名星ꎬ等.尼可地尔对稳定型心绞痛患者ＰＣＩ术后冠状动脉微循环阻力指数的影响[Ｊ].国际心血管病杂志ꎬ２０１５ꎬ４２(６):４１２￣４１５.[２８]ＸｕＬꎬＷａｎｇＬꎬＬｉＫꎬｅｔａｌ.Ｎｉｃｏｒａｎｄｉｌｐｒｉｏｒｔｏｐｒｉｍａｒｙｐｅｒｃｕｔａｎｅ￣ｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｉｍｐｒｏｖｅｓｃｌｉｎｉｃａｌｏｕｔｃｏｍｅｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ:ａｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓｏｆｒａｎｄｏｍｉｚｅｄｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｔｒｉａｌｓ[Ｊ].ＤｒｕｇＤｅｓＤｅｖｅｌＴｈｅｒꎬ２０１９ꎬ１３:１３８９￣１４００. [２９]ＬｉＪꎬＸｕＸꎬＺｈｏｕＸꎬｅｔａｌ.Ｃａｒｄｉｏｖａｓｃｕｌａｒｅｖｅｎｔｓａｓｓｏｃｉａｔｅｄｗｉｔｈｎｉｃｏｒａｎｄｉｌａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｐｒｉｏｒｔｏｐｒｉｍａｒｙｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎ￣ｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈａｃｕｔｅＳＴ￣ｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅｖａｔｅｄｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎ:ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗａｎｄｍｅｔａ￣ａｎａｌｙｓｉｓ[Ｊ].ＥｘｐｅｒｔＯｐｉｎＤｒｕｇＳａｆꎬ２０１９ꎬ１８(６):５３７￣５４７.[３０]ＰｉＳＦꎬＬｉｕＹＷꎬＬｉＴꎬｅｔａｌ.Ｅｆｆｅｃｔｏｆｓｅｑｕｅｎｔｉａｌｎｉｃｏｒａｎｄｉｌｏｎｍｙ￣ｏｃａｒｄｉａｌｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎａｎｄｓｈｏｒｔ￣ｔｅｒｍｐｒｏｇｎｏｓｉｓｉｎａｃｕｔｅｍｙｏｃａｒ￣ｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｐａｔｉｅｎｔｓｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ[Ｊ].ＪＴｈｏｒａｃＤｉｓꎬ２０１９ꎬ１１(３):７４４￣７５２.[３１]ＦｅａｒｏｎＷＦꎬＬｏｗＡＦꎬＹｏｎｇＡＳꎬｅｔａｌ.ＰｒｏｇｎｏｓｔｉｃｖａｌｕｅｏｆｔｈｅＩｎ￣ｄｅｘｏｆｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙｒｅｓｉｓｔａｎｃｅｍｅａｓｕｒｅｄａｆｔｅｒｐｒｉｍａｒｙｐｅｒｃｕｔａ￣ｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ[Ｊ].Ｃｉｒｃｕｌａｔｉｏｎꎬ２０１３ꎬ１２７(２４):２４３６￣２４４１.[３２]ＩｔｏＮꎬＮａｎｔｏＳꎬＤｏｉＹꎬｅｔａｌ.Ｈｉｇｈｉｎｄｅｘｏｆｍｉｃｒｏｃｉｒｃｕｌａｔｏｒｙｒｅ￣ｓｉｓｔａｎｃｅｌｅｖｅｌａｆｔｅｒｓｕｃｃｅｓｓｆｕｌｐｒｉｍａｒｙｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒ￣ｖｅｎｔｉｏｎｃａｎｂｅｉｍｐｒｏｖｅｄｂｙｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｎｉｃｏｒａｎ￣ｄｉｌ[Ｊ].ＣｉｒｃＪꎬ２０１０ꎬ７４(５):９０９￣９１５.[３３]ＩｔｏＮꎬＮａｎｔｏＳꎬＤｏｉＹꎬｅｔａｌ.Ｂｅｎｅｆｉｃｉａｌｅｆｆｅｃｔｓｏｆｉｎｔｒａｃｏｒｏｎａｒｙｎｉｃｏｒａｎｄｉｌｏｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎａｆｔｅｒｐｒｉｍａｒｙｐｅｒｃｕｔａｎｅｏｕｓｃｏｒｏｎａｒｙｉｎｔｅｒｖｅｎｔｉｏｎ:ｄｅｍｏｎｓｔｒａｔｉｏｎｏｆｉｔｓｓｕｐｅｒｉｏｒｉｔｙｔｏｎｉｔｒｏｇｌｙｃ￣ｅｒｉｎｉｎａｃｒｏｓｓ￣ｏｖｅｒｓｔｕｄｙ[Ｊ].ＣａｒｄｉｏｖａｓｃＤｒｕｇｓＴｈｅｒꎬ２０１３ꎬ２７(４):２７９￣２８７.[３４]ＫｏｓｔｉｃＪꎬＤｊｏｒｄｊｅｖｉｃ￣ＤｉｋｉｃＡꎬＤｏｂｒｉｃＭꎬｅｔａｌ.Ｔｈｅｅｆｆｅｃｔｓｏｆｎｉｃ￣ｏｒａｎｄｉｌｏｎｍｉｃｒｏｖａｓｃｕｌａｒｆｕｎｃｔｉｏｎｉｎｐａｔｉｅｎｔｓｗｉｔｈＳＴｓｅｇｍｅｎｔｅｌｅ￣ｖａｔｉｏｎｍｙｏｃａｒｄｉａｌｉｎｆａｒｃｔｉｏｎｕｎｄｅｒｇｏｉｎｇｐｒｉｍａｒｙＰＣＩ[Ｊ].Ｃａｒｄｉｏ￣ｖａｓｃＵｌｔｒａｓｏｕｎｄꎬ２０１５ꎬ１３:２６.[３５]ＹａｍａｄａＫꎬＩｓｏｂｅＳꎬＩｓｈｉｉＨꎬｅｔａｌ.Ｉｍｐａｃｔｓｏｆｎｉｃｏｒａｎｄｉｌｏｎｉｎｆａｒｃｔｍｙｏｃａｒｄｉｕｍｉｎｃｏｍｐａｒｉｓｏｎｗｉｔｈｎｉｔｒａｔｅ:ａｓｓｅｓｓｅｄｂｙｃａｒｄｉａｃｍａｇ￣ｎｅｔｉｃｒｅｓｏｎａｎｃｅｉｍａｇｉｎｇ[Ｊ].ＨｅａｒｔＶｅｓｓｅｌｓꎬ２０１６ꎬ３１(９):１４３０￣１４３７.(收稿日期:２０１９￣０６￣０３)０１１。

冠心病疑难病例讨论导言：冠心病是一种常见的心血管疾病，其发病机制复杂，症状各异。

虽然现代医疗技术发展迅速，但仍有一部分冠心病患者出现难以诊断、难以治疗的情况。

本文将讨论一些冠心病疑难病例，探讨可能的解决方案。

I. 案例一：隐匿性冠心病患者：男性，62岁。

主诉：间断性胸闷、胸痛，持续约20分钟，不伴有其他症状。

该病例中，患者的主诉与冠心病典型表现相吻合，但患者的冠状动脉造影结果却未显示明显狭窄。

这可能是因为患者存在隐匿性冠心病，即冠状动脉非病变性功能异常。

针对这种情况，我们可以通过心电图监测患者进行心功能评估。

持续心电图监测可以记录患者在日常活动中的心电变化，进一步判断患者是否存在隐匿性冠心病。

同时，通过运动负荷试验可以引发症状，增加冠状动脉血流需求，从而提高发现冠心病的可能性。

运动负荷试验可以通过计算患者在不同运动负荷下的ST段压低情况，来评估患者冠脉供血是否足够。

II. 案例二：微血管病变型冠心病患者：女性，50岁。

主诉：持续性胸痛，无明显诱因，胸痛持续数小时至数天。

该病例中，患者存在持续性胸痛，但冠状动脉造影未显示明显狭窄。

这可能是因为患者存在微血管病变型冠心病，也称为冠状动脉微血管功能紊乱。

对于这种情况，我们可以通过慢性冠脉总管炎（CTA-CMP）来进行诊断。

CTA-CMP是一种非侵入性诊断方法，可以评估冠脉总管的功能异常情况。

同时，我们还可以通过心肌灌注显像（MPI）检查来评估心肌的血液供应情况，进一步判断是否存在微血管病变。

对于微血管病变型冠心病的治疗，目前尚无明确的标准。

我们可以根据患者的具体情况，综合考虑药物治疗、改变生活方式和心理干预等综合治疗方案。

III. 案例三：难治性冠心病患者：男性，70岁。

主诉：胸痛，呼吸困难，反复心绞痛发作，之前接受过冠脉血运重建治疗。

该病例中，患者曾接受过冠脉血运重建治疗，但症状仍然持续并加重。

这种情况可以被归类为难治性冠心病。

对于这种情况，我们可以考虑使用药物治疗，并尽可能优化药物治疗方案。

冠状动脉微血管疾病诊断和治疗中国专家共识（2023版）自从1967年Likoff等首先报道了一组冠状动脉造影正常的冠心病患者的临床表现以来，冠状动脉微血管疾病）的基础和临床研究已历经半个世纪。

2013年，欧洲心脏病学会稳定性冠状动脉疾病治疗指南首次将此病列入冠心病的临床类型，并提出了初步的诊断和治疗建议。

2017年，中华医学会心血管病学分会基础研究学组、介入心脏病学组、女性心脏健康学组以及动脉粥样硬化和冠心病学组编写了《冠状动脉微血管疾病诊断和治疗的中国专家共识》，这是国际上第一部关于CMVD的专家共识。

此后，有关CMVD的国际共识性文件迅速增多。

2018年，国际冠状动脉舒缩障碍研究组提出了1型冠状动脉微血管功能异常即原发性CMVD的国际诊断标准。

2019年，ESC发布了慢性冠脉综合征的诊断和治疗指南，将微血管性心绞痛归纳为慢性冠脉综合征的一个重要类型，并提出了相应的诊断和治疗策略。

2019年，美国心脏协会发布了冠状动脉非阻塞性心肌梗死诊断和治疗的科学声明，指出微血管性心绞痛、微血管痉挛和冠状动脉慢血流现象可能是MINOCA的重要病因。

2020年，欧洲经皮心血管介入协会和ESC联合发布了冠状动脉非阻塞性心肌缺血的共识性文件，提出CMVD和（或）心外膜下冠状动脉痉挛是INOCA 的主要病因。

CMVD的定义、临床分型和流行病学一、定义CMVD是指在动脉粥样硬化性和非动脉粥样硬化性致病因素的作用下，冠状前小动脉、小动脉和毛细血管的结构和功能异常所导致的急性和慢性心肌缺血的临床综合征。

二、临床分型CMVD的流行病学数据多来源于欧美国家人群，部分研究纳入了亚洲人群，目前未见CMVD发病率种族差异的报道。

CMVD发病率在不同的临床类型中差异较大，由于疾病定义和诊断标准的差异，不同研究中发病率从最低的10%至最高的80%不等。

由于随访终点和时程的差异，不同研究中CMVD患者的死亡率和心血管不良事件的发生率亦有较大差别。

冠脉微血管病变病因冠状动脉微循环是指位于心肌内部的极小而蜿蜒的血管系统，由小直径的动脉、毛细血管和静脉组成。

冠状动脉微循环病变（coronary microvascular disease，简称CMVD），是指冠状动脉内径不到500μm的血管发生病理性变形导致血流动力学异常，血流减慢、阻力增加，是不稳定心绞痛、急性心肌梗死的常见原因之一。

CMVD是由于多种因素所导致的冠状动脉内膜发生真正意义上的病变，并造成微循环水平的冠心病，病因因素包括：1. 动脉硬化；2. 冠脉微血管受到自主神经系统调节异常的影响 (可能源自压力、焦虑、忧郁、家庭冲突等因素)；3. 冠脉微循环受到炎症和慢性自身免疫系统的攻击；4. 冠脉微血管病变与胆固醇代谢异常，获得性缺血性心脏病等疾病关系密切。

症状和表现CMVD 根据患者的症状会不同，大致上患者会表现为心绞痛、心动过速(或心跳不规律)、胸闷、疲劳、晕厥等症状。

一些患者也会出现不同程度的气短或者是呼吸困难，此外，防止冠状动脉微循环病变并非简单的依赖药物治疗，通过在日常生活中制定良好的饮食习惯和注意心理健康等，也对病情的缓解起到一定的帮助。

检测诊断CMVD 的诊断需要一定的实验室检测并结合医生的临床经验，目前一般采用血管或冠心病同步显影摄影（dual-contrast-enhanced），核磁共振成像（MRI）和多普勒超声心动图等一系列影像学诊断工具来描绘微循环的结构和特征，基于和大血管阻塞不同的微循环血流动力学学评价indicators。

治疗CMVD 目前尚没有特定的治疗方法。

针对不同症状和病情可以使用钙通道阻滞剂、β-受体阻滞剂、硝酸酯类和洛唑前列素等一系列药物进行控制。

除此之外，生活上的一些改变如减轻体重、控制胆固醇、戒烟和有规律的体育锻炼也对病情缓解有积极作用。

在进行药物治疗的同时还能进行一些补救大血管的治疗方式，比如建立支撑大血管的搭桥手段，也有良好的效果。

预后CMVD 病情的预后取决于发病的病因和病情的严重程度，大部分的患者都是表现为缓解性，但是也有些患者由于缺乏及时的治疗而导致严重甚至致命的病情，也有患者会因为药物的耐受性产生副作用而加重病情。

24预防与治疗·心脑血管病PCI术后症状未缓解，警惕微血管病变□中国人民解放军第254医院心内科主任医师 王 星微血管，从它的名字上我们能够理解是指非常微小的血管。

微循环则是指微静脉与微动脉之间的血液循环，它的功能包括向各个组织器官输送氧气、营养物质，同时将二氧化碳、人体内产生的一些代谢废物排泄出去。

微血管发生病变后，就会造成微循环功能障碍，继而影响人体组织、器官的血液供应，造成心脏灌注不足，引起心肌缺血、缺氧等。

引起微血管病变的病因和机制都比较复杂，最常见的原因可能是血液成分改变、血管内皮受损、微血栓形成、结构改变等，也可能是因为炎症或应激反应引起微血管痉挛。

对于微循环功能存在严重障碍的患者而言，即使行PCI术解决了大血管狭窄问题，仍有可能存在心前区不适症状未缓解的情况。

笔者在临床就遇到过此类病例，患者通过PCI术开通狭窄的冠脉后，仍存在胸闷、胸痛症状，通过造影剂检查会发现其冠状动脉血流缓慢，说明患者心脏灌注仍然没有得到很好的恢复，这时就要考虑微血管病变的可能。

早在2004年就有研究指出，冠脉微循环功能障碍是影响心梗患者生存率的独立危险因素。

那PCI术后，心梗患者该如何防治微血管病变呢？首先，术后患者仍需要长期服用抗血小板药及降压药、调脂药、降糖药。

因为支架本身对于身体来讲属于异物，人体都会有排异反应，放置支架的过程也会对血管内皮造成不同程度的损伤，血管内皮受损后会引发血栓形成，所以患者一定要长期规律服用抗血小板等药物。

而且手术只是改善严重的心血管狭窄、抢救生命，但真正的病因并没有去除，“三高”不控制，动脉粥样硬化和斑块仍会加重，心血管狭窄进而加重，就将面临再次支架或搭桥的风险，所以要吃降“三高”的药。

其次，日常要注意规律作息，控制饮食，合理运动，放松心态。

可能有患者要问，有没有能改善微循环功能障碍的药物？答案是：有！目前《冠状动脉痉挛综合征的诊断与治疗中国专家共识》《急性心肌梗死中西医结合诊疗专家共识》《急性心肌梗死中医临床诊疗指南》《经皮冠状动脉介入治疗（PCI）术后胸痛中医诊疗专家共识》《冠心病合理用药指南》等权威指南共识中推荐的药物包括：钙离子拮抗剂、钾离子通道开放剂、他汀类、抗血小板药物及中药等。

冠脉慢血流的探索与中医药治疗实践（全文）一、心肌缺血与冠脉微血管病变传统认为冠心病心绞痛的病因源于心外膜冠脉的阻塞性病变，直到近20年才认识到冠脉微血管功能障碍同样是造成心肌缺血的重要原因。

2015年发表在Nat.Rev.Cardiol.的文献指出：未来冠心病治疗新的突破点之一将取决于我们对于冠脉微血管病变的理解和干预。

2013ESC指南强调SCAD具有多种发病机制：1.固定的或动态的心外膜冠状动脉狭窄2.微血管功能障碍3.局灶性或弥漫性心外膜冠脉痉挛4.以上机制可能重叠，并可随着时间的迁移而改变。

2013ESC新发布的SCAD指南在关注大血管病变的基础上，首次强调了小血管和微血管病变在冠心病发病机制中的作用。

冠状动脉微血管功能障碍（microvascular coronary dysfunction，MCD）指冠状动脉小血管（＜100～200 μm）受到一种或多种不良因素影响而出现的微血管病变；其主要临床表现为微血管性心绞痛、心脏X综合征等。

冠脉微血管病变远远不仅是心脏X综合征，涉及的患者人群十分广泛。

冠脉微血管病变包括：1. 心脏X综合征及冠心病合并高血压等：许多典型的心绞痛患者，常规冠状动脉造影完全正常或无明显狭窄；部分典型的心绞痛患者，有缺血的客观证据，冠脉造影狭窄＜50％。

2. PCI术后无复流/慢血流：PCI术后仍存在心肌缺血。

PCI术无复流/慢复流是微血管受损或功能病变所致，影响心肌灌注和心功能恢复。

3.女性冠心病：WISE研究证实，绝大部分女性有缺血性心脏病症状但无狭窄或＜50％狭窄，女性冠心病多为冠状动脉小血管或微血管病变，不易行PCI手术治疗。

4.急性心肌梗死后：心梗后患者冠脉微血管病变的发生率为53％，冠脉微血管病变易导致心肌损伤和心室重构。

5.冠心病合并糖尿病：糖尿病患者的冠脉病变多为弥漫性多支血管病变、小血管及远端血管病变，预后差。

纳入60岁后男性、女性生存资料研究结果显示：相对于无胸闷症状人群，有症状但冠脉正常的患者心源性死亡率仍逐年增高，提示有冠脉微循环障碍存在可能。

专家谈病冠脉微血管病变，查不出冠脉堵塞的冠心病●广西医科大学附属医院主任医师周一海像王女士这样的患者临床中并不少见，他们往往感到胸闷、胸痛，但做心电图、心脏冠脉造影却没有发现问题，一般治疗效果也不理想，甚至被戴上“神经官能症”“焦虑症”的帽子。

出现这种情况，大家不能忽视一种疾病——冠脉微血管病变。

冠脉微血管病变是咋回事给我们心脏供血的冠状动脉有无数分支，可以把它想象成一棵冠脉树，除了3支主要的树干外，还有密密麻麻的细小树枝。

那些直径小于150微米的冠状前小动脉和微小动脉，构成了冠脉的微循环，别看微血管非常细小，它们的血液容量却占冠状动脉血管的95%，对冠状动脉的血流量有至关重要的调控作用，直接影响心肌的血液灌注。

微血管一直没有得到应有的重视。

倘若冠脉微血管发生病变，虽然一开始只会出现小范围的心肌缺血，但长期心肌缺血不但会引起反复发作的心绞痛(胸闷、胸痛)，且容易引发慢性心力衰竭。

如果得不到有效控制，严重者最终能因心脏衰竭而危及生命。

打个比方，这种微小血管的病变就像慢性毒药一样，一点一点腐蚀你的心肌细胞，逐渐让你的心脏失去工作能力。

微血管病变与大血管病变有何不同？主要有两点：①生长位置不同，大血管多长在心脏外，而微血管穿行于心肌间。

②发病方式不同，大血管病变多是不稳定斑块破裂、血栓形成，会造成血管狭窄，引起心肌缺血，急性且致命；而微血管病变多有内皮收缩和舒张功能障碍，引起冠脉的血流储备减弱，缓慢地引起心肌缺血，如果不治疗，可能引起慢性心衰。

如何判别冠脉微血管病变值得注意的是，冠脉微血管病变非常隐蔽，通常不能被冠脉造影和冠脉CT 检测出来，是一种不可见的潜在危险因素，容易贻误治疗时机。

在我国，只有6.3%的冠状动脉微血管病变案例获得正确治疗。

那么，有什么办法可以揪出这个隐蔽的“杀手”？一般可以从以下3个方面进行判别：1.看症状：胸痛、胸闷通常发生在劳累后或运动后，即以劳力型心绞痛为主。

王女士今年50多岁,近半年来反复感到胸闷不适,尤其劳累后更明显。

冠心病的微循环障碍和微血管病变导言：冠心病，即冠状动脉粥样硬化性心脏病，是一种由于冠状动脉供血不足引起的心血管疾病，常见症状包括胸痛、胸闷和心绞痛等。

然而，并非所有的冠心病患者都出现明显的冠状动脉狭窄，有一部分患者的症状并不明显，甚至冠状动脉造影结果也呈现正常。

这就引起了人们对冠心病微循环障碍和微血管病变的兴趣。

本文将对冠心病的微循环障碍和微血管病变进行详细探讨。

一、冠心病的微循环障碍1. 微循环及其功能人体的心肌组织的供血主要依赖冠状动脉系统，而微循环则是冠状动脉与心肌组织之间的连接部分。

微循环由细小的血管组成，包括动脉、毛细血管和静脉。

它们负责将氧和营养物质输送到心肌细胞，并排除代谢产物。

2. 微循环障碍的原因微循环障碍是指心肌组织供血不足，而不是由冠状动脉狭窄引起的冠心病。

它可能是由多种因素引起的，如内皮功能异常、纤维蛋白血栓形成、神经系统异常等。

此外，代谢紊乱、炎症反应和自主神经调节也可以影响微循环功能。

3. 微循环障碍的症状与传统冠心病不同，微循环障碍的症状可能较为轻微，表现为不稳定心绞痛、心动过速、气短等。

由于微循环障碍造成的供血不足一般是暂时性的，所以症状也会随之消失。

二、冠心病的微血管病变1. 微血管病变的定义微血管病变是指冠脉系统中微血管的结构和功能异常，导致心肌组织供血不足。

与微循环障碍类似，微血管病变一般不会引起明显的冠状动脉狭窄。

2. 微血管病变的原因微血管病变的发生与多种因素相关，包括高血压、高血脂、糖尿病、代谢紊乱、炎症反应等。

这些因素会引起心肌细胞的功能和结构改变，从而导致微血管的损害。

3. 微血管病变的症状微血管病变的临床表现与冠心病类似，包括胸痛、心悸、疲劳等症状。

但由于微血管病变可能不会引起明显的心肌缺血，所以冠状动脉造影结果可能呈现正常。

三、冠心病的微循环障碍和微血管病变的诊断和治疗1. 诊断冠心病的微循环障碍和微血管病变的诊断需要综合运用心电图、冠状动脉造影、超声心动图、核素显像等技术手段。

冠心病微血管病变诊断标准冠心病是一种心脏疾病，通常由冠状动脉的粥样硬化斑块导致血液供应不足而引起。

虽然冠心病常常被认为是大血管病变引起的，但事实上，冠心病的发展还包括微血管病变。

冠心病微血管病变指的是微血管系统的功能和结构异常，这些微血管供应心肌，冠状动脉粥样硬化斑块的形成会导致微血管病变。

冠心病微血管病变的存在给人们诊断和治疗这种疾病带来了一定的挑战。

近年来，冠心病微血管病变的诊断标准得到了不断的完善和更新。

在接下来的内容中，我们将讨论一些常用的冠心病微血管病变的诊断标准。

1. 症状和体征冠心病微血管病变的症状和体征与传统的冠心病相似，包括胸痛、心悸、气短等。

但是，由于微血管病变的特点，冠心病微血管病变患者可能没有明显的狭窄血管，因此诊断时需要更加细致的检查和评估。

2. 心电图检查心电图是一种常用的初步评估冠心病的方法。

对于冠心病微血管病变的患者，心电图可能显示非特异性的ST段改变、T波倒置等。

尽管心电图不能直接证实冠脉微血管病变的存在，但它是初步筛查的重要工具。

3. 冠脉造影冠脉造影是一种直接观察冠脉状况的方法，通过注入造影剂，医生可以清晰看到冠状动脉的狭窄情况。

然而，由于冠心病微血管病变患者的狭窄可能发生在微血管水平，传统的冠脉造影可能无法发现这些微小的病变。

4. 心肌灌注显像心肌灌注显像是一种新型的诊断方法，可以帮助评估心肌的血液供应情况。

这种检查可以检测冠脉微血管的功能异常，如冠脉储备和冠脉广义功能，从而对冠心病微血管病变进行评估。

5. 血液标志物血液标志物是一种非常常用的诊断方法，可以通过检测血液中特定的生物标记物，来评估冠心病微血管病变的风险和程度。

常用的血液标志物包括C反应蛋白、肌钙蛋白等。

总的来说，冠心病微血管病变的诊断需要综合考虑症状、体征、心电图、心肌灌注显像以及血液标志物等多个方面的信息。

病历资料和详细的病史回顾也是进行正确诊断的关键。

虽然冠心病微血管病变的诊断标准在不断发展中，但通过综合使用多种方法，医生可以更准确地评估病情并制定相应的治疗计划。