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碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展热度15已有236 次阅读2011-8-2 16:58-碳青霉烯与青霉烯类抗生素研究开发的进展自1929年发现青霉素至今，已半个多世纪，青霉素与头孢菌素等β-内酰胺类抗生素在医疗中发挥了重要作用。
近二十余年来相继发现一些主核结构不同于传统的青霉烷与头孢烯的抗生素，如氧青霉烷、青霉烯、碳青霉烯、氧头孢烯、碳头孢烯、单环β-内酰胺等类化合物，为非典型β-内酰胺类抗生素，其中碳青霉烯与青霉烯类的抗菌性能更具特色，优异品种不断涌现，已成为化疗药物中不可忽视的一支新生力量。
1碳青霉烯类抗生素1976年发现链霉素菌(strptomyces cattleya)产生的硫霉素(thienamycin)，是第一个碳青霉烯，迅速发现多种链霉菌产生此类化合物。
根据5，6位的立体化学，分为顺、反两类。
5，6-反式碳青霉烯有：硫霉素、N-乙酰硫霉素、N-乙酰去氢硫霉素、差向硫霉素C、asparenomycin A. B. C、DOA-6129、MM-22381、NS-5、PS-5～8等。
5，6-顺式碳青霉烯有：差向硫霉素A. B. E. F、复酸霉素A. B. C(pluracidomycin A. B. C)、毯霉素A. B(carpetimycin A. B)、olivanic acid(MM-4550)等。
这类抗生素对革兰阳性菌与阴性菌、需氧菌与厌氧菌都有很强的抗菌活性，对β-内酰胺酶高度稳定，并且有抑制作用。
但化合物本身很不稳定，极易分解失活。
其中活性强的硫霉素经化学修饰，改进了稳定性，其脒基衍生物亚胺培南于1987年用于临床，是当前评价最高的抗菌药物之一。
90年代陆续开始临床应用的还有培尼培南与美洛培南，百阿培南已完成临床评价。
还有10余种正在研究开发中。
1.1碳青霉烯类抗生素的主要特征1.1.1对革兰阳性菌、阴性菌、需氧菌、厌氧菌均有抗菌作用，是抗菌谱最广的一类抗生素；1.1.2对大肠杆菌等革兰阴性菌的作用点是青霉素结合蛋白-2(PBP-2)与PBP-3，对革兰阳性菌为PBP-1与PBP-2，对绿脓杆菌外膜通透力强；1.1.3最低抑菌浓度(MIC)与最低杀菌浓度(MBC)近似；1.1.4对革兰阴性菌有一定的抗生素后效应(PAE)；1.1.5对大多数β-内酰胺酶稳定，对超广谱β-内酰胺酶(ESBL)亦稳定；1.1.6有的品种可被肾脱氢肽酶Ⅰ(DHP-Ⅰ)分解；1.1.7有的品种可与γ-氨基丁酸(GABA)受体结合，有一定中枢神经毒性。
(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201910343797.8(22)申请日 2019.04.26(71)申请人 江苏汉阔生物有限公司地址 224555 江苏省盐城市滨海经济开发区沿海工业园中山五路(72)发明人 潘庆华 钱广 朱杰 朱红薇 江雪峰 孙祥 (74)专利代理机构 北京信诺创成知识产权代理有限公司 11728代理人 陈悦军(51)Int.Cl.C07F 7/18(2006.01)(54)发明名称一种制备碳青霉烯类抗生素中间体4-BMA的方法(57)摘要本发明公开了一种制备碳青霉烯类抗生素中间体4-BMA的方法，包括如下步骤：在溶剂和金属存在下，如下式A化合物和如下式B化合物接触反应，得到如下式C化合物；将所述的式C化合物与臭氧反应生成如下式D化合物；所述的式D化合物经碱性水解得到所述的中间体4-BMA；其中，所述的式B化合物中X为卤素。
本发明的制备方法反应路线短、所用原料易得、收率高且适合规模化生产。
权利要求书2页 说明书6页CN 109970784 A 2019.07.05C N 109970784A1.一种制备碳青霉烯类抗生素中间体4-BMA的方法，所述方法包括如下步骤：(1)在溶剂和金属存在下，如下式A化合物和如下式B化合物接触反应，得到如下式C化合物；(2)将所述的式C化合物与臭氧反应生成如下式D化合物；(3)所述的式D化合物经碱性水解得到所述的中间体4-BMA；其中，所述的式B化合物中X为卤素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤(1)中所述的反应的温度为10～15℃。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述的式A化合物与所述的式B 化合物的摩尔比为1:1～1:3；所述的金属与所述的式A化合物摩尔比为1:1～5:1。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在所述的式B化合物的结构中，X选自Cl、Br 或I。
青霉烯类抗生素法罗培南的合成工艺研究韩红娜;陈晓芳;金洁;刘浚【期刊名称】《中国新药杂志》【年(卷),期】2001(010)005【摘要】目的：研究法罗培南（faropenem），（5R，6S）-6-［1（R）-羟乙基］-2-［2（R）-四氢呋喃］青霉烯-3-羧酸单钠盐的合成工艺。
方法：以光学活性试剂（3R，4R）-3-（R）-1-叔丁基二甲基硅氧乙基-4-乙酰氧基氮杂环丁-2-酮为原料，经取代、缩合、金属有机化、诱导环化、水解等7步反应合成了目标化合物法罗培南。
结果：在诱导环化反应中，加入对苯二酚，简化了操作。
水解脱羟基保护基时，用稀盐酸代替了四正丁基氟化胺，使产率增加, 成本降低。
结论：该合成工艺条件温和，操作简单，收率提高到35.2%。
%Objective:The synthetic process of faropenem,(5R,6S)-6-［1-(R)-hydroethyl］-2-［2-(R)-tetrahydrofuryl］-penem-3-carboxylic acid monosodium salt,has been studied by the authors.Methods:Azetidinone was used as the starting material and the target compound was prepared via seven steps of reaction.They included displacement,condensation,organometallic reaction,induced cyclization,and hydrolysis.Results:In the induced cyclization step,hydroquinone was added in an attempt to simplify the operation.For increased yield,TBAF was substituted by 0.1mol*L-1 HCl in the process of removal of t-butyldimethylsilyl group from the side chain of penem.Conclusion:This synthetic procedure is mild,convenient,simple and gives good yield to 35.2%.【总页数】3页(P350-352)【作者】韩红娜;陈晓芳;金洁;刘浚【作者单位】中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,;中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,;中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,;中国医学科学院中国协和医科大学医药生物技术研究所,【正文语种】中文【中图分类】R978.1【相关文献】1.青霉烯类抗生素呋罗培南的合成 [J], 韩红娜;刘浚;胡来兴;武燕彬2.口服青霉烯类抗生素法罗培南钠的药理作用与临床评价 [J], 黄剑峰3.新型青霉烯类抗生素法罗培南钠 [J], 周庆英;徐丽洒;孙勇4.新型青霉烯类抗生素——法罗培南 [J], 赵一飞;冯昱;叶俊杰5.碳青霉烯类抗生素厄他培南的合成 [J], 张义凤;陈昊;彭久合;高瑞昶;张广明因版权原因，仅展示原文概要，查看原文内容请购买。
4-AA的概况
1.1 4-AA概况
中文名称：4-乙酰氧基氮杂环丁酮，又氮杂环酮4-AA；
简称：4-AA；
化学名：（3R，4R）4-乙酸基-3-[(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基]-2-氮杂环丁酮；4-乙酰氧基-3-[1-(叔丁基二甲基硅氧基)乙基]氮杂环丁酮；
英文名称：4-acetoxyazetidin-2-one (penem intermediate)；(3R,4R)-4- Acetoxy-3-[(R)-1-(tert-butyldimethylsilyloxy)ethyl]-2-azetidinone；
分子式：C
13H
25
NO
4
Si；
分子量：287.43；
CAS编号：76855-69-1；
药物类别：培南类中间体；
图1.1 4-乙酰氧基氮杂环丁酮结构图
4-AA（化学名：（3R，4R）4-乙酸基-3-[(R)-((叔丁基二甲基硅)氧基)乙基]-2-氮杂环丁酮）可用于生产抗生素，另外亦可开发成能用于抗菌剂、抗高血脂药等。
4-AA是所有碳青霉烯培南类（在临床上被作为人类仅次于万古霉素的抗生素防线）抗生素产品的关键共同中间体。
目前4-AA主要用于合成培南类药物，是合成所
有培南类药物均需的同一个中间体，是合成培南类药物的必需原料。
近年来，随着培南类药物市场份额的逐步扩大，4-AA的市场需求正在大幅增长。
1.2 4-AA理化性质
4-AA产品为白色或类白色晶体，光学纯度：99%(ee)；含量：≥98.5%(外标法)；比旋：[α]25D:+46～+49°(c=0.56CHCl3)；熔点：104～108℃。
(10)申请公布号 CN 102491992 A(43)申请公布日 2012.06.13C N 102491992 A*CN102491992A*(21)申请号 201110377647.2(22)申请日 2011.11.24C07F 7/18(2006.01)C07B 53/00(2006.01)(71)申请人山东润泽制药有限公司地址274000 山东省菏泽市牡丹区牡丹工业园昆明路北段(72)发明人王辉 郭彩云 孙建才(74)专利代理机构济南泉城专利商标事务所37218代理人张贵宾(54)发明名称一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA 的制备方法(57)摘要本发明涉及医药化学领域产品的制备方法，特别公开了一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA 的制备方法。
该碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA 的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)化合物4-AA(Ⅳ)与手性辅基(Ⅲ)在金属试剂作用下在溶剂中发生反应合成化合物(Ⅱ)；b)化合物(Ⅱ)在碱性条件下发生氧化水解反应得到目标产物4-BMA(Ⅰ)。
本发明的有益效果是：采用新型手性辅基(Ⅲ)作为手性合成的诱导基团，新型手性辅基(Ⅲ)结构简单、分子量小，产品单位消耗少，廉价易得；反应活性高，条件比较温和；后处理简便、产物易于纯化，容易实现规模化生产，可以使4-BMA 的生产成本进一步降低。
(51)Int.Cl.权利要求书2页 说明书4页(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请权利要求书 2 页 说明书 4 页1.一种碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a)化合物4-AA(Ⅳ)与手性辅基(Ⅲ)在金属试剂作用下在溶剂中发生反应合成化合物(Ⅱ)，金属试剂为锌粉；b)化合物(Ⅱ)在碱性条件下发生氧化水解反应，氧化剂为过氧化氢，得到目标产物4-BMA(Ⅰ)；反应路线如下：。
2.根据权利要求1所述的碳青霉烯类抗生素关键中间体4-BMA的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：a) 化合物（IV）与锌粉混合后加入溶剂中，回流条件下慢慢滴加手性辅基（Ⅲ）的溶液发生反应构建β-型甲基，反应完全后，降温至室温，过滤、洗涤，合并滤液和洗液，加入乙酸乙酯，调节pH至5-6；分层，有机层用饱和食盐水洗至pH6-7，干燥、过滤，滤液减压浓缩得到化合物(Ⅱ)；b) 将化合物(Ⅱ) 在0-30℃、碱性条件下进行氧化水解反应，氧化剂为过氧化氢，所得粗产品进行重结晶纯化得到目标产物4-BMA (Ⅰ)。
专利名称：培南类抗生素中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮的制备方法
专利类型：发明专利
发明人：石川,杨春艳,杨泊,稂琪伟,丁小兵,张绪穆
申请号：CN202010578212.3
申请日：20200622
公开号：CN111675734A
公开日：
20200918
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：本发明公开了一种培南类抗生素中间体4‑乙酰氧基氮杂环丁酮(4‑AA)的制备方法，所述制备方法是催化氧化方法，具体为：在金属催化剂和氧化剂的作用下于有机溶剂中制备4‑乙酰氧基氮杂环丁酮(4‑AA)。
本发明所述培南类抗生素中间体4‑乙酰氧基氮杂环丁酮(4‑AA)的制备方法具有经济高效、对环境污染小、收率高的特点。
申请人：南方科技大学
地址：518055 广东省深圳市南山区西丽学苑大道1088号
国籍：CN
代理机构：深圳市创富知识产权代理有限公司
代理人：曾敬
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2010年第30卷有 机 化 学V ol. 30, 2010 * E-mail: jnxiang@Received June 29, 2009; revised September 21, 2009; accepted February 10, 2010. 湖南省科技厅(No. K09028)和湖南省长沙市科技局(No. K0802152-31)资助项目.·研究论文·青霉烯和碳青霉烯类抗生素关键中间体——4-乙酰氧基氮杂环丁酮的立体选择性合成徐晓波a ,b ,c 杨迎宾a 邓 琴a 向 莉a 向建南*,a ,b ,c(a 湖南大学化学化工学院 长沙 410082) (b 湖南大学生物医学工程中心 长沙 410082)(c 湖南大学化学生物传感与化学计量学国家重点实验室 长沙 410082)摘要 以6,6-二溴青霉烷酸甲酯为原料经过氧化、格氏反应、还原、羟基保护、开环、甲基化、脱保护和乙酰化合成青霉烯和碳青霉烯类抗生素关键中间体4-乙酰氧基氮杂环丁酮(4-AA). 该路线立体选择性非常好, 避免了手性异构体的分离和重金属盐的使用, 总收率30%. 中间体及产品4-AA 的结构均通过IR, MS, 1H NMR 和13C NMR 确认. 关键词 青霉烯; 碳青霉烯; 4-乙酰氧基氮杂环丁酮; 6,6-二溴青霉烷酸甲酯; 立体选择性合成Stereoselective Synthesis of 4-Acetoxyazetidione: the Key Intermediate of Penem and Carbapenem AntibioticsXu, Xiaobo a ,b ,c Yang, Yingbin a Deng, Qin a Xiang, Li a Xiang, Jiannan *,a ,b ,c(a College of Chemistry and Chemical Engineering , Hunan University , Changsha 410082)(b Biomedical Engineering Center , Hunan University , Changsha 410082)(c State Key Laboratory of Chemo/Biosensing and Chemometrics , Hunan University , Changsha 410082)Abstract The key intermediate of penem and carbapenem antibiotics 4-acetoxyazetidione (4AA) was ob-tained from methyl 6,6-dibromopenicillanate via oxidation, Grignard reaction, reduction, hydroxyl protec-tion, ring opening reaction, methylation, deprotection and acetylation. This process avoided the separation of chiral isomers and the use of heavy metallic salt with an excellent stereoselectivity. The overall yield was 30%. The structures of the products were characterized by IR, MS, 1H NMR and 13C NMR techniques.Keywords penem; carbapenem; 4-acetoxyazetidione; methyl 6,6-dibromopenicillanate; stereoselective synthesis青霉烯(1)和碳青霉烯(2)是一类新型非典型β-内酰胺类抗生素, 此类化合物能干扰细菌细胞壁形成过程中肽聚糖链的交叉结合而抑制细菌的生长繁殖. 由于其高效抗菌、超广谱和耐酶等特点, 在临床抗感染方面发挥了重要作用[1]. (3R ,4R )-3-[(R )-1'-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4-AA, 3)是合成1和2的关键中间体, 它有3个手性中心, 因此, 如何立体选择性地合成4-AA 成为化学工作者研究的热点[2].以廉价易得的6-氨基青霉烷酸(6-APA)为起始原料, 先合成中间体6,6-二溴青霉烷酸甲酯(4), 再经过氧化、格氏反应、还原、开环等步骤成功地得到了4-AA (3). 该路线的立体选择性非常好, 完全避免了手性柱色谱分离提纯和有毒重金属盐的使用[3]. 合成路线如Scheme 1.1018有机化学V ol. 30, 20101 结果与讨论以6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料, 经过重氮化、溴化、酯化反应, 制备了中间体6,6-二溴青霉烷酸甲酯(4)[4].青霉烷酸甲酯亚砜(5)由青霉烷酸甲酯(4)氧化而成, 常用的氧化剂有40%的过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、二氯碘代苯、臭氧和高碘酸钠等, 使用不同的氧化剂在S-1位可形成1β-亚砜或1α-亚砜两种不同的立体构型[5]. 以40%的过氧乙酸为氧化剂时可得到1β-亚砜[6], 但这种高质量分数的过氧乙酸安全性和稳定性较差, 且需要严格控制反应温度在0 ℃. 我们采用16%～18%的过氧乙酸为氧化剂在二氯甲烷中氧化6,6-二溴青霉烷酸甲酯可以较高产率得到1β-亚砜, 它的红外、核磁数据与文献值[7]一致. m.p. 132～134 ℃ (lit. 133～135 ℃).1977年, DiNinno等[8]报道了青霉烷类化合物C-6位选择性羟乙基化的方法. 1986年Volkmann等[9]对这个羟醛缩合反应做了全面的研究和探讨. 他的实验结果表明C-6位上的卤素原子、硫的不同氧化态乃至反应的溶剂都会对羟乙基化产物的立体选择性产生重要的影响, 只有当1β构型的亚砜或者砜参与该反应时, 所得结果的立体选择性最好.基于以上研究, 在－78 ℃下, 6,6-二溴-1β-青霉烷酸甲酯亚砜(5)与甲基氯化镁在四氢呋喃中发生金属卤素交换反应, 然后加入过量乙醛进行羟醛缩合, 经普通柱层析纯化后我们只得到了一种异构体即反式(R)-羟乙基取代产物6.用锌粉在醋酸铵的乙醚水溶液中脱去化合物6的溴原子时, 得单一产物7, 但产率非常低, 当用四氢呋喃代替乙醚作溶剂时产率达80%.将亚砜8溶于甲苯中, 加入2-巯基苯并噻唑, 回流分水1 h得到不对称二硫化物, 经三乙胺碱催化双键异构化后定量得到了共轭的二硫化合物9[10].二硫化物还原为对应的硫醇反应在生物体内及医药上都有很重要的用途. 将二硫化物9在DMF中用硼氢化钠还原, 再加入碘甲烷. 经柱层析后得到了化合物10, 产率80%.氮原子保护基脱保护通常采用四氧化锇和高锰酸钾氧化两种方法. 因四氧化锇的毒性较大, 我们选用高锰酸钾为氧化剂. 根据文献[11], 冰浴条件下, 当化合物10在含少量醋酸的丙酮溶液中被高锰酸钾氧化时, 氮保护基脱除的同时伴随着硫的氧化, 产物为砜12; 但是如果能避免酸性条件, 使反应在中性或弱碱性条件下进行, 硫原子的氧化就不会发生. 在磷酸盐的中性缓冲溶液中氧化化合物10, 得到了我们所需要的产物甲硫醚化合物11, 产率85% (Scheme 2).传统方法中, 具有强亲硫性质的汞盐可以将化合物11的甲硫基方便地转化为乙酰氧基, 但汞盐有剧毒, 污Scheme 1No. 7 徐晓波等：(3R,4R)-3-[(R)-1'-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的高立体选择性合成1019Scheme 2染环境, 不适用于医药工业. 有文献报道使用毒性较低的铜盐也能达到同样的效果[12], 但铜离子作为重金属对环境同样存在污染, 后处理比较麻烦. 为了克服以上缺点, 我们参考相关的专利[13]将4-甲硫基氮杂环丁酮(11)在醋酸溶液中和NBS反应以较高产率得到目标化合物4-AA (3), 此法经济实用, 操作安全, 具有工业化的开发前景. 对产品4-AA的测定显示已达到以下标准: 1, 纯度大于99% (HPLC); 2, [α]D: ＋50.8 (c 1, CHCl3).2 实验部分2.1 仪器与药品RY-1型熔点仪, 温度计未经校正; Varian INO VA- 400型核磁共振仪(CDCl3为溶剂, TMS为内标); FD-5DX 型红外光谱仪(KBr压片); Thermo-Finnigan LCQ-Ad-vantage型质谱仪, APCI模式测定; Vario-EL-III型元素分析仪. 甲基氯化镁和无水乙醛从Alfa Aesar公司购买, 其它试剂均为市售分析纯.2.2 化合物的合成2.2.1 6,6-二溴-1β-青霉烷酸甲酯亚砜(5)的合成在500 mL烧瓶中加入37.4 g (0.10 mol) 6,6-二溴青霉烷酸甲酯, 200 mL二氯甲烷, 100 mL水, 冰浴搅拌下, 约30 min内逐滴加入66.5 g (0.14 mol) 18%的过氧乙酸, 0 ℃下搅拌2 h. 反应完毕后, 分离有机相, 水相用二氯甲烷(200 mL×3)萃取. 合并有机相, 冷水洗涤. 10 ℃下在200 mL饱和碳酸氢钠中搅拌30 min. 有机相用饱和食盐水洗涤后, 无水硫酸镁干燥, 减压蒸除溶剂得35.0 g浅黄色固体5, 产率90%. m.p. 132～134 ℃; 1H NMR (CDCl3) δ: 1.43 (s, 3H, CH3), 1.58 (s, 3H, CH3), 3.84 (s, 3H, O CH3), 4.60 (s, 1H, 3-H), 5.32 (s, 1H, 5α-H); IR (KBr) ν: 1794, 1754 cm－1.2.2.2 (3S,5R,6S)-6-溴-6-[(R)-1-羟乙基]-1β-青霉烷酸甲酯亚砜(6)的合成在装有低温温度计的三颈圆底烧瓶中加入23.4 g (0.06 mol) 6,6-二溴-1β-青霉烷酸甲酯亚砜(5), 200 mL四氢呋喃, 25 ℃下混合均匀. －78 ℃下, 逐滴加入28 mL (2.5 mol•L－1 in THF, 0.07 mol)甲基氯化镁, 维持反应温度在－75 ℃搅拌30 min后, 10 min内逐滴加入10 mL无水乙醛, 继续反应30 min. －78 ℃下, 加入200 mL饱和氯化铵水溶液淬灭反应. 反应混合物升至20 ,℃加入200 mL乙酸乙酯和100 mL水. 分液后, 水相用乙酸乙酯萃取(200 mL×2), 合并有机相, 依次用饱和碳酸氢钠和饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁干燥, 减压蒸除溶剂. 快速柱层析[淋洗剂: V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶1]分离得18.1 g白色固体6, 产率85%. m.p. 135～137 ℃; 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.37 (d, J＝6.0 Hz, 3H), 1.52 (s, 3H), 1.61 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 4.26 (q, J＝6.0 Hz, 1H), 4.48 (s, 1H), 4.89 (s, 1H); IR (KBr) ν: 3570, 1807, 1120 cm－1. Anal. calcd for C11H16BrNO5S: C 37.30, H 4.55, N 3.95, S 9.05; found C 37.18, H 4.40, N 3.95, S 9.37.2.2.3 (3S,5R,6S)-6-[(R)-1-羟乙基]-1β-青霉烷酸甲酯亚砜(7)的合成将14.2 g (0.04 mol)化合物6溶解在150 mL四氢呋喃中, 加入200 mL 1 mol•L－1的醋酸铵水溶液和10.4 g (0.16 mol)锌粉. 反应混合物室温搅拌1 h后, 过滤除去过量的锌粉. 分离出有机相, 水相用二氯甲烷萃取(200 mL×3). 合并有机相, 饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压蒸除溶剂后快速柱层析[淋洗剂: V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝2∶1]分离得8.82 g油状物7, 产率为80%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 1.39 (d, J＝6.0 Hz, 3H), 1.54 (s, 3H), 1.62 (s, 3H), 3.21 (brs, 1H), 3.80 (dd,J＝2.0,6.0 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.46～4.50 (m, 1H), 4.52 (s, 1H), 4.86 (d, J＝2.0 Hz, 1H); IR (KBr) ν: 3585, 1765, 1175, 1120 cm－1. Anal. calcd for C11H17NO5S: C 47.99, H 6.22, N 5.09, S 11.65; found C 48.09, H 6.18, N 5.05, S 11.36.2.2.4 (3S,5R,6S)-6-[(R)-1'-叔丁基二甲基硅氧乙基]-1β-青霉烷酸甲酯亚砜(8)的合成将8.26 g (0.03 mol)化合物7溶解在50 mL干燥DMF中, 加入4.10 g (0.06 mol)咪唑和5.4 g (0.036 mol) 叔丁基二甲基氯硅烷, 室温搅拌过夜. 用400 mL二氯甲烷将上述反应混合物稀释, 依次用水和饱和食盐水洗涤. 有机相用无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压蒸除溶剂后快速柱层析[淋洗剂: V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶4]分离得10.28 g油状物8, 产率88%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.07 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 1.30 (d, J＝6 Hz, 3H), 1.38 (s, 3H), 1.54 (s, 3H), 3.55 (dd, J＝2.0, 2.4 Hz), 3.78 (s, 3H), 4.36～4.40 (m, 1H), 4.41 (s, 1H), 4.74 (d, J＝1.6 Hz, 1H); IR (KBr) ν: 2950, 2920, 1800, 1460, 1118 cm－1. Anal. calcd for C17H31NO5SSi: C 52.41, H 8.02, N 3.60, S1020有机化学V ol. 30, 20108.23; found C 52.49, H 8.00, N 3.60, S 8.29.2.2.5 (3R,4R)-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3- [(R)-1'-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-(苯并噻唑-2-二硫基)-2-氮杂环丁酮(9)的合成将7.8 g (0.02 mol)化合物8和3.34 g (0.02 mol) 2-巯基苯并噻唑溶于200 mL干燥甲苯中, 安装脱水装置, 加热回流1 h. 混合物冷却至0 ℃, 加入0.2 g (2 mmol)三乙胺, 维持0 ℃搅拌2 h. 混合物依次用5%的柠檬酸, 水和饱和食盐水洗涤. 无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压蒸除溶剂后快速柱层析[淋洗剂: V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)＝1∶20]分离得10.78 g油状物9, 产率100%. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.07 (s, 6H), 0.87 (s, 9H), 1.27 (d,J＝6.0 Hz, 3H), 1.89 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 3.34 (dd, J＝2.8, 2.4 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 4.26～4.30 (m, 1H), 5.54 (d, J＝2.4 Hz, 1H); IR (neat) ν: 1770, 1726 cm－1. Anal. calcd for C24H34N2O4S3Si: C 53.50, H 6.36, N 5.20,S 17.85; found C 53.43, H 6.29, N 5.14, S 17.67.2.2.6 (3R,4R)-1-(1-甲氧羰基-2-甲基-1-丙烯基)-3- [(R)-1'-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-(甲硫基)-2-氮杂环丁酮(10)的合成将10.78 g (0.02 mol)化合物9溶解在30 mL干燥DMF中, 0 ℃搅拌下滴加溶有1.00 g硼氢化钠的10 mL DMF溶液, 继续搅拌30 min, 滴加3.8 mL (0.06 mol)碘甲烷. 室温搅拌2 h后, 加入一定量乙酸乙酯后过滤除去不溶物, 并用乙酸乙酯洗涤滤渣, 合并有机相, 无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压蒸除溶剂得6.22 g无色油状物10, 产率80%, 可直接用于下步反应. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.08 (s, 6H), 0.84 (s, 9H), 1.20 (d, J＝6.0 Hz,3H), 1.98 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 3.11 (dd, J＝5.0, 2.5 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 4.25～4.29 (m, 1H), 5.13 (d,J＝2.5 Hz, 1H); IR (neat) ν: 1780, 1730, 1640 cm－1. Anal. calcd for C18H33NO4SSi: C 55.81, H 8.53, N 3.62, S 8.29; found C 55.44, H 8.70, N 3.42, S 8.45.2.2.7 (3R,4R)-3-[(R)-1'-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-甲硫基-2-氮杂环丁酮(11)的合成将6.20 g (0.016 mol)化合物10溶解在100 mL丙酮中, 冰浴搅拌下, 加入溶有4 g高锰酸钾的40 mL水和40 mL pH 7的磷酸盐缓冲液, 反应1 h. 产物用乙酸乙酯(200 mL×3)萃取, 有机相用饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压蒸除溶剂得3.74 g无色晶体11, 产率85%. m.p. 75～82 ℃; 25D[]α: ＋26.2 (c 0.73, CHCl3). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.10 (s, 6H), 0.90 (s, 9H), 1.26 (d,J＝6.0 Hz, 3H), 2.12 (s, 3H), 3.35 (dd, J＝1.5, 4.0 Hz, 1H), 4.38～4.42 (m, 1H), 5.83 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 6.80 (brs, 1H); IR (KBr) ν: 3060, 1755, 1710, 1250 cm－1. Anal. calcd for C14H25NO2SSi: C 52.32, H 9.15, N 5.08, S 11.64; found C 52.24, H 9.08, N 4.91, S10.95.2.2.8 (3R,4R)-3-[(R)-1'-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁(4-AA, 3)的合成将3.74 g (0.014 mol)化合物11和3.30 mL (0.028 mol)醋酸溶解在100 mL二氯甲烷中, 0 ℃下滴加2.66 g (0.015 mol) NBS. 室温搅拌30 min. 加入适量硫代硫酸钠后依次用水, 饱和碳酸氢钠溶液和饱和食盐水洗涤, 无水硫酸镁干燥, 过滤, 减压蒸除溶剂, 柱色谱分离得3.20 g白色针状物3, 产率82%. m.p. 105～106 ℃(文献值[14] 104 ℃); 25D[]α＋50.8 (c 1, CHCl3). 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ: 0.06 (s, 3H), 0.08 (s, 3H), 0.88 (s,9H), 1.26 (d, J＝6.4 Hz, 3H), 2.11 (s, 3H), 3.19 (dd, J＝1.3, 3.4 Hz, 1H), 4.22 (dq, J＝3.4, 6.3 Hz, 1H), 6.48 (br s,1H), 5.84 (d, J＝1.3 Hz, 1H); 13C NMR (CDCl3, 100 MHz) δ: 17.88, 20.84, 22.28, 25.64, 63.83, 65.02, 75.10, 77.00, 166.48, 171.22; IR (KBr) ν: 3600～3100, 1790, 1750 cm－1.References1 Singh, K. V.; Coque, T. M. Antimicrob. Agents Chemother.1996, 40, 2142.2 Berks, A. H. Tetrahedron1996, 52, 331.3 Leanza, W. J.; DiNinno, F.; Muthard, D. A.; Wilkening, R.R.; Wildonger, K. J.; Ratcliffe, R. W.; Christensen, B. 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