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5生物工程进展62002,Vol.22,No.1研究进展溶栓剂研究的新进展焦建伟茹炳根(北京大学生命科学学院蛋白质工程国家重点实验室北京100871)摘要近年来对溶栓剂的研究取得了很好的成果,主要集中在单链尿激酶型纤溶酶原激活剂(sc u2 PA),组织型纤溶酶原激活剂(t2PA),葡萄球菌激酶(S AK)等,对分子进行设计改造,保留它们高效的溶栓功能同时赋予新的功能。
在对分子空间结构域和活性功能区分析的基础上,研制出更有效的、更安全的溶栓制剂具有广阔的发展前景。
关键词溶栓剂血栓蛋白质工程随着心脑血管疾病发病率的提高,使得有关溶栓药物的研究成为热点。
正常情况下,血液中的凝血系统和纤溶系统处于动态的平衡过程中,两者相互制约。
在病理条件下,体内的凝血系统和纤溶系统处于不正常的比例状态,体内的活性纤溶酶量不足以分解形成的纤维蛋白(血栓),就需要采取相应的措施以保证血液循环的正常畅通。
目前治疗血栓病的主要方法就是溶栓疗法,即注射溶栓剂使血管再通,这种方法的优点是治疗后两周内死亡率较低。
因此研究高效的溶栓药物在临床上具有重要意义[1]。
目前临床上已正式批准使用和试用的溶栓剂有:组织型纤溶酶激活剂(t2PA)、尿激酶原(pro2 U K)、重组t2PA(rt2PA)、对2甲氧苯甲酚纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)、重组型葡萄球菌激酶(S T AR)、和T NK2tPA等。
从溶栓剂开始作为药物使用到现在,溶栓剂的开发基本分为三代[2]。
第一代溶栓剂包括链激酶(S K)和尿激酶(UK),它们虽然具有有较好的溶栓效果,但缺乏纤维蛋白选择性,除了能激活血栓表面的纤溶酶原外也能激活血浆中游离的纤溶酶原,使a22抗纤溶酶大量消耗及纤维蛋白原降解,产生全身性出血的副作用。
且S K重复使用有过敏反应。
组织型纤溶酶原激活剂(t2PA)、尿激酶原(pro2 U K)和对-甲氧苯甲酰(茴香酰)纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APS AC)属于第二代溶栓剂。
溶栓药物的应用及临床研究进展摘要】血栓性疾病是世界性高发病，对人类健康有重大威胁，一直为临床界与学术界所重视。
本文对溶栓药物发展概况进行了综述，并浅议了溶栓药物在国内、国外的应情况，希望能起到借鉴意义。
【关键词】溶栓药物；临床应用；临床研究；进展血栓病系常见多发病，于人类健康具有严重危害，是心脑血管疾病风险的高危因素，常见疾病类型有动脉血栓、脑血栓和急性心肌梗死等，其中，仅急性心肌梗死的致死率就达30%，世界每年都有数千万人死于血栓性疾病。
相关数据显示，我国是血栓性疾病的高发区，每年死于本病的总人数在因病死亡总人口的占比甚至达到40%以上，远超癌症死亡比例，位居各类死因之首。
溶栓治疗对血栓病治疗具有里程碑意义，被视为血栓治疗的一线方法，因此，寻找和研究溶栓效果好、副作用小的溶栓药物具有重要意义。
1 溶栓药研究进展 1.1 第一代溶栓药初代溶栓药的代表性药品包括链激酶和尿激酶2种，其作用机理为通过直接或者间接方式激活纤维蛋白溶解原，从而使其成为活性纤维蛋白溶解酶，发挥溶解纤维蛋白的作用。
第一代溶栓药缺乏特异性，而且溶栓速度慢，临床副作用显著，可引起全身纤维亢进，造成严重出血。
链激酶属于蛋白水解酶，主要由溶血性链球菌合成，该药虽不属于纤溶酶原激活剂，然而却能快速地同存在于循环系统的纤溶酶（或者游离纤溶酶原）相结合，启动纤溶系统，发挥血栓溶解功能。
链激酶优点在于效果好、价格低，但因其本源为链球菌，所以本身带有抗原性，临床过敏反应较大，此外，本品对心肌、肝脏也有一定损害，所以不适合临床推广。
尿激酶本身属于肾脏合成蛋白质，是从人尿中提炼得到的丝氨酸蛋白酶，该药有高分子量、低分子量之分，前种在我国临床多有应用。
医学试验表明，尿激酶作为一种人尿制品，能够直接作用于人体的内原纤维蛋白溶解系统，对纤溶酶产生裂解作用，使其成为纤溶酶。
经研究证实，纤维酶既有降解纤维蛋白凝块、凝血因子（包括Ⅴ和Ⅷ两种）和纤维蛋白原菌的作用，又能影响二磷酸腺苷的诱导机制，抑制血小板聚集。
uPA及其受体uPAR系统与宫颈癌关系的研究进展【摘要】肿瘤的浸润转移和血管生成与细胞外基质降解密切相关,而细胞外基质的降解与多种蛋白水解酶有关,其中尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(uPA)及其受体(uPAR)系统在介导基质蛋白降解过程中起重要作用。
uPA/uPAR系统可能在宫颈癌细胞增殖、血管生成、浸润转移等过程中发挥重要作用。
抑制uPA/uPAR 系统的表达可能成为宫颈癌的防治靶点。
【关键词】宫颈肿瘤;尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂;尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂受体;肿瘤转移;血管生成肿瘤的浸润转移和血管生成与细胞外基质(extracellular matrix,ECM)降解密切相关。
ECM降解与多种蛋白水解酶有关,其中包括丝氨酸蛋白酶家族中的纤维蛋白酶原激活剂(plasminogen activator,PA)、基质金属蛋白酶类中的MMP-2和MMP-9、组织蛋白酶B和D、透明质酸酶、胶原酶等。
其中主要介导降解ECM 的纤溶蛋白酶类有两种活化形式:尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂(urokinase-type PA,uPA)和组织型纤维蛋白酶原激活剂(tissue-type PA,tPA),均属丝氨酸蛋白酶类[1]。
uPA/uPAR系统在介导基质纤维蛋白降解过程中起重要作用。
现就uPA/uPAR 系统与宫颈癌关系的研究进展综述如下。
1 uPA/uPAR系统尿激酶型纤维蛋白酶原激活剂系统是由uPA及其特异性受体(uPAreceptor,uPAR)和抑制剂PAI-1(plasminogen activator nhibitor-1)组成。
uPA系统不仅激活纤溶酶,在细胞外基质和基底膜(basement membrane,BM)降解中起重要作用,并促进血管生成,同时也参与了一些与纤溶酶无关的活动,如细胞增殖、趋化、粘附等,因此与肿瘤的发生发展密切相关[2]。
1.1 uPA uPA是一种多功能丝氨酸蛋白水解酶。
人uPA基因定位于10号染色体长臂,长度为7258bp,分子量约55 KDa。
新型抗栓药物研究进展美国胸科医师学会（ACCP）于2008年6月公布了第8版抗栓及溶栓指南（即ACCP-8）。
新版指南专辟章节介绍了新型抗栓药物[Chest2008，133（6）：234S]，现总结如下。
新型抗血小板药物新指南推荐了血栓素A2（TXA2）受体拮抗剂、二磷酸腺苷（ADP）受体拮抗剂和蛋白酶活化受体1（PAR-1）拮抗剂3大类新型抗血小板药物。
这些药物具有以下特点：抑制血小板聚集更完全，抗血小板作用更强，但出血事件亦相应增加；药物作用个体差异较小，药物抵抗发生率低；起效迅速，停药后血小板功能恢复较快；部分制剂具有抗增生以及抗炎作用，可能用于防止支架内再狭窄。
TXA2受体拮抗剂该类药物克服了阿司匹林不能完全抑制血小板聚集和（或）TXA2持续产生的缺陷，代表药物为S18886（一种口服选择性TXA2受体拮抗剂）。
ADP受体拮抗剂目前代表药物为噻吩吡啶类（如氯吡格雷和噻氯匹定），在常规剂量下，该类药物对血小板聚集的最大抑制率仅70%，需经肝脏代谢活化，故起效延迟，因失效缓慢，会增加急诊手术患者的出血风险。
新型ADP受体拮抗剂如普拉格雷（prasugrel）在肝脏代谢时几乎不产生非活性代谢物，故疗效优于氯吡格雷，但出血风险亦有所增加。
此外，氯吡格雷抵抗患者不会发生普拉格雷抵抗。
Cangrelo（一种三磷酸腺苷类似物）静脉用药后即刻起效，半衰期短，停药1h后血小板功能可恢复。
另一种口服ADP受体拮抗剂（AZD6140）可迅速发挥可逆的抗血小板作用，但该药体内代谢后转变为腺苷，会令部分患者出现轻度呼吸困难和心动过缓。
PAR-1拮抗剂该类药物不仅能减少动脉血栓形成，还能抑制凝血酶的增殖及促炎作用，并调节凝血酶介导的其他过程（包括支架内再狭窄）。
新指南推荐了2种高效特异性的PAR-1拮抗剂（SCH-530348和E5555），它们口服生物利用度好，半衰期较长。
新型抗凝药物按作用机制分为3大类，每一类又可分为直接与间接抑制剂2种。
抗血栓药物的研究进展一、概述血栓性疾病是一类严重威胁人类健康的病症，其发病过程涉及血液凝固和血小板聚集等多个环节。
抗血栓药物作为治疗血栓性疾病的重要手段，近年来在研究和应用方面取得了显著的进展。
这些药物通过阻止血液凝固过程、溶解已形成的血栓或阻止血小板聚集等方式，有效地预防和治疗心脑血管疾病、动脉和静脉血栓形成等疾病。
随着科技的不断进步和医药研发水平的提高，抗血栓药物的研究呈现出多样化、精细化的趋势。
传统的抗凝药物如华法林和肝素等，虽然在一定程度上能够预防和治疗血栓性疾病，但长期使用存在副作用和风险。
研发新型、高效、安全的抗血栓药物一直是医药领域的热点和难点。
抗血小板药物和抗凝药物两大类别的新型抗血栓药物不断涌现，如硝替沙星、替罗非班等抗血小板药物，以及达比加群、利妥昔单抗等抗凝药物。
这些新药物具有作用机制独特、副作用小、疗效显著等优点，为血栓性疾病的治疗提供了新的选择。
除了药物治疗外，物理预防、康复运动以及饮食调整等手段也在血栓性疾病的预防和治疗中发挥着重要作用。
这些综合措施的应用，使得血栓性疾病的防治更加全面和有效。
抗血栓药物的研究进展不仅体现在新型药物的研发和应用上，也体现在综合防治策略的制定和实施上。
随着医药科技的不断进步和临床经验的不断积累，抗血栓药物的研究将继续深入，为血栓性疾病的预防和治疗提供更加安全、有效的手段。
1. 血栓形成的机制与危害血栓形成是一种复杂的生理过程，其机制涉及血液凝固系统的多个组分和血管壁的相互作用。
在正常生理状态下，血液凝固系统处于动态平衡中，既能够迅速止血，又避免不必要的血栓形成。
在某些病理条件下，如血管损伤、血流缓慢或血液成分异常时，这种平衡可能被打破，导致血栓形成。
血栓形成的核心机制包括血小板活化和聚集、凝血功能亢进以及血管内皮细胞损伤等。
血小板在血管损伤部位被激活，通过一系列反应形成血小板聚集体，进而构成血栓的骨架。
凝血系统被激活，凝血酶原转化为凝血酶，促使纤维蛋白原转化为纤维蛋白，形成血栓的基质。
新型溶栓剂纳豆激酶的研究进展【摘要】纳豆激酶是一种由纳豆菌产生的具有强烈纤溶作用的丝氨酸蛋白酶，与传统的一些溶栓剂相比，其具有安全性好、成本低、经口服后可迅速入血、纤溶活性强、作用时间长等优点。
有望被开发为新一代的口服抗血栓药物。
本文就纳豆激酶的结构、理化性质、活性测定方法，作用机制以及开发现状和应用前景等方面进行了综述。
【关键词】血栓；纳豆激酶；活性测定；溶栓功能【Abstract】 Nattokinase is a kind of serine proteinase that has strong fibrinolytic activity produced by Bacillus subtilis （natto）．As compared with some traditional thrombolytics，nattokinase possesses the advantages of safety，low cost，and effective by oral administration etc．Some advances in nattokinase research were reviewed in this paper，mainly its structure,physicochemical properties, biological function of dissolving fibrin, activity assay method and its prospect.【Key words】 thrombosis；nattokinase；activity assay；dissolve fibrin血栓疾病是一类严重危害人类健康和生命的疾病，包括心血栓、脑血栓、肺栓塞和末梢动静脉血栓等常见疾病。
据估计，全世界有血栓性疾病患者约1500万人，其中每年死于心脑血栓疾病的就高达1200万人。
