㊃专题笔谈㊃基于附壁生长病理特征的肺腺癌研究进展周慈航1何帆2樊剑1胡珍丽2韩一平21海军军医大学附属长海医院全科,上海200433;2海军军医大学附属长海医院呼吸内科,上海200433;3中国人民解放军73021部队,杭州310007通信作者:韩一平,E m a i l y p h a n2006@163c o mʌ摘要ɔ肺癌是人类癌症死亡的首要原因,腺癌是主要的组织学类型㊂其中,原位腺癌㊁微浸润性腺癌和附壁型腺癌呈附壁生长方式㊂临床工作中发现这种类型肺腺癌具有独特的临床病理特征,预后也与其他类型的肺腺癌截然不同㊂本文基于肺腺癌的附壁生长方式,从肺腺癌独特的影像学表现㊁病理特点和分子基因表达出发,系统介绍了肺腺癌的临床病理特征及其预后意义,并就目前研究进展和面临的相关挑战作一综述,以期为临床医师的工作提供帮助㊂ʌ关键词ɔ肺腺癌;肿瘤侵润;D N A突变分析;附壁生长基金项目:上海市科委2019年度医学引导类科技支撑项目(19411970600)D O I103760c m a j c n131368-20200922-00858R e s e a r c h p r o g r e s s o f l u n g a d e n o c a r c i n o m ab a s e do n l e p i d i c g r o w t h p a t t e r nZ h o uC i h a n g1H eF a n2F a nJ i a n1H uZ h e n l i2H a nY i p i n g21D e p a r t m e n t o f G e n e r a lP r a c t i c e t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a lo f N a v a l M e d i c a lU n i v e r s i t yS h a n g h a i200433C h i b a2D e p a r t m e n t o f R e s p i r a t o r y D i s e a s e s t h eF i r s tA f f i l i a t e d H o s p i t a l o fN a v a l M e d i c a l U n i v e r s i t y S h a n g h a i200433C h i n a3N o73021o f t h e C h i n e s e P e o p l e'sL i b e r a t i o nA r m y H a n g z h o u310007C h i n aC o r r e s p o n d i n g a u t h o r H a nY i p i n g E m a i l y p h a n2006@163c o mʌA b s t r a c tɔL u n g c a n c e rr e m a i n st h et o p c a u s e o fc a n c e r-r e l a t e d d e a t h s w o r l d w i d e a n da d e n o c a r c i n o m ai st h e m a i n h i s t o l o g i ct y p e A m o n g t h e m a d e n o c a r c i n o m ai n s i t u m i n i m a l l yi n v a s i v ea d e n o c a r c i n o m aa n dl e p i d i ca d e n o c a r c i n o m as h o w l e p i d i c g r o w t h p a t t e r n C l i n i c a l w o r kc o n f i r m ed t h a t l u n g a de n o c a r c i n o m a w i t h l e p i d i c g r o w t h h a s u n i q u e c l i n i c o p a t h o l o g i c a lc h a r a c t e r i s t i c s a n dt h e p r o g n o s i si sa l s od i f fe r e n tf r o m o t h e rt y p e s T h i sr e v i e w p r e s e n t st h er a d i o l o g y f e a t u r e s p a t h o l o g i c a l c h a r a c t e r i s t i c s a n d m o l e c u l a r b i o l o g i c a l b e h a v i o u r o f l u n ga d e n o c a r c i n o m aw i t h l e p i d i c g r o w t ha n d i t s p r o g n o s t i c i m p l i c a t i o n sʌK e y w o r d sɔA d e n o c a r c i n o m ao fl u n g N e o p l a s m i n v a s i v e n e s s D N A m u t a t i o n a la n a l y s i sL e p i d i c g r o w t hF u n d p r o g r a m S h a n g h a iM u n i c i p a l S c i e n c e a n dT e c h n o l o g y C o mm i s s i o n2019M e d i c a lG u i d a n c eS c i e n c e a n dT e c h n o l o g y S u p p o r tP r o j e c t19411970600D O I103760c m a j c n131368-20200922-00858肺癌不仅是全球最常见的恶性肿瘤之一,也是癌症死亡的首要原因[1]㊂2020年全球肺癌死亡180万例(18%),远超其他癌症类型[2]㊂腺癌是非小细胞肺癌(n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r, N S C L C)中最常见亚型,在分子生物学㊁病理学㊁放射学和外科学等领域都取得飞速进展,这些研究需要转化并整合到临床中,以改善患者预后㊂普遍认为,附壁生长模式的腺癌细胞是非侵袭性成分[3],生物学行为与其他肺腺癌迥然不同㊂本文结合2021年WHO最新公布的第5版肺肿瘤分类,对肺腺癌的附壁生长特征做一综述,为临床选择合理的诊疗策略提供借鉴和帮助㊂一㊁病理分类附壁生长是指肿瘤细胞沿着完整的肺泡壁表面增殖,没有间质㊁血管或胸膜侵犯[4](图1)㊂ l e p i d i c 源于拉丁语,意指衬覆在肺泡壁上,呈㊃7401㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.贴壁状 外观㊂附壁生长可被分为不典型腺瘤样增生(a t y p i c a l a d e n o m a t o u sh y p e r pl a s i a ,A A H )㊁原位腺癌(a d e n o c a r c i n o m a i n s i t u ,A I S)㊁微浸润性腺癌(m i n i m a l l y in v a s i v e a d e n o c a r c i n o m a ,M I A )以及附壁型腺癌(l e pi d i ca d e n o c a r c i n o m a ,L A )(表1)㊂图1 附壁生长 H E ˑ200表1 肺腺癌附壁生长病理类型及特点类型缩略词大小(mm )浸润灶其他特征细胞核5年无瘤生存率(%)不典型腺瘤样增生A AH ɤ5无无血管侵犯无胸膜侵犯无肿瘤坏死轻度多形性中度深染100原位腺癌A I S>5(非强制)ɤ30无无血管侵犯无胸膜侵犯无肿瘤坏死中度多形性不同程度深染100微浸润性腺癌M I A >5(非强制)ɤ30一个或多个病灶每个浸润ɤ5mm无血管侵犯无胸膜侵犯无肿瘤坏死中度多形性不同程度深染100附壁型腺癌L A/>5mm 含无浸润/微浸润病灶直径>30mm ,任何大小伴胸膜/血管浸润或坏死中至重度多形性不均匀强深染ʈ90注:/为不确定(一)肺腺癌分类发展简史 l e p i d i c 一词的起源,人们已经进行了广泛讨论㊂L i e b o w [5]于1960年命名细支气管肺泡癌(b r o n c h i o l o a l v e o l a r c a r c i n o m a ,B A C ) 一词,用来描述一种分化良好的腺癌㊂但他的定义仍然过于模糊,对于B A C 的病理诊断容易引起混淆㊂2004年,WHO 发布指南[6],将B A C 定义为沿肺泡壁呈附壁生长的腺癌,无间质㊁血管或胸膜侵犯,包括黏液性和非黏液性亚型㊂此外,他们详细描绘了混合型肺腺癌,即腺癌同时伴有细支气管肺泡癌和间质浸润性成分㊂随着影像学㊁组织学和免疫组织化学的不断发展,明确非小细胞肺癌亚型越来越重要㊂然而,侵袭性成分的范围不明确,使肺腺癌的亚分类一直很困难㊂在这种背景下,2011年国际肺癌研究协会㊁美国胸科学会和欧洲呼吸学会(I A S L C /A T S/E R S)联合提出新的肺腺癌分类系统[7],为多学科管理提供了统一的术语和诊断标准,得到2015年WHO 肺腺癌分类的采纳[8]㊂然而,该分类不再使用 B A C 的名称[9],无法体现出附壁生长的良性生物学行为特点㊂因此,第5版肺肿瘤分类[10]进行了重大调整,把A A H 和A I S 与腺癌分开大类列出㊂此次WH O 将肺原位腺癌剔除出肺恶性肿瘤,从基础研究到临床诊疗都必将产生一系列深远影响㊂(二)组织形态学目前,肺腺癌的发病率已经明显超出鳞癌而成为肺癌中发病率最高的类型,肺腺癌的组织学类型包括附壁型㊁腺泡型㊁乳头状型㊁实体型及变异型(黏液腺癌㊁胶样癌㊁胚胎性癌㊁肠型腺癌)㊂附壁生长的腺癌在所有N S C L C 中发病率为15%~20%[11]㊂越来越多的证据表明,肺腺癌的组织学不均一性意味着肿瘤个体的预后也存在差异[12-13]㊂例如,具有微乳头状或实体型的混合亚型肿瘤的预后明显比其他亚型差[14-15]㊂1㊁不典型腺瘤样增生与原位腺癌第5版肺肿瘤新分类将A A H 和A I S 共同列入腺体前驱病变,而不再称为浸润前病变㊂这里一并作述㊂A A H 是一种局限性的㊁通常ɤ0 5c m ㊁轻度到中度的非典型增生,Ⅱ型肺细胞和/或C l a r a 细胞排列在肺泡壁上呈附壁生长,替代呼吸终末单位的正常细支气管肺泡上皮㊂A I S 是一种小到中等直径(ɤ3c m ),单纯附壁生长的孤立性肿瘤病变,最接近原来的非黏液性B A C ㊂A I S 典型细胞学特征呈立方状或柱状,相对一致,轻至中度异型,细胞核淡㊁小㊁单形,染色质细,核仁不明显㊂肿瘤细胞排列整齐的条带和小的扁平单层细胞沿着肺泡壁 钉突样 生长也是A I S 的一个特征[16]㊂在A A H 和A I S 之间存在连续的形态学变化,使得这两种实体的鉴别具有一定的挑战性㊂总的来㊃8401㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2021,V o l .41,N o .14Copyright ©博看网. All Rights Reserved.说,细胞密度㊁多型性和细胞大小有助于区分㊂在A I S 中,细胞异型性可能比A A H 更明显㊂A I S 病变通常>0 5c m ,细胞异型性通常比A A H 更明显㊂A I S 又分为黏液性和非黏液性两种,虽然大多数A I S 病变是非黏液性A I S ,但也有一些黏液性A I S 病例报道[17]㊂多项研究表明,A I S 的5年无病生存率为100%[3,16]㊂此外,A A H 须与反应性肺细胞增生相鉴别㊂2㊁微浸润性腺癌M I A 是一个中等大小的孤立性病变(ɤ3c m ),浸润灶直径ɤ5mm ,呈附壁生长和局限性侵袭㊂侵袭性病灶可以是单灶或多灶性的[17]㊂浸润性成分包括除附壁生长以外的任何组织学模式(即腺泡状㊁乳头状㊁微乳头状或实性等),或由浸润肌纤维母细胞间质的单个肿瘤细胞巢构成[18]㊂M I A 不适用于侵犯淋巴管㊁血管或胸膜的肿瘤或含有坏死的肿瘤㊂当有多个独立的肿瘤存在时,A I S 和M I A 只有在病变为同步原发灶而不是肺内转移时才应该被诊断㊂大约1/3的肺腺癌具有明显的附壁生长成分,其中近1/3被认为是M I A [19]㊂多个研究中M I A 已经被证明拥有100%的5年无病生存率[16,19-20]㊂3㊁附壁型腺癌L A 是指在附壁生长的腺癌中浸润灶ȡ5mm ,或有血管㊁胸膜或淋巴管浸润或坏死的间质浸润迹象㊂如存在多个浸润灶,则采用浸润灶的百分比之和乘以肿瘤最大径,如其数值>5mm 即可诊断[21]㊂L A 的诊断仅适用于非黏液性腺癌㊂如果肌纤维母细胞间质含有侵袭性肿瘤细胞,则诊断为L A 而不是M I A ㊂L A 中附壁生长成分比例的范围从40%~85%,平均约50%[22]㊂多项回顾性研究报道,L A 的5年无病生存率介于85 7%和100%之间[22-24]㊂从A AH ㊁A I S 发展到M I A ,再发展为L A 的附壁生长模式在腺癌中最具典型(图2),其生长缓慢,预后好于其他浸润性腺癌㊂注:A A H 为不典型腺瘤样增生;A I S 为原位腺癌;M I A 为微浸润性腺癌;L A 为附壁型腺癌图2 附壁生长(A A HңA I S ңM I AңL A )二㊁临床症状㊁影像学表现临床研究发现,肺腺癌以女性或非吸烟者多见,且显示出逐渐年轻化趋势㊂高达2/3的肺腺癌患者就诊时无明显临床症状,而是影像学检查偶然发现;咳嗽是最常见的症状,出现在25%~30%的患者中[24-25];当疾病发展到一定阶段可出现刺激性干咳㊁胸痛与胸部不适㊁咳痰与咯血㊁发热等㊂凭借图像清晰㊁分辨率高㊁后处理功能强大等优点,电子计算机断层扫描(c o m pu t e d t o m o g r a p h y,C T )逐渐成为肺癌检查的 金标准 [26]㊂许多研究报道了腺癌的组织病理学和C T 表现之间的相关性[16,27-29]㊂附壁生长模式的腺癌在高分辨率C T 上多显示肺磨玻璃样影[17,29],即边界清楚或不清楚的云雾状密度增高影,其中走形的血管及支气管隐约可见㊂相反,乳头状㊁腺泡状和实体腺癌在C T 上通常表现为实性结节[28,30]㊂因此,C T 影像在一定程度上可以预测附壁生长模式㊂与肿瘤生物学行为相关的影像学特征可能具有临床转化的意义,有助于诊断和判断预后㊂例如,与实性或微乳头状为主的腺癌相比,附壁生长型腺癌的预后更好,且较少淋巴结转移[31]㊂三㊁分子遗传学近年来肺腺癌分子生物学领域的进展突飞猛进,生物标志物检测为肺癌分层治疗带来革命性变化,以表皮生长因子受体(e pi d e r m a l g r o w t h f a c t o r r e c e p t o r ,E G F R )㊁鼠类肉瘤病毒癌基因(k i r s t e n r a t s a r c o m a v i r a l o n c o ge n e ,K R A S )和间变性淋巴瘤激酶(a n a p l a s t i cl y m ph o m ak i n a s e ,A L K )突变为代表的单基因改变是部分肺腺癌最显著的分子学特征[32]㊂这些基因突变是治疗干预的特定分子靶标,具有重要的临床价值㊂(一)E G F RE GF R 是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜受体[33],具有多种特异性配体,表皮生长因子与E G F R 结合,启动涉及细胞凋亡㊁血管生成和细胞增殖的信号通路,从而可能促进与癌变相关的特性[34]㊂2004年以来,E G F R 突变被广泛研究,并已确定在女性㊁从不吸烟和亚裔人群中更为普遍[35]㊂我国人群中E G F R 基因的突变率为40%~60%,以19号外显子缺失(E x 19)和21号外显子L 858R 点突变(E x 21)最为常见,占85%~90%[34]㊂在过去的研究中E G F R 突变阳性肺腺癌具有附壁生长模式[33,36],但也有研究指出E G F R突变阳性肺腺癌与腺泡状㊁乳头状或微乳头状生长相关[24,37]㊂Y o s h i z a w a 等[36]研究发现附壁生长的㊃9401㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期 I n t JR e s p i r ,J u l y 2021,V o l .41,N o .14Copyright ©博看网. All Rights Reserved.腺癌在E x21突变中更为常见㊂多数研究都表明E G F R突变型肺腺癌相关预后优于E G F R野生型[38]㊂I P A S S㊁W J T O G3405和N E J002等大规模随机对照研究,奠定了吉非替尼等酪氨酸激酶抑制剂(t y r o s i n e k i n a s e i n h i b i t o r s,T K I)在晚期E G F R阳性N S C L C中一线治疗的地位,拉开了肺癌靶向治疗的序幕,从此靶向药物如雨后春笋㊁日新月异,肺癌进入精准治疗时代㊂(二)间变性淋巴瘤激酶(a n a p l a s t i c l y m p h o m ak i n a s e,A L K)棘皮动物微管相关蛋白样4(e c h i n o d e r m m i c r o t u b u l ea s s o c i a t e d p r o t e i n-l i k e4,E M L4)与A L K形成的融合基因,通常称为A L K融合基因, 2007年S o d a等[39]首次发现㊂A L K融合阳性的N S C L C占所有肺癌的2%~5%[40],肺腺癌患者中A L K融合基因的总发生率为52%~112%[41]㊂实体型或腺泡状㊁筛网状结构㊁黏液细胞(如印戒细胞或杯状细胞)在A L K阳性腺癌中更为常见[33],而较少出现附壁生长模式[37]㊂随着克唑替尼㊁阿来替尼和劳拉替尼等被批准上市,A L K突变腺癌的预后得到显著地改善㊂A L K-T K I s显著延长了无进展生存期和总生存期,极大地改变了N S C L C的临床实践㊂(三)K R A SK R A S是一种鼠类肉瘤病毒癌基因,突变型K R A S导致蛋白功能异常,在无E G F R活化信号刺激下仍处于激活状态,使细胞内信号传导紊乱,细胞增殖失控而癌变[24,34]㊂K R A S突变在肺腺癌中发生率较高(20%~30%)[42]㊂目前,K R A S突变临床和遗传特征尚无定论,与组织学亚型的关联仍然存在争议㊂d e M e l o等[43]发现K R A S突变与腺泡亚型显著相关㊂有研究报道[44],浸润性黏液腺癌与K R A S突变显著相关㊂J i a n g等[45]荟萃分析发现,K R A S突变在浸润性黏液腺癌中更为常见,而在附壁生长和腺泡为主的亚型中较少见㊂K a d o t a等[46]发现K R A S突变是总生存期的独立预后因素,可能与预后较差相关㊂2项M e t a分析认为K R A S突变为E G F R-T K I s反应的负性预测生物标记物[41]㊂K R A S突变可能预示着对E G F R靶向治疗的耐药性,成为N S C L C患者的不良预后因素㊂不同类型的K R A S突变其预后价值不尽相同,需要未来的进一步研究来证实㊂(四)其他随着新一代测序和全外显子组测序等技术的出现,更多的新颖突变和融合伴侣基因被发现㊂R O S1重排在1%~2%的N S C L C中报告[47],相比于西方国家,R O S1基因融合在亚洲(中国㊁日本和韩国)患者中出现频率较高[48]㊂少数研究中C-R O S癌基因1(C-R o s o n c o g e n e1,R O S1)重排的肺腺癌被描述为具有附壁生长模式[49]㊂E R B B2突变在2%~4%的N S C L C中被发现[50-51],而在E G F R/K R A S/A L K均野生型的腺癌中可达到6%[52]㊂D i n g等[53]检测到一些罕见突变,如B R A F㊁M E T以及R E T,F G F R1和A L K融合伴侣等㊂然而,这些少见突变和新型融合伴侣的临床意义仍有待进一步研究㊂分子途径及相关机制的研究深入,必将有助于了解肺腺癌的分子生物学特征并为临床决策提供依据㊂四㊁治疗与预后目前外科手术切除仍是早期N S C L C的标准治疗手段[54]㊂肺癌手术方式首选解剖性肺叶切除和淋巴结清扫,但由于肿瘤或患者耐受性等因素,又有扩大切除和局部切除㊂研究证实,附壁生长型腺癌术后预后良好,A I S术后5年无病生存率为100%,M I A接近100%,远高于浸润性腺癌的5年无病生存率40%~85%[20,55-56]㊂多项研究表明,附壁状生长模式的高百分比与低复发风险相关, L A中附壁生长成分的比例具有较高的预后价值[57]㊂临床预后的差异为制定个体化治疗方案提供重要依据㊂一项大型试验[58]发现,C T检查直径ɤ10mm或体积ɤ500mm3的纯G G O可考虑进行密切随访,而不是立即切除㊂第5版WHO肺肿瘤分类并未再将肺原位癌归类于肺腺癌,可能会改变临床医生对这类病变的处理方式[59],至少需要重新斟酌㊁考虑是否手术,仍有待探讨㊂然而,肿瘤异质性可能是预测预后和治疗反应的限制因素㊂其中一些病变能否通过有限切除治疗是一个普遍存在的问题,需要深入研究㊂尽管大多数A I S或M I A病例可通过完全切除治愈,但仍有一小部分L A会复发[23]㊂因此,在多学科背景下进一步认识这些病变潜在的特征显得尤为重要㊂尽管近十年中肺癌的诊断和治疗取得许多进展,但它仍然是全世界最常见的癌症死亡原因;我国肺癌患者的5年生存率仍然只有10%~ 20%[20,41]㊂同时,肺癌是一个异质性的疾病,其细胞类型㊁分子生物学特征㊁病理特征复杂多样,给临床诊断和治疗带来一定挑战㊂本文综述了对附壁生长这一病理亚型肺腺癌的认识过程和研究现状,重点介绍了其临床病理特征及其与驱动突变(E G F R㊁A L K和K R A S等)的关系㊂虽然肺腺癌㊃0501㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.的发生机制尚不清楚,但更好地了解此类病例中的肿瘤发生和进展可能有助于全方位解析肺癌的不同的生物学特征,并制定相应的预防㊁筛查和治疗策略㊂利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突参考文献1 X u Y Z h u C Q i a n W e t a l C o m p r e h e n s i v e s t u d y o fm u t a t i o n a l a n d c l i n i c o p a t h o l o g i c c h a r a c t e r i s t i c s o fa d e n o c a r c i n o m aw i t h l e p i d i c p a t t e r n i ns u r g i c a l r e s e c t e d l u n ga d e n o c a r c i n o m a J C a n c e rR e sC l i n O n c o l20171431181-186D O I101007s00432-016-2255-82S u n g H F e r l a y J S i e g e lR L e ta l G l o b a lC a n c e rS t a t i s t i c s2020G L O B O C A N E s t i m a t e s o fI n c i d e n c e a n d M o r t a l i t yW o r l d w i d e f o r36C a n c e r s i n185C o u n t r i e s J C A C a n c e r JC l i n2021713209-249D O I103322c a a c216603 K a t s u m a t a S A o k a g e K M i y o s h i T e ta l D i f f e r e n c e so ft u m o r m i c r o e n v i r o n m e n tb e t w e e n s t a g eⅠl e p i d i c-p o s i t i v ea n dl e p i d i c-n e g a t i v e l u n g a d e n o c a r c i n o m a s J J T h o r a cC a r d i o v a s c S u r g201815641679-1688e2D O I101016j j t c v s2018050534J o n e s K D W h e n c e l e p i d i c t h e h i s t o r y o f a C a n a d i a nn e o l o g i s m J A r c hP a t h o lL a b M e d2013137121822-1824D O I105858a r p a2013-0144-H P5 L i e b o w A A B r o n c h i o l o-a l v e o l a rc a r c i n o m a J A d vI n t e r nM e d196010329-358D O I101378c h e s t114156 T r a v i s WD M u l l e r-H e r m e l i n k H K H a r r i sC C e ta l W o r l dh e a l t ho r g a n i z a t i o nc l a s s i f i c a t i o no ft u m o u r s p a t h o l o g y a n dg e n e t i c so ft u m o u r so ft h el u n g p l e u r a t h y m u sa n d h e a r tM L y o n I A R CP r e s s20047 T r a v i s WD B r a m b i l l a E N o g u c h i M e t a l I n t e r n a t i o n a lA s s o c i a t i o n f o r t h e S t u d y o f L u n g C a n c e r A m e r i c a nT h o r a c i cS o c i e t y E u r o p e a n R e s p i r a t o r y S o c i e t y I n t e r n a t i o n a lM u l t i d i s c i p l i n a r y C l a s s i f i c a t i o no fL u n g A d e n o c a r c i n o m a JT h o r a c O n c o l201162244-285D O I101097J T O 0b013e318206a2218 T r a v i sWD B r a m b i l l aE B u r k eA P e t a l WHOc l a s s i f i c a t i o no f t u m o u r so f l u n g p l e u r a t h y m u sa n dh e a r t M4t he dL y o n I A R CP r e s s20159闫利娟易祥华肺腺癌I A S L C A T S E R S国际多学科分类以及临床实践中应注意的问题J中国肺癌杂志2013167333-338D O I103779j i s s n1009-341920130701Y a n L J Y i X H T h e i n t e r n a t i o n a l m u l t i d i s c i p l i n a r yc l a s s i f i c a t i o no f l u n g ade n o c a r c i n o m af r o mI A S L C A T S E R Sa n d p r ob l e m s i nc l i n i c a l p r a c t i c e J Z h o n g g u oF e i A i Z a Z h i2013167333-338D O I103779j i s s n1009-34192013070110WHO C l a s s i f i c a t i o n o f t u m o u r s e d i t o r i a l b o a r d WH Oc l a s s i f i c a t i o no ft u m o u r s T h o r a c i ct u m o u r s M5t h e dL y o n I A R CP r e s s202111 P r u i t t A A E p i d e m i o l o g y t r e a t m e n t a n d c o m p l i c a t i o n s o fc e n t r a l n e r v o u s s y s t e m m e t a s t a s e s J C o n t i n u u m M i n n e a pM i n n2017236N e u r o-o n c o l o g y1580-1600D O I101212C O N 000000000000055112 Y i m J Z h u L C C h i r i b o g a L e ta l H i s t o l o g i cf e a t u r e sa r ei m p o r t a n t p r o g n o s t i c i n d i c a t o r s i n e a r l y s t a g e s l u n ga d e n o c a r c i n o m a s J M o d P a t h o l2007202233-241D O I101038m o d p a t h o l380073413 K o b a y a s h i N T o y o o k a S I c h i m u r a K e t a l N o n-B A Cc o m p o n e n tb u tn o te p ide r m a l g r o w t hf a c t o rr e c e p t o rg e n em u t a t i o n i s a s s o c i a t e d w i t h p o o r o u t c o m e s i n s m a l la d e n o c a r c i n o m a o f t h e l u n g J T h o r a cO n c o l200837704-710D O I101097J T O 0b013e31817c608014 B a r l e t t a J A Y e a p B Y C h i r i e a cL R P r o g n o s t i c s i g n i f i c a n c eo fg r a d i n g i nl u n g a d e n o c a r c i n o m a J C a n c e r20101163659-669D O I101002c n c r2483115 S i c aG Y o s h i z a w a A S i m a C S e ta l A g r a d i n g s y s t e m o fl u n g a d e n o c a r c i n o m a s b a s e d o nh i s t o l o g i c p a t t e r n i s p r e d i c t i v e o fd i s e a s er e c u r r e n c ei ns t a g eⅠt u m o r s J A m J S u r g P a t h o l20103481155-1162 D O I101097P A S0b013e3181e4e e3216刘丽伟张龙江钱斌Ⅰ期浸润性肺腺癌磨玻璃影及附壁样生长三维C T值定量分析J C T理论与应用研究2018271115-121D O I1015953j1004-41402018270115L i uL W Z h a n g L J Q i a nB3D C Tv a l u ea n a l y s i so f g r o u n dg l a s s s h a d o wa n dc o e l e n t e r e o u s g r o w t hi ns t a g eⅠi n v a s i v el u n g a d e n o c a r c i n o m a J C TL i L u nY uY i n g Y o n g Y a nJ i u2018271115-121D O I1015953j1004-4140201827011517 C h a k r a b o r t y R K S h a r m aS C a n c e r B r o n c h o a l v e o l a r MT r e a s u r e I s l a n d F L S t a t P e a r l sP u b l i s h i n g202018W e i c h e r tW W a r t hA E a r l y l u n g c a n c e rw i t h l e p i d i c p a t t e r na d e n o c a r c i n o m a i ns i t u m i n i m a l l y i n v a s i v ea d e n o c a r c i n o m aa n d l e p i d i c p r e d o m i n a n t a d e n o c a r c i n o m a J C u r rO p i nP u l mM e d 2014 204 309-316D O I 10 1097M C P000000000000006519 X uL T a v o r aF B a t t a f a r a n oR e t a l A d e n o c a r c i n o m a sw i t hp r o m i n e n t l e p i d i cs p r e a d r e t r o s p e c t i v er e v i e w a p p l y i n g n e wc l a s s i f i c a t i o no f t h eA m e r i c a nT h o r a c i c S o c i e t y J A mJ S u r gP a t h o l201236273-282D O I101097P A S0b013e31823b3e e b20伍建林王云华吴宁肺癌综合影像诊断学M北京科学出版社20191821 T s u t a K K a w a g o M I n o u e E e t a l T h e u t i l i t y o ft h ep r o p o s e dI A S L C A T S E R Sl u n g a d e n o c a r c i n o m as u b t y p e sf o r d i s e a s e p r og n o s i s a n d c o r r e l a t i o n o f d r i v e r g e n e a l t e r a t i o n sJ L u n g C a n c e r201381371-376D O I101016jl u n g c a n20130601222 K a d o t aK V i l l e n a-V a r g a sJ Y o s h i z a w a A e ta l P r o g n o s t i c㊃1501㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.s i g n i f i c a n c eo fa d e n o c a r c i n o m ai n s i t u m i n i m a l l y i n v a s i v ea d e n o c a r c i n o m a a n d n o n-m u c i n o u s l e p i d i c p r e d o m i n a n ti n v a s i v e a d e n o c a r c i n o m ao f t h e l u n g i n p a t i e n t sw i t h s t a g eⅠd i se a s e J A mJ S u r g P a t h o l2014384448-460D O I101097P A S000000000000013423 Y o s h i z a w aA M o t o iN R i e l y G J e ta l I m p a c to f p r o p o s e dI A S L C A T S E R S c l a s s i f i c a t i o n o f l u n g a d e n o c a r c i n o m ap r o g n o s t i c s u b g r o u p s a n d i m p l i c a-t i o n s f o r f u r t h e r r e v i s i o no f s t a g i n g b a s e d o na n a l y s i so f514s t a g eⅠc a s e s J M o d P a t h o l201124653-664D O I101038m o d p a t h o l201023224 Y o s h i z a w aA S u m i y o s h i S S o n o b eM e t a l V a l i d a t i o no f t h eI A S L C A T S E R S l u n g a d e n o c a r c i n o m a c l a s s i f i c a t i o n f o rp r o g n o s i s a n d a s s o c i a t i o n w i t h E G F R a n d K R A S g e n e m u t a t i o n s a n a l y s i so f440J a p a n e s e p a t i e n t s J J T h o r a c O n c o l2013852-61D O I101097J T O0b013e3182769a a8 25 D e t t e r b e c k F C J o n e s D R F u n k h o u s e r WK J r B r o n c h i-o l o a l v e o l a r c a r c i n o m a D i a g n o s i s a n d t r e a t m e n t o f l u n gc a n c e r a n e v ide n c e-b a s e d g u i d ef o rt h e p r a c t i c i ng c l i n i c i a nM P h i l a d e l p h i a W BS a u n d e r s2000394-40726中华医学会放射学分会心胸学组2015低剂量螺旋C T肺癌筛查专家共识J中华放射学杂志495328-335D O I103760c m a j i s s n1005-120120150500327陈颖胡春洪林盪等多排螺旋C T薄层重组和高分辨率C T靶扫对肺微小结节的价值比较J临床放射学杂志201736111617-1622D O I C N K I S U N L C F S02017-11-018C h e nY H uC H L i nD e t a lE v a l u a t i o n o f p u l m o n a r y m i c r o-n o d u l e s a c o m p a r i s o n o ft h i n-s e c t i o n M S C T a n d H R C T t a r g e t s c a n n i n g J L i nC h u a n g F a n g S h eX u eZ aZ h i201736111617-1622D O I C N K I S U N L C F S02017-11-018 28W a n g H S c h a b a t h M B L i u Y e t a l S e m i q u a n t i t a t i v ec o m p u t ed t o m o g r a p h y c h a r a c te r i s t i c sf o r l u n ga d e n o c a r c i n o m a a n d t h e i r a s s o c i a t i o n w i t h l u n g c a n c e rs u r v i v a l J C l i nL u n g C a n c e r2015166e141-e163D O I101016j c l l c20150500729 H a s h i z u m e T Y a m a d a K O k a m o t o N e t a l P r o g n o s t i cs i g n i f i c a n c eo ft h i n-s e c t i o n C T s c a nf i n d i n g si ns m a l l-s i z e d l u n g a d e n o c a r c i n o m a J C h e s t2008133441-447D O I101378c h e s t07-153330 L e d e r l i n M P u d e r b a c hM M u l e y T e t a l C o r r e l a t i o no f r a d i oa n d h i s t o m o r p h o-l o g i c a l p a t t e r n o f p u l m o n a r ya d e n o c a r c i n o m a J E u rR e s p i r J201341943-951D O I101183090319360005661231 S a s a d aS N a k a y a m a H M i y a t a Y e t a l C o m p a r i s o n o fm a l i g n a n t g r a d eb e t w e e n p u r e a n d p a r t i a l l y i n v a s i v e t y p e so fe a r l y l u n g a d e n o c a r c i n o m a J A n n T h o r a cS u r g2015993956-960D O I101016j a t h o r a c s u r201410041 32刘标时姗姗王璇等2011年肺腺癌新分类在评估组织学类型与分子学改变相关性中的意义J中华病理学杂志2012418505-510D O I103760c m a j i s s n0529-5807201208001L i u B S h i S S W a n g X e t a l R e l e v a n c e o f m o l e c u l a ra l t e r a t i o n s i n h i s t o p a t h o l o g i c s ub t y p i n g o f l u n ga d e n o c a r c i n o m ab a s e d o n2011I n t e r n a t i o n a lM u l t i d i sc i p l i n a r yL u n g A d e n o c a r c i n o m a C l a s s i f i c a t i o n J Z h o n g h u a B i n g L i X u eZ aZ h i2012418505-510D O I103760c m a j i s s n0529-580720120800133 T u f m a nA K a h n e r tK D u e l lT e t a l F r e q u e n c y a n dc l i n i c a lr e l e v a n c e o fE G F R m u t a t i o n s a n dE M L4-A L Kt r a n s l o c a t i o n si no c t o g e n a r i a n s w i t hn o n-s m a l lc e l l l u n g c a n c e r J O n c oT a r g e t s T h e r2017105179-86 D O I102147O T T S14047234I s a k aT Y o k o s e T I t o H e ta l C o r r e l a t i o n sb e t w e e nt h eE GF R m u t a t i o n s t a t u s a n d c l i n i c o p a t h o l o g i c a lf e a t u r e s o fc l i n i c a l s t a g eⅠl u n g ade n o c a r c i n o m a J M e d i c i n eB a l t i m o r e20159442e1784D O I101097M D000000000000178435 K o s a k aT Y a t a b eY O n o z a t oR e t a l P r o g n o s t i c i m p l i c a t i o no fE G F R K R A S a n dT P53g e n em u t a t i o n s i na l a r g e c o h o r t o f J a p a n e s e p a t i e n t s w i t h s u r g i c a l l y t r e a t e d l u n ga d e n o c a r c i n o m a J T h o r a c O n c o l20094122-29D O I101097J T O 0b013e318191411136 Y o s h i z a w aA S u m i y o s h i S S o n o b eM e t a l V a l i d a t i o no f t h eI A S L C A T S E R S l u n g a d e n o c a r c i n o m a c l a s s i f i c a t i o n f o rp r o g n o s i s a n d a s s o c i a t i o n w i t h E G F R a n d K R A S g e n em u t a t i o n s a n a l y s i s o f440J a p a n e s e p a t i e n t s J T h o r a c O n c o l2013852-61D O I101097J T O 0b013e3182769a a837 L i P G a oQ J i a n g X e t a l C o m p a r i s o no f c l i n i c o p a t h o l o g i c a lf e a t u r e sa n d p r og n o s i s b e t w e e n A L K r e a r r a n g e m e n t s a n dE GF R m u t a t i o n s i n s u r g i c a l l y r e s e c t e d e a r l y-s t a g e l u n ga d e n o c a r c i n o m a J C a n c e r201910161-71D O I107150j c a2694738 N i s h i i T Y o k o s e T M i y a g i Y e t a l C l i n i c o p a t h o l o g i c a lf e a t u r e s a n dE G F Rg e n e m u t a t i o ns t a t u s i ne l d e r l yp a t i e n t sw i t hr e s e c t e dn o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e r J B M C C a n c e r201414610D O I1011861471-2407-14-61039 S o d a M C h o iY L E n o m o t o M e ta l I d e n t i f i c a t i o n o ft h et r a n s f o r m i n g E M L4-A L Kf u s i o n g e n e i nn o n-s m a l l-c e l l l u n gc a n c e r J N a t u r e2007448561-566D O I101038n a t u r e0594540 C a m i d g e D R D o e b e l e R C T r e a t i n g A L K-p o s i t i v e l u n gc a n c e r--e a r l y s u c c e s s e sa n df u t u r ec h a l l e n g e s J N a t R e vC l i n O n c o l201295268-277D O I101038n r c l i n o n c20124341 P e t e r sS B e s s eB N e wt h e r a p e u t i c s t r a t e g i e s i n l u n g c a n c e r sM胡坚主译北京科学出版社201712642 R o d e n h u i sS S l e b o sR J T h er a so n c o g e n e si nh u m a nl u n gc a n c e r J A m R e vR e s p i rD i s1*******P t2S27-S30㊃2501㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.D O I101164a j r c c m1426_P t_2S2743 d eM e l oA C d eSáV K S t e r n b e r g C e t a l M u t a t i o n a l p r o f i l ea n dn e w I A S L C A T S E R Sc l a s s i f i c a t i o n p r o v i d ea d d i t i o n a lp r o g n o s t i c i n f o r m a t i o n a b o u t l u n g a d e n o c a r c i n o m a a s t u d y o f 125p a t i e n t s f r o m B r a z i l J O n c o l o g y2015893175-186D O I10115900037655244 K a d o t aK Y e hY C D'A n g e l oS P e t a l A s s o c i a t i o n s b e t w e e nm u t a t i o n s a n d h i s t o l o g i c p a t t e r n s o f m u c i n i n l u n ga d e n o c a r c i n o m a i n v a s i v e m u c i n o u s p a t t e r na n de x t r a c e l l u l a rm u c i na r ea s s o c i a t e d w i t h K R A S m u t a t i o n J A m JS u r g P a t h o l2014 388 1118e27 D O I 10 1097P A S000000000000024645J i a n g L M i n o-K e n u d s o n M R o d e n A C e ta l A s s o c i a t i o nb e t w e e n t h e n o v e lc l a s s i f i c a t i o n o f l u n g ade n o c a r c i n o m as u b t y p e sa n d E G F R K R A S m u t a t i o n s t a t u s a s y s t e m a t i c l i t e r a t u r er e v i e w a n d p o o l e d-d a t aa n a l y s i s J E u rJ S u r g O n c o l2019455870-876D O I101016j e j s o20190200646 K a d o t aK S i m aC S A r c i l a M E e ta l K R A S m u t a t i o ni sas i g n i f i c a n t p r o g n o s t i c f a c t o r i n e a r l y-s t a g e l u n ga d e n o c a r c i n o m a J A m J S u r g P a t h o l201640121579e90D O I101097P A S000000000000074447 T a k e u c h iK S o d aM T o g a s h iY e t a l R E T R O S1a n dA L Kf u s i o n s i n l u ng c a n c e r J N a tM e d201218378-381D O I101038n m 265848 S t u m p f o v aM J a n n eP A Z e r o i n g i no nR O S1r e a r r a n g e m e n t si nn o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r J C l i n C a n c e rR e s2012184222-4224D O I1011581078-0432C C R-12-181249 S h o l l L M S u n H B u t a n e y M e t a l R O S1i mm u n o h i s t o c h e m i s t r y f o r d e t e c t i o n o f R O S1-r e a r r a n g e d l u n ga d e n o c a r c i n o m a s J A mJS u r g P a t h o l2013371441-1449D O I101097P A S0b013e3182960f a750 A r c i l a M E C h a f t J E N a f a K e t a l P r e v a l e n c ec l i n i c o p a t h o l o g i c a s s o c i a t i o n s a nd m o le c u l a r s p e c t r u m o fE R B B2H E R2t y r o s i n e k i n a s e m u t a t i o n s i n l u n ga d e n o c a r c i n o m a s J C l i n C a n c e rR e s2012184910-4918D O I1011581078-0432C C R-12-091251 H i r s c h F R S u d a K W i e n s J e t a l N e w a n d e m e r g i n gt a r g e t e dt r e a t m e n t si na d v a n c e d n o n-s m a l l-c e l l l u n g c a n c e rJ L a n c e t20163881012-1024D O I101016S0140-67361631473-852 Z h a o J C h e n X Z h e n g J e t a l A g e n o m i c a n dc l i n i c o p a t h o l o g i c a l s t ud y o fn o n-s m a l l-ce l l l u n g c a n c e r sw i t hd i s c o r d a n t R O S1ge n e s t a t u s b yf l u o r e s c e n c e i n-s i t uh y b r i d i z a t i o n a n d i mm u n o h i s t o c h e m i c a l a n a l y s i s JH i s t o p a t h o l o g y201873119-28D O I101111h i s1349253 D i n g Y Z h a n g L G u o L e ta l C o m p a r a t i v es t u d y o nt h em u t a t i o n a l p r o f i l e o f a d e n o c a r c i n o m a a n d s q u a m o u s c e l lc a r c i n o m a p r ed o m i n a n th i s t o l o g i cs u b t y pe si n C h i n e s en o n-s m a l l c e l l l u n g c a n c e r p a t i e n t s J T h o r a cC a n c e r2020111103-112D O I1011111759-77141320854 L iM W uN Z h a n g L e t a l S o l i d c o m p o n e n t p r o p o r t i o n i s a ni m p o r t a n t p r e d i c t o ro ft u m o ri n v a s i v e n e s si nc l i n i c a ls t a g eT1N0M0c T1N0M0l u n g a d e n o c a r c i n o m a J C a n c e rI m a g i n g201818118D O I101186s40644-018-0147-755 B o r c z u kA C Q i a n F K a z e r o s A e ta l I n v a s i v eS i z ei sa nI n d e p e n d e n t P r e d i c t o r o f S u r v i v a l i n P u l m o n a r yA d e n o c a r c i n o m a J A m JS u r g P a t h o l2009333462-469D O I101097P A S0b013e318190157c56 S t r a n dT E R o s t a d H S t røm E H e ta l T h e p e r c e n t a g eo fl e p i d i c g r o w t h i s a n i n d e p e n d e n t p r o g n o s t i c f a c t o r i n i n v a s i v ea d e n o c a r c i n o m ao f t h e l u n g J D i a g nP a t h o l20151094D O I101186s13000-015-0335-857 N a k a m u r aS F u k u iT K a w a g u c h iK e t a l D o e s g r o u n d g l a s so p a c i t y-d o m i n a n t f e a t u r eh a v ea p r o g n o s t i cs i g n i f i c a n c ee v e ni n c l i n i c a l T2a N0M0l u n g a d e n o c a r c i n o m a J L u n gC a n c e r201589138-42D O I101016j l u n g c a n20150401158 v a nK l a v e r e nR J O u d k e r k M P r o k o p M e t a l M a n a g e m e n to f l u n g n o d u l e s d e t e c t e d b y v o l u m eC Ts c a n n i n g J NE n g l J M e d20093612221-2229D O I101056N E J M o a0906085 59张杰肺肿瘤诊断病理学若干问题的认识和思考J中华病理学杂志2021505431-436D O I103760c m a jc n112151-20210119-00057Z h a n g J I s s u e so n p a t h o l o g i c a l d i a g n o s i so f l u n g t u m o r JZ h o n g h u aB i n g L iX u eZ aZ h i2021505431-436D O I103760c m a j c n112151-20210119-00057收稿日期2020-09-22㊃3501㊃国际呼吸杂志2021年7月第41卷第14期I n t JR e s p i r,J u l y2021,V o l.41,N o.14Copyright©博看网. All Rights Reserved.。
