青霉素类药物的结构改造.

高纲1038省高等教育自学考试大纲01759药物化学〔二〕医科大学编省高等教育自学考试委员会办公室一、课程性质与其设置目的与要求〔一〕课程性质和特点《药物化学》是高等教育自学考试药学专业的一门专业根底课，本课程重点论述药物的化学结构、命名合、制备原理、理化性质和构效关系。

通过学习可以使考生对常用药物的制备原理、理化性质、构效关系与其应用有系统的认识，达到熟悉并理解合理有效地使用常用化学药物这一目的。

本课程的目标是使学生通过本课程的学习，掌握现代药物化学根本理论和技能，对常用药物的结构类型、制备原理、理化性质和构效关系、与其应用应用有一个较系统的认识，并了解现代药物化学的开展，为以后的学习与在医药工作实践中理有效的使用常用药物打下坚实根底。

〔二〕本课程的根本要求通过本课程的学习，应达到如下要求：1．掌握常用药物的名称、化学名、化学结构、理化性质、用途与其中一些药物的合成方法，掌握重要药物类型的构效关系。

2．掌握药物在贮存过程中可能发生的化学变化与其化学结构和稳定性之间的关系，以保证用药的安全、有效。

3．掌握以光学活性体供药的药物的立体化学结构、生物活性特点。

4．掌握新药发现与研究根本的原理和方法。

〔三〕本课程与相关课程的关系本课程的前修课程是有机化学，无机化学，分析化学以与药理学等。

二、课程容与考核要点第一章绪论一、课程容本章主要介绍了药物化学研究的起源和开展以与药物的命名。

二、学习目的与要求通过本章的学习，掌握新药研究与开发的容，掌握常见药物的命名方法。

三、考核知识点与考核要求1.领会药物化学的起源和开展，药物的命名方法。

2.掌握药物化学的概念、研究容、药物命名原那么。

3.熟练掌握常见的药物作用的靶点, INN采用的常见药物的词干的中文译名。

第二章中枢神经系统药物一、课程容本章主要介绍了镇静催眠药、抗癫痫药、抗精神失常药、抗抑郁药、镇痛药、中枢兴奋药的作用机制、结构特征和与其典型药物的化学结构、理化性质、用途、代与其中一些药物的合成方法，构效关系。

试述半合成青霉素的结构改造方法一、前言半合成青霉素是一种抗生素，广泛应用于医药领域。

为了提高其药效和稳定性，需要对其进行结构改造。

本文将详细介绍半合成青霉素的结构改造方法。

二、半合成青霉素的结构半合成青霉素的分子结构由苯甲酰基、侧链、吡啶环和β-内酰胺环组成。

其中，苯甲酰基和侧链决定了其抗菌活性，吡啶环和β-内酰胺环则是其核心结构。

三、半合成青霉素的结构改造方法1. 苯甲酰基的改造苯甲酰基是半合成青霉素分子中最容易被替换的部分。

常见的替换基团有氨基、羟基等。

将苯甲酰基替换为氨基后得到氨苄青霉素，其抗菌活性比原来的半合成青霉素更强。

2. 侧链的改造侧链也是影响半合成青霉素抗菌活性的重要因素。

常见的改造方法包括延长侧链、改变侧链的位置等。

将侧链延长为2-羟乙基丙酸基后得到氨苄西林，其抗菌活性比氨苄青霉素更强。

3. 吡啶环的改造吡啶环是半合成青霉素分子中不可替代的部分，因此对其进行改造相对困难。

但是，通过在吡啶环上引入新的基团可以提高半合成青霉素的药效和稳定性。

在吡啶环上引入双氢吡啶基后得到噻唑西林，其抗菌活性比半合成青霉素更强。

4. β-内酰胺环的改造β-内酰胺环也是半合成青霉素分子中不可替代的部分。

但是，在β-内酰胺环上引入新的基团可以提高其稳定性和抗菌活性。

在β-内酰胺环上引入硫代甲基后得到甲硫唑林，其抗菌活性比半合成青霉素更强。

四、总结通过对半合成青霉素结构进行改造，可以提高其药效和稳定性。

常见的改造方法包括替换苯甲酰基、延长侧链、在吡啶环上引入新的基团和在β-内酰胺环上引入新的基团等。

这些改造方法为半合成青霉素的应用提供了更多可能性。

青霉素结构的探究摘要青霉素是人类抗菌历史上最伟大的产物。

在极其简陋的实验条件下，正是由于科学家不懈地探索，青霉素神秘的结构才逐渐展现在人类面前。

现在广泛用于临床上的β-内酰胺抗生素，大都是在青霉素原有结构基础上修饰改造而来。

关键词青霉素立体构型结构改造青霉素（Penicillin），音译名盘尼西林，人类历史上最负盛名的抗生素，它的研制成功大大增强了人类抵抗细菌感染的能力，带动了抗生素家族的诞生。

由于分子中含有4个原子构成的β-内酰胺结构（图1），故统称为β-内酰胺抗生素。

青霉素分子由氢化噻唑环与β-内酰胺环并和而成，二者构成青霉素分子的母核，在母核上分别连有羧基和酰氨基侧链。

β-内酰胺环为一个平面结构，但2个稠和环不共平面。

青霉素分子中含有3个手性碳原子，只有3个碳原子绝对构型为2S,5R,6R的具有抗菌活性。

从青霉菌培养液中得到6种天然青霉素，现已证实为侧链不同的青霉素（见表1）。

其中以青霉素G的含量最高，效用最好，故在临床上广泛使用。

1 青霉素结构的探索对青霉素结构工作的探索是极其曲折的。

在那个设备粗糙、条件简陋的年代，科学家对青霉素研究的困难程度是现代科学家所无法想象的。

1.1 分子式的确定早期实验曾指出青霉素分子中不含S原子，这个错误的结论直到1943年7月才被纠正。

不同的青霉素水解都可以得到一种氨基酸——青霉胺，其分子式是C5H11NO2S，除此之外还有不同的青霉醛和二氧化碳。

从反应的产物可看出，青霉素分子中含有2个氮原子，4个氧原子和1个硫原子。

再后来研究发现2-戊烯基青霉素的钠盐分子式为C14H19N2O4SNa，苄基青霉素的钠盐分子式为C16H17N2O4SNa。

1.2 6种不同的青霉素化学家们在刚着手研究青霉素时就遇到了很大的困难，在自然界中不止存在一种天然的青霉素。

在英国，采用弗莱明发现青霉素时的表面培养法获得的青霉素与在美国采用玉米浸渍液培养出来的青霉素不一致，后来又陆续发现了另外一些共6种天然的青霉素（表1）。

01759药物化学（二）简答题1、先导化合物进行前药修饰的目的是什么？（1）增加脂溶性以提高吸收性能；（2）部位特异性；（3）增加药物的化学稳定性：（4）消除不适宜的制剂性质；（5）延长作用时间。

2、简述发现先导物的主要途径。

（1）由天然有效成分获得，包括植物、微生物和内源性活性物质；（2）反义核普酸；（3）基于生物大分子结构和作用机理设计；（4）组合化学；（5）基于生物转化发现。

3、利用前药原理对药物进行结构修饰，可以改变药物的哪些性质？（1）提高药物的组织选择性；（2）提高药物的稳定性；（3）延长药物作用时间；（4）改善药物的吸收；（5）改善药物的溶解度；（6）消除药物的不良味觉；（7）发挥药物的配伍作用。

4、前药的主要特征是什么？（1）原药与暂时转运基团以共价键连接，并且在体内可断裂，形成原药；（2）前药无活性或活性低于原药；（3）前药与暂时转运基团无毒性；（4）前药在体内产生原药的速率是快速的，以保障原药在作用部位有足够的药物浓度，并且应尽量减低前药的直接代谢。

5、叙述前药与软药设计的区别。

（1）前药是指用化学方法由有活性原药转变的无活性衍生物，后者在体内经酶或非酶解作用释放出原药而发挥疗效。

（2）软药系本身其有活性，在体内产生药理作用后可按预知方式和可控速率经进一步代谢转化成无活性产物的药物。

6、药物的第Ⅰ相生物转化的主要目的是什么？第II相生物转化的主要途径有哪几种？第Ⅰ相生物转化的主要目的是增加药物的极性，使之容易排泄。

第Ⅰ相生物转化有如下几种途径①葡萄糖醛酸结合；②硫酸结合；③氨基酸结合；④谷胱甘肽或疏基尿酸结合；⑤甲基化反应；⑥乙酰化反应。

7、简述吗啡及合成镇痛药的立体结构特征。

（1）分子中具有一个平坦的芳环结构，与受体的平坦区通过范德华力结合；（2）有一个叔氮原子的碱性中心，在生理pH条件下，大部分电离为阳离子正电中心，与受体表面的阴离子部位缔合；（3）联结它们两者之间的烃链部分突出于平面的前方，正好与受体的凹槽相适应。

1.天然青霉素G有哪些缺点？试述半合成青霉素的结构改造方法。

答：天然青霉素G的缺点为对酸不稳定，不能口服，只能注射给药；抗菌谱比较狭窄，仅对革兰阳性菌的效果好；细菌易对其产生耐药性；有严重的过敏性反应。

在青霉素的侧链上引入吸电子基团，阻止侧链羰基电子向β一内酰胺环的转移，增加了对酸的稳定性，得到一系列耐酸青霉素。

在青霉素的侧链上引入较大体积的基团，阻止了化合物与酶活性中心的结合。

又由于空间阻碍限制酰胺侧链R与羧基间的单键旋转，从而降低了青霉素分子与酶活性中心作用的适应性，因此药物对酶的稳定性增加。

在青霉素的侧链上引入亲水性的基团(如氨基，羧基或磺酸基等)，扩大了抗菌谱，不仅对革兰阳性菌有效，对多数革兰阴性菌也有效。

2.简述现代新药开发与研究的内容。

3.巴比妥类药物的一般合成方法中，用卤烃取代丙二酸二乙酯的氢时，当两个取代基大小不同时，一般应先引入大基团，还是小基团？为什么？答：当引入的两个烃基不同时，一般先引入较大的烃基到次甲基上。

经分馏纯化后，再引入小基团。

这是因为，当引入一个大基团后，因空间位阻较大，不易再接连上第二个基团，成为反应副产物。

同时当引入一个大基团后，原料、一取代产物和二取代副产物的理化性质差异较大，也便于分离纯化。

4.以captopril为例，简要说明ACEI类抗高血压药的作用机制及为克服captopril的缺点及对其进行结构改造的方法。

答：血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)类抗高血压药主要是通过抑制血管紧张素转化酶(ACE)的活性、，使血管紧张素I(AngI)不能转化为血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)，导致血浆中AngⅡ数量下降，无法发挥其收缩血管的作用及促进醛固酮分泌作用，ACEI还能抑制缓激肽的降解，上述这些作用结果均使血压下降。

卡托普利(Captopril)是根据ACE的结构设计出来的第一个上市的ACEI，为脯氨酸的衍生物，脯氨酸氮原子上连一个有甲基和巯基取代的丙酰基侧链，使Captopril具有良好的抗高血压作用，但用药后易产生皮疹、干咳、嗜酸性粒细胞增高、味觉丧失和蛋白尿的副作用．，味觉丧失可能与结构中的巯基有关，考虑到脯氨酸的吡咯环及环上的羧基阴离子对结合酶部位起到重要的作用，故在尽可能保留该部分结构特点的同时，用α一羧基苯丙胺代替巯基如依那普利(Enalapril)，或用含次膦酸基的苯丁基代替巯基福辛普利(Fosinpril)，再将羧基或次膦酸基成酯，则可得到一类长效的ACEI，上述不良反应也减少。