北大神经生物学课件6-3神经系统退行性疾病基础

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神经解剖学课件：神经退行性病变

第五讲
神经退行性疾病&变性、再生、移植
Neuroscience
研究热度
研究成果
研究经费
NS复杂性，老龄化，脑脊髓损伤，现代生活-精神疾病，吸毒…
神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases）
是一类进行性神经元结构和功能丧失的认知和行为障碍类疾病。神经元一般不会再生,过度的损害可能是毁灭性的,不可逆转的。神经退行性疾病是由神经元或其髓鞘的丧失所致, 随着时间的推移而恶化,导致功能障碍。
Healthy control
Lewy’s body
黑质残存神经元胞质内出现嗜酸性包涵体，即路易小体。
PD patient
多巴胺递质通路
1. 在黑质致密部， DA能神经元自血流摄入左旋酪氨酸，经过细胞内 TH（酪氨酸羟化酶）转化为左旋多巴，再经过 DDC（多巴脱羧酶）转化为多巴胺（DA）。
运动迟缓（bradykinesia）
表现随意动作减少，包括始动困难和动作变慢。根据受累部位的不同运动迟缓可表现在多个方面。面部表情动作减少，瞬目减少称为面具脸（masked face）。写字可变慢变小，称为“小写征”（micrographia）。洗漱、穿衣和其他精细动作可变的笨拙、不灵活。行走的速度变慢，常曳行，手臂摆动幅度会逐渐减少甚至消失。步距变小。因不能主动吞咽至唾液不能咽下而出现流涎。夜间可出现翻身困难。在疾病的早期，患者常常将运动迟缓误认为是无力，且常因一侧肢体的酸胀无力而误诊为脑血管疾病或颈椎病。因此，当患者缓慢出现一侧肢体的无力，且伴有肌张力的增高时应警惕帕金森病的可能。早期患者的典型主诉为：“我最近发现自己的右手（或左手）不得劲，不如以前利落，写字不像以前那么漂亮了，打鸡蛋的时候觉得右手不听使唤，不如另一只手灵活。走路的时候觉得右腿（或左腿）发沉，似乎有点拖拉。”

北大神经生物学课件6-2神经系统退行性疾病基础

Tanemura，Chui et al. JBC,2005
崔德华 DH Chui
Immunostaining with PS1 and PHF-tau
PS1-N
PS1-C
AT-8
AT-8
Chui et al. J Neurosci Res. 1998, 1;53(1):99
崔德华 DH Chui
Western blots of SDS-insoluble and RIPA-soluble materials
Analysis of apoptosis by double staining with Ab (green) an SEM
PS1 FAD
0.05
#
0.00 iAbnegative / TUNEL+ iAbpositive / TUNEL+
GSK-3ß Ab
PS1
Cell death PS1
ß -catenin
GSK-3ß
P53 ß -catenin
PS1
？
Aß production 42
Inhibition of protein synthesisDH 崔德华
Chui
Domains of p53 that regulate its association with GSK3b
hPS1/ FVB/ N mice
崔德华 DH Chui
Chui, DH. et al. Nat Med 5, 560-4. (1999)
Dark neuron counts are significantly higherr in aged PS1 mutant mice without amyloid plaque formation

《神经退行性疾病》课件

HD的症状包括舞蹈样动作、认知障碍、情绪障碍和进行性肌肉萎缩等。
目前HD的治疗主要包括药物治疗和非药物治疗，以及支持治疗和心理支持等。
PART 03
神经退行性疾病的治疗与护理
REPORTING
药物治疗
药物治疗是神经退行性疾病的主要治疗手段之一，主要通过药物来缓解症状、控制病情进展。常用的药物包括抗胆碱能药物、多巴胺类药物、神经营养因子等。
分类
常见的神经退行性疾病包括阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症等。
病因与病理机制
病因
神经退行性疾病的病因复杂，可能与遗传、环境、生活习惯等多种因素有关。
病理机制
神经退行性疾病的病理机制主要包括神经元死亡、细胞内蛋白质异常聚集、炎症反应等。
临床表现与诊断
临床表现
神经退行性疾病的早期症状通常比较轻微，如记忆力减退、反应迟钝等，随着病情发展，症状逐渐加重，出现运动障碍、语言障碍等。
诊断
神经退行性疾病的诊断通常依赖于患者的病史、体格检查和神经影像学检查，如MRI和CT等。同时，还需要进行一些特定的实验室检查，如脑脊液检查和神经电生理检查等。
PART 02
常见神经退行性疾病
REPORTING
阿尔茨海默病
阿尔茨海默病（AD）是一种慢性、进行性的神经退行性疾病，主要影响大脑的记忆和认知功能。
PART 04
神经退行性疾病的预防与控制
REPORTING
早期筛查与预防
早期筛查
通过定期进行神经功能检查和认知能力评估，及早发现神经退行性疾病的迹象。
预防措施
针对不同神经退行性疾病的病因，采取相应的预防措施，如控制慢性病、避免脑外伤等。

神经系统退行性疾病基础ppt-神经生物学PPT课件

Memory loss NFT formation
This suggests that inhibiting GSK-3 is a promising AD therapy
崔德华 DH Chui
Therapeutic Approach for Alzheimer Disease
崔德华 DH Chui
Immunoblotting analysis, immunocytochemical staining and double immunostaining in AD brain
Oyagi, Asahara, Chui et al. FASEB J. 2005
崔德华 DH Chui
Summary (3)
in 1901, von Behring was awarded the first Nobel prize in Medicine.
崔德华 DH Chui
崔德华 DH Chui
Effects of GSK-3 on AD
kinesin
Axonal transport degradation
Synapse loss
oA Akt GSK-3
Neuronal loss
p53
tau
GSK-3 Inhibitor
Tau accumulation
限于早期和D的新免疫疗法
History of passive antibody therapy
In the early 1890s, Behring and Kitasato found that injecting nonlethal doses of tetanus toxin into animals causes the animals' blood to develop the ability to neutralize the toxin

细胞骨架和神经退行性疾病ppt课件

• 帕金森病是人类常见的神经退行性疾病之一，最主要的病理改变是中脑黑质多巴胺（dopamine, DA）能神经元的变性死亡，由此而引起纹状体DA含量显著性减少而致病。遗传因素、环境因素、年龄老化、氧化应激等均可能参与PD多巴胺能神经元的变性死亡过程。
• 维生素E、辅酶Q10以及鱼油等可能对神经元有一定的保护作用。
• 另外，细胞骨架蛋白调节囊泡转运也与运动神经元病有关联。运动神经元的退化与动力蛋白复合物功能异常和轴突逆向运转受损有关。
• 动力蛋白使轴突内囊泡的逆向转运受损，使运动神经元退化，显微镜下退化神经元中包含内涵体，与临床诊断相符合
-
6
细胞骨架与老年痴呆
• 老年痴呆症即阿尔兹海默病（Alzheimer‘s disease，AD)是老年人最常见的一种大脑慢性退行性变性疾病。临床表现为不同程度的记忆力丧失，语言困难，定向力障碍，认知力降低，人格及行为和情感活动异常，进行性智力障碍。以至于生活不能自理，完全呆傻，最后全身衰竭，并发感染而亡。
-
3
• 黑质多巴胺（DA）能神经元有很多长轴突，轴突占细胞体积95%，含有大量微管。微管的解聚可以扰乱小囊泡的运输，导致囊泡在胞体中的聚集，使神经递质大量渗漏，在多巴胺能神经元中，外渗的多巴胺从小泡到细胞溶质极大地增加了由多巴胺氧化引起的氧化应激，进一步可导致细胞死亡。而长轴突末端没有快速合成缺失的微管的功能。
帕金森病、运动神经元病（渐冻症）、老年痴呆
-
临床五年
1503班严梦祺
1
细胞骨架概述
细胞骨架（cytoskeleton）是指真核细胞中蛋白质纤维网架，它对于细胞的形状，细胞的运动，细胞内物质的运输，细胞分裂时染色体的分离和胞质分裂等均起着重要作用。

北大神经生物学课件6-1神经系统退行性疾病基础

Chromosome 21 14 1 19 12 12 11 12 10
崔德华 DH Chui
Late
Classification of Senile Dementia
DSM-IV分类
1.阿尔茨海默病 (AD) 阿尔茨海默病 2.血管性痴呆 (CVD) 血管性痴呆 3.脑外伤所致痴呆 3.脑外伤所致痴呆 4.Parkinson病所致痴呆 4.Parkinson病所致痴呆 5.Huntington病所致痴呆 5.Huntington病所致痴呆 6.HIV病所致痴呆 6.HIV病所致痴呆 7.Pick病所致痴呆 7.Pick病所致痴呆 8.Creutzfeldt-Jacob病所致痴呆 8.Creutzfeldt-Jacob病所致痴呆 9.物质和躯体病所致痴呆 9.物质和躯体病所致痴呆 10.其它痴呆(Lewy body dementia) 10.其它痴呆(Lewy 其它痴呆
崔德华 DH Chui
Neurodegenerative Diseases
Alzheimer‘s Disease (AD) APP (chr 21） PS1 (chr 14 ）PS2 (chr 1 ）ApoE (chr 19））） Parkinson's Disease (PD) parkin gene alph-synuclein (autosoma) Huntington's Disease(HD) CAG repead (chr 4）） Amyotrophic Lateral Sclerosis, ALS Creutzfeldt-Jakob Disease(CJD) Corticobasal degeneration (CBD) Multi-infarct Dementia (MID) Lewy Body Diseases (LBD) Multiple system atrophy (MSA) Progressive supranuclear palsy (PSP) Pick's Disease Heredodegenerative Disorders, Paraneoplastic Syndromes, Olivopontocerebellar Atrophies Postpoliomyelitis Syndrome

神经系统退行性疾病

① 遗传 ② 环境因素 ③年龄老化病理：主要病理改变是含色素神经元变性丢失，黑质致密部DA能神经元尤著，出现临床症状时此处DA能神经元丢失50%以上，症状明显时丢失的更严重，残留神经元胞浆中出现嗜酸性包涵体路易小体，含α-突触核蛋白和泛素。类似改变也可见于蓝斑、中缝核、迷走神经背核等，但程度较轻。
塞，血液动力学改变，出血，血液学因素和遗传性疾病等。与VaD有关的病理生理机制包括局灶性缺血性损害(定位，形态，数量，容积)，白质病变(类型，定位，大小)，其它与缺血有关的因子(不完全性缺血性坏死及梗死灶周围组织的病理改变，局部脑组织对缺血改变的选择性、易感性)，功能因素(梗死产生的局部和远处的功能损害)。这些机制中哪个起主要作用，目前尚不明了，但很可能是多个机制协同作用导致VaD。
例文2 帕金森病α-Synuclein转基因小鼠模型的建立目的建立人α-Synuclein野生型及两个突变型A53T和A30P基因的转基因动物模型,研究α-Synuclein在帕金森病发病过程中的作用。方法构建人α-Synuclein表达载体,利用显微注射法制备人α-Synuclein基因的转基因小鼠。通过PCR方法鉴定转基因首建鼠及其子代基因型。通过RT-PCR和Western blotting方法鉴定转基因小鼠脑组织中人α-Synuclein mRNA和蛋白表达情况。采用免疫组化鉴定人α-Synuclein在小鼠脑组织中的表达情况。通过Rotatingrod实验评价转基因小鼠的行为改变情况。结果得到表达水平不同的野生型人α-Synuclein转基因小鼠2个品系。得到表达水平不同的A53T突变型α-Synuclein转基因小鼠2个品系。得到表达水平不同的A30P突变型α-Synuclein转基因小鼠3个品系。免疫组化显示,转基因小鼠大脑海马、新皮层、纹状体区出现人α-Synuclein阳性标记的细胞。Rotating rod实验结果显示转基因小鼠表现出明显的进行性运动能力障碍。结论建立了转人α-Synuclein基因的帕金森病小鼠模型。

《神经生物学概述》PPT课件

一、神经生物学的形成和发展
二、神经生物学研究的方法和手段
三、神经生物学的基本内容
四、目前神经生物学研究的新动向
五、神经生物学的研究前景
一、神经生物学的形成和发展
1、神经生物学的概念和研究范畴 l 概念：神经生物学是研究神经细胞的分子组
成和结构及神经细胞如何通过突触连接组成功能回路以处理信息和介导行为的科学。它是多种相关学科，如生物物理学、神经解剖学、神经生理学、神经药理学及分子生物学等学科交叉渗透、相互融合而派生出来的新兴的边缘和交叉学科。
2）、神经科学研究是综合研究：从分子到行为的“一条龙”研究，是神经科学研究的特点。
3）、神经科学的发展在一定程度上取决于能否寻找到合适的实验材料来对某个特定的问题进行研究。如（1）、海兔标本对于学习、记忆机制的阐述；（2）、枪乌贼大神经对突触传递过程的了解；（3）、鱼类的电器官使我们对乙酰胆碱的作用有广泛的了解；（4）、神经分子遗传学的研究则大大得益于线虫和果蝇所获得的资料。
3、神经生物学发展的几个特点
多学科研究多层次研究实验材料的重要性现代神经科学呈现方向的多样性知识更新很快
1）、神经科学研究是多学科的综合研究
作为一名实验科学，对神经系统的研究在很大程度上有赖于研究手段的发展和完善。（1）没有Golgi染色法，就不可能观察到神经细胞的形态；（2）没有微电极的发明，就不可能进行神经系统的电生理学研究；（3）没有免疫组织化学方法的发展，就不可能把神经化学的研究与形态学研究有机地结合起来；（4）没有膜片钳技术的发展，就不可能进行单通道电流的研究。
4）、现代神经科学研究与19世纪末和20世纪初的情势已完全不同了。在哪个时候，几
个人或几个实验室的工作会成为整个神经

神经生物学ppt课件

23
神经系统是进化的产物
1859年，英国生物学家达尔文发表《物种起源》。提出：行为作为可遗传性状可以进化
Charles Darwin（1809-1882）
24
Different brain specializations in monkeys and rats
25
神经元是脑的基本结构和功能单位
教学形式及学时分配
讲授
实验
实习
其他
2 2 2 2
2
神经生物学教学进度（二）
周次
6（3.19-3.25） 7（3.26-4.1） 8（4.2-4.8） 9（4.9-4.15） 10（4.16-4.22） 11（4.23-4.29） 12（4.30-5.6）
章节内容提要
第五章神经递质第六章离子通道第七章受体和信号转导第八章神经系统发育第九章视觉（一）第九章视觉（二）第九章视觉（三）
18
神经更像是电线而不是水管即神经 “电缆论”
1800年，意大利科学家 Galvani 和德国生物学家 Reymond 发现：脑本身产生电，电刺激神经使得肌肉收缩。
新观点：神经是“电缆”，能将信息传入和传出大脑
问题：传出内科医生Charles Bell和法国生理学家Francois Megendie 做了脊髓背腹根切断实验。
1839年，德国生物学家Theodor Schwann （施旺）提出“细胞学说理论” 1873年，意大利科学家Camillo Golgi（高尔基）创立了神经组织的硝酸银染色法。
26
1900年，西班牙组织学家Ramon Cajal （拉蒙-卡哈尔）提出“神经元学说”
27
当今的神经科学

医学中枢神经系统退行性疾病药物PPT培训课件

近年美国有机化学家庞元平等利用亚甲基链偶合两个他克林分子，研制成一种THA的双体衍生物（基于结构的药物设计），抑制能力比他克林强1000倍，选择性更高。推测毒性可显著降低。
Ø多萘哌齐（donepezil）
胆碱酯酶抑制剂
又名aricept、E—2020
日本卫材公司开发，1996年11月被美国 FDA批准，与美国pfizer公司合作推销。是 FDA批准的第二个用于治疗AD药物，与他克林相比，具有更好的选择性和专属性，抑制中枢chE作用强，半衰期长，耐受性好，肝脏毒性较小，可改善轻度AD病人的认知能力和日常生活能力。初始剂量500mg/日，4-6周后逐渐增加到10mg/日。
3.家族遗传性：医学家们在长期的实践中发现帕
金森病似乎有家族聚集的倾向，有帕金森病患者的家族其亲属的发病率较正常人群高一些。
假说1:黑质-纹状体DA-Ach功能失衡
多巴胺能神经元发和胆碱能神经元处于平衡之中，共同调节运动机能，前者对脊髓前角运动神经元起抑制作用，后者相反。帕金森氏病患者黑质有病变，使多巴胺能神经元中多巴胺含量降低，神经功能减弱。产生帕金森氏病的张力增高的症状。
我国目前有1.3亿老年人，有阿尔茨海默病患者大约800-1000万。到二十一世纪中叶，我国的老年人大约要增长到4亿，到那时阿尔茨海默病大约就会到2000万。
老年斑（SP）
Ø本病的组织学变化特征：神经纤维缠结及选择性神经元死亡，细胞外β 淀粉样蛋白（Aβ）堆积
Ø认知和记忆的解剖学基础：脑萎缩，海马和前脑基底部神经元脱失
信尼麦（sinemet,心宁美）：左旋多巴：卡比多巴=10：1（100mg： 10mg）复方苄丝肼（美多巴，Madopar）：左旋多巴：苄丝肼=4∶1（100mg∶25mg）

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崔德华 DH Chui
崔德华 DH Chui
GSKEffects of GSK-3β on AD
kinesin oAβ β GSK-3β β
Axonal transport degradation Neuronal loss p53
Synapse loss
Akt
Memory loss
tau
GSKGSK-3β Inhibitor
1. Intracellular Aβ42 directly activated the p53 promoter β resulting in p53-dependent apoptosis. 2. Remarkably, accumulation of both Aβ42 and p53 was found in β some degenerating-shape neurons in both mice and AD cases. 3. Thus, the intracellular Aβ42/p53 pathway may be directly β relevant to neuronal loss in AD. 4. Intracellular Aβ42 may cause p53-dependent neuronal Aβ p53apoptosis through activation of the p53 promoter; thus demonstrating an alternative pathogenesis in AD.
崔德华 DH Chui
The Aβ Life Cycle and Possible Points of Therapeutic Interventions
Tanzi RE Cell. 2005 25;120 545
崔德华 DH Chui
Adaptive Immunity
CNS as a immune privilege site: blood-brain-barrier B cell and T cell epitope: implication for vaccine
in 1901, von Behring was awarded the first Nobel prize in Medicine.
崔德华 DH Chui
Inflammation and immune mechanisms in Alzheimer’s disease
Dennis J. Selkoe NATURE VOL 420 19/26 DECEMBER 2002
Am J Pathol, Vol. 166, No. 4, 2005
崔德华 DH Chui
谢谢！
上述资料不是面向临床医疗上述资料不是面向临床医疗，作为教学参考资料。教学参考资请发来件商议想复制，请发来邮件商议。 E-mail: dchui@
Western blot
WT
EP2-/-
Confocal: intensity of CD11b IR
Am J Pathol, Vol. 166, No. 4, 2005 崔德华 DH Chui
Microglia lacking E prostanoid receptor subtype 2 have enhanced Aβ β phagocytosis yet lack Aβ-activated neurotoxicity β
崔德华 DH Chui
AD的新免疫疗法 AD的新免疫疗法
History of passive antibody therapy
In the early 1890s, Behring and Kitasato found that injecting nonlethal doses of tetanus toxin into animals causes the animals' blood to develop the ability to neutralize the toxin
崔德华 DH Chui
Acetylcholine a) Ach synthesis b) Ach degradation
Tau
崔德华 DH Chui
Alzheimer disease
lossMemory loss->Dementia
崔德华 DH Chui
胆碱抑制剂与AD 胆碱抑制剂与AD
胆碱抑制剂；胆碱抑制剂；安理申（Donapezil，奈哌齐，商品名Aricept 安理申（Donapezil，多奈哌齐，商品名Aricept) 艾斯能(rivastigmine，利凡斯的明，商品名Exelon 艾斯能(rivastigmine，利凡斯的明，商品名Exelon) 加兰他敏（galantamine，加兰他敏，商品名Reminyl 加兰他敏（galantamine，加兰他敏，商品名Reminyl）
崔德华 DH Chui
Aβ Lithium blocks Aβ accumulation in cultured neurons and in Aβ the brains of mice overproducing Aβ peptides
Embryonic cortical neurons were infected with SFV containing wild-type APP (APP-WT) or APP-Swedish (KM670/671NL), then treated with LiCl for 24 h.
Tau accumulation
NFT formation
This suggests that inhibiting GSK-3β is a promising AD therapy β
崔德华 DH Chui
Therapeutic Approach for Alzheimer Disease
崔德华 DH Chui
Microglia can be neuroprotective by phagocytosing Aβ; however, this comes at the cost of activated innate immunity that causes paracrine damage to neurons. Ablation of E prostanoid receptor subtype 2 significantly increased microglial-mediated clearance of Aβ peptides from AD brain sections and suppressed Aβ-activated microglia-mediated paracrine neurotoxicity.
美金刚胺（Memantine） Memantine）
患者的症状是可能的。利用药物减轻早期 AD 患者的症状是可能的。到 2002 年 1 月，FDA 已批准了用于提高记忆力和减缓 AD 病情发展的药物。发展的药物。乙酰胆碱酯酶的抑制剂，通过抑制中枢突触间隙的乙酰胆碱酯酶的活性，阻止乙酰胆碱（Ach）的分解，提高患乙酰胆碱酯酶的抑制剂，通过抑制中枢突触间隙的乙酰胆碱酯酶的活性，阻止乙酰胆碱（Ach）的分解，者脑中Ach的水平（Ach含量降低是AD主要病理变化之一），可以改善早期AD的症状但并不是针对病因的根治。 Ach的水平含量降低是AD主要病理变化之一），可以改善早期AD的症状，者脑中Ach的水平（Ach含量降低是AD主要病理变化之一），可以改善早期AD的症状，但并不是针对病因的根治。第四种美金刚胺则是NMDA受体的拮抗剂，它不仅可拮抗兴奋性氨基酸的兴奋毒性，第四种美金刚胺则是NMDA受体的拮抗剂，它不仅可拮抗兴奋性氨基酸的兴奋毒性，还可以防止细胞内钙的聚集及 NMDA受体的拮抗剂超载而造成神经细胞的损伤和凋亡，应用NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆， NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆超载而造成神经细胞的损伤和凋亡，应用NMDA受体低亲和性非竞争拮抗剂治疗痴呆，显示了神经保护和提高胆碱能功能的作用。能功能的作用。这些药物已被证实能够改善记忆效果，且副作用更少。遗憾的是，这些药物并非对每个人都有效，这些药物已被证实能够改善记忆效果，且副作用更少。遗憾的是，这些药物并非对每个人都有效，而且其疗效仅患者。限于早期和中期 AD 患者。
Immunoblotting analysis, immunocytochemical staining and double immunostaining in AD brain
Oyagi, Asahara, Chui et al. FASEB J. 2005
崔德华 DH Chui
Summary (3)
Oyagi, Asahara, Chui et al. FASEB J. 2005
崔德华 DH Chui
Structure of Human GSK3
崔德华 DH Chui
GSK-3α is required for Aβ production α β
CHO-APP695 cells were transfected with GFP or GSK-3a, and secreted德华 DH Chui
崔德华 DH Chui
Aβ Improve Aβ clearance while avoiding inflammatory effect
崔德华 DH Chui
Microglia Lacking E Prostanoid Receptor Subtype 2 Have Enhanced Aβ Phagocytosis Yet β Lack Aβ-activated Neurotoxicity β
崔德华 DH Chui
乙酰胆碱与AD 乙酰胆碱与AD
AchE） 1）中枢乙酰胆碱含量下降、胆碱乙酰化酶（ChAT）、胆碱酯酶（AchE）中枢乙酰胆碱含量下降、胆碱乙酰化酶（ChAT）、胆碱酯酶）、活性降低或乙酰胆碱受体（ AchR、 AchR） AD的主要病活性降低或乙酰胆碱受体（M-AchR、N-AchR）敏感性降低是 AD的主要病理改变之一。理改变之一。 2）胆碱能神经元主要位于纹状体、伏隔核、嗅结节、海马和皮质2-4层胆碱能神经元主要位于纹状体、伏隔核、嗅结节、海马和皮质2