清洁验证(中文)

清洁验证可接受限度（中英文版）（PDA TR 49内容节选3）4.0 Acceptance Limits Cleaningvalidation is performed to demonstrate the effectiveness and consistency of a cleaningprocedure. The rationale for selecting limits for product residues, cleaning agents and microbialcontamination, as well as any other process components, should be logically based on the materials thatimpact the manufacturing process and the safety and purity of the product. The acceptable limits forcleaning manufacturing systems and component s should be “practical, achievable and verifiable.” (8)Limits for cleaning validation generally contain some measure related to the active protein (or othermajor component of interest), some measure related to the cleaning agent, some measure related tobioburden levels, some measure related to endotoxin levels, and a requirement that the equipment bevisually clean. In addition, if there are any specific toxicity concerns related to the active protein or otherprocess components (for example, cytotoxicity, al lergenicity, or reproductive hazards), the manufacturer’stoxicology or pharmacology groups may determine if a modification of limits is required, or whether theuse of dedicated equipment is needed.In the discussion that follows, issues for limits are considered based on the nature of the residue and onthe stage of manufacturing (e.g., bulk active vs. formulation/fill). Manufacturing stages include bulk activemanufacturing (all steps resulting in the bulk active drug substance) and formulation/ fill (formulation ofthe bulk active into a finished drug product and primary packaging of that drug product). Bulkmanufacturing is further divided into upstream process steps (all process steps through harvesting) anddownstream process steps (purification and following steps).4.0 可接受限度清洁验证的目的是为了证明清洁程序的高效性与一致性。

FDA清洁验证检查指南（中英文对嬉）清洗过程验证检查指南GUIDE TOINSPECTIONS VALIDATION OF CLEANINGPROCESSES请注意：本指南是检查官和其他FDA人员的参考材料。

本指南不受FDA约束,并没有赋予任何人任何权利、特权、收益或豁免权。

I•介绍L INTRODUCTION自从机构文件，包括原料药化学制剂检查指南和生物制剂检查指南，大体上提到该清洗问题以来，就出现了关于清洗过程验证的大量讨论。

这些机构文件清晰的建立了要验证的清洗过程需要达到的要求。

本指南是为了通过讨论实际操作是可接受的（或不可接受的），来建立检查要求的一致性和统一性。

同时，对清洗验证需要了解的是，像其他过程验证一样，可能有不止一种方法来对过程进行验证。

最后，任何验证过程的测试就是指科学数据是否显示出系统与要求相符和产生的结果是否符合预先定义的参数指标。

本指南只适用于化学残留物的设备清洗。

II•背景对于FDA来说,要求设备在使用前进行清洗并不新奇o1963GMP 法规倍B分133.4）中指出"设备S应该按照清洁和有序的方式进行维K在1978 CGMP法规中也包含了非常相似的有关设备清洗的护***o童节（211.6刀。

当然,清洁设备的主要理由是防止药品被污染或掺假。

在历史上，FDA检查官寻找由于对设备不当的清洗和维护和/或不良的灰尘控制系统而带来的总体不卫生情况。

而且，从历史上来说，FDA对非青霉素药品中的青霉素污染或药品中的活性激素或荷尔蒙交叉污染更加关注。

有很多药品在过去十年中被撤回就是因为实际的或潜在的青霉素的交叉污染。

导致FDA对由于不满足要求的过程导致交叉污染的可能性的进—步关注的案例是，1988年对成品药消胆胺树脂USP的撤回。

用于生产成品的原料药被生产农用杀虫剂中产生的中间体和降解物污染。

本案例中的交叉污染被认为是由于回收溶剂的重新使用。

回收溶剂由于缺乏对溶剂桶的重新使用的控制而被污染。

2020年度WHO清洁验证指南（中文版）附录3 清洁验证世界卫生组织药物制剂规范专家委员会第十四次报告。

日内瓦，世界卫生组织；2006：附件4（世卫组织技术报告系列第937号）1.原则2.范围3.概述4.清洁验证方案和报告5.人员6.设备7.清洁剂8.微生物9.取样10.分析方法11.确定可接受标准（1）原则1.1药品质量管理规范（GMP）的目标包括防止可能的污染、药物原料和产品的交叉污染。

1.2药品可能被各物质污染，如与微生物有关的污染物，产品（包括原料药和赋形剂残留）、清洁剂、空气传播的物料，如微尘和颗粒物。

润滑剂和辅料材料，如消毒剂、残留降解产物：例如，在清洗的过程中使用强酸和强碱会导致产品残渣分解。

洗涤剂、酸和碱的分解产物，可作为清洗工艺的一部分。

1.3适当的清洗程序对防止污染和交叉污染具有重要作用。

清洗方法的验证需提供文件证明，经批准的清洗程序将提供与预期用途相适应的清洁设备。

1.4清洁验证的目的是证明设备对产品、洗涤剂和微生物残留物的清洗均能达到可接受水平，以防止可能的微生物污染和交叉污染。

1.5清洁验证对于非关键性的清洗并不一定是必须的，例如批次相同的产品（或散装过程中相同中间体的不同批次）、地板、墙壁、容器外部以及一些中间步骤之间的清洗。

1.6清洁验证在多产品生产设备清洁中是很重要的，并应在设备、消毒程序和服装洗涤等方面进行验证。

2.范围2.1指南里描述了清洁验证的一般方面，不包括可能需要的特殊清洁验证或灭活，例如，在生物制造业中去除病毒或支原体污染物。

2.2一般情况下，清洁验证适用于关键清洁，例如，在生产一种产品与另一种产品，与产品、药品和原料药接触的表面的清洗。

3.概述3.1要有详细的书面标准操作规程（SOP），说明设备和仪器的清洗过程。

清洗程序应该经过验证。

3.2制造商应制定清洗策略和一定的清洗验证程序，包括：与产品的接触表面；产品转换后的清洗（当一种药物配方被另一种完全不同的配方替换时）；在批次之间的活动（当同一配方是在一段时间内，在不同的日期生产）；用于清洁验证的产品组。

ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENTS COMMITTEE (APIC)GUIDANCE ON ASPECTS OF CLEANING VALIDATIONIN ACTIVE PHARMACEUTICAL INGREDIENT PLANTS原料药工厂中清洁验证指南Revision September 2016Table of Contents 目录1.0 FOREWORD 前言This guidance document was updated in 2014 by the APIC Cleaning Validation Task Force on behalf of the Active Pharmaceutical Ingredient Committee (APIC) of CEFIC.本指南文件于2014年由APIC清洁验证工作组代表CEFIC的APIC委员会进行了更新。

The Task Force members are:- 以下是工作组的成员―Annick Bonneure, APIC, Belgium―Tom Buggy, DSM Sinochem Pharmaceuticals, The Netherlands―Paul Clingan, MacFarlan Smith, UK―Anke Grootaert, Janssen Pharmaceutica, Belgium―Peter Mungenast, Merck KGaA, Germany.―Luisa Paulo, Hovione FarmaCiencia SA, Portugal―Filip Quintiens, Genzyme, Belgium―Claude Vandenbossche, Ajinomoto Omnichem, Belgium―Jos van der Ven, Aspen Oss B.V., The Netherlands―Stefan Wienken, BASF, Germany.With support and review from:- 以下为提供支持和进行审核的人员―Pieter van der Hoeven, APIC, Belgium―Anthony Storey, Pfizer, U.K.―Rainer Fendt, BASF, Germany.A further revision of the guidance document has now been done in 2016 to bring it in line with the European Medicines Agency Guidance on use of Health Based data to set acceptance criteria for cleaning. The main changes were introduced in Chapter 4, Acceptance Criteria.本指南文件进一步修订已于2016年完成，使其与EMA使用基于健康数据设定清洁可接受标准的指南保持一致。

清洁验证是指对设备或工具清洁工艺有效性的验证，其目的是证明所采用的清洁方法确能避免产品的交叉污染以及清洁剂残留的污染。

2 范围包括所用能够直接接触到产品、或接触产品的介质的设备以及部件的清洁。

新产品、新工艺、新设备在投入使用前清洁验证必须合格。

3 职责R&D：负责提供可选择的清洁剂种类及清洁后残留物（活性成分、有机溶剂、微生物、清洁剂、缓冲剂、润滑剂和设备磨损等）的检测方法和残留限度。

生产车间：负责制定清洁SOP，执行清洁操作以及对操作人员的培训和考核。

质量保证部：负责制定取样方法和执行取样，并对清洁验证的结果进行评价。

质量控制室：负责对R&D提供的检测方法进行分析方法的验证并制定检验规程，按照检验规程对样品进行检验和结果评价。

6 规程6.1 验证前的准备取样回收率试验及清洁剂的选择，要求取样回收率大于80%，取样回收率RSD﹤20%。

清洁剂的选择要考虑到是否对设备产生污染，最好的清洁剂是水、乙醇、异丙醇。

建立清洁验证的分析方法，并对分析方法进行验证。

6.2 验证方案内容验证方案内容包括：清洁方法，用于清洁的设备，清洁过程、次数，采用清洁剂的种类、浓度、用量，清洗顺序和时间，取样方法，取样部位图示，残留物测定的方法和限度，确定已清洁设备的存放条件和存放时限等，设备清洁后可存放的最长时间和存放条件应要求写在设备清洁程序中。

验证时考虑的最差情况为设备最难清洗的部位、最难清洗的产品以及主药的生物活性等。

6.3 可接受标准：1．概述根据清洗过程中的清洗时间，清洗部位，清洗程序，清洗液用量，洗涤剂各类数据及清洁结果对“清洁规程”的清洁效果进行验证。

3．验证使用的文件文件名称存放地点ZSL-A-3KW型真空上料机的标准清洁规程生产设备部档案柜存放1份4．验证范围：本设备清洁验证方案范围为：真空上料机、粉碎各岗位设备的清洁。

5 验证条件5.1 设备条件：能正常使用的完好设备。

5.2 清洁剂条件：为清洁规程中规定的清洁剂。

清洁验证之取样方法（PDA TR 49内容节选5 中英文版）5.0 Sampling Methods 取样方法It is essential to a cleaning validation program that the appropriate sampling techniques are utilized.Sampling must be conducted with techniques appropriate for the equipment surfaces and for the natureof the study, including the analytical methods used. This section discusses types of sampling methods,sampling recovery validation studies, and the training and qualification of samplers.在清洁消毒验证中采用适当的取样技术是必要的。

取样过程中涉及的技术方法应与设备表面和研究本质相适应，包括使用的分析方法。

这一部分讨论了取样方法的类型，验证取样回收研究以及取样人员的培训及资质。

5.1 Sampling Method Selection取样方法选择Selection of a sampling method depends on the nature of the equipment and the nature of the residue being measured. Sampling methods discussed here are direct surface sampling, swabbing, rinse watersampling and placebo sampling. It should be noted that while regulatory documents refer to swabbing as“direct” sampling and to rinse water sampling as “indirect” sampling, it is preferable and more descriptiveto refer to those sampling methods as “swab sampling” and “rinse sampling,” and reserve the term“direct sampling” for techniques such as the use of visual inspection.取样方法的选择取决于设备性质以及检测残留物的性质。

活性药物成分清洁验证指南APIC(Active Pharmaceutical Ingredients Committee)2000.12目录1.0 前言 (1)2.0 目标 (1)3.0 范围 (1)4.0 可接受标准 (1)4.1 简介 (1)4.2 可接受标准的计算方法 (1)4.2.1 基于治疗日剂量 (1)4.2.2 基于毒性数据 (3)4.2.3 一般限度 (4)4.2.4 擦拭限度 (5)4.2.5 淋洗限度 (11)5.0 清洁水平 (12)5.1 简介 (12)5.2 程序 (12)6.0 分类和最坏情况评估（WCR） (14)6.1 简介 (14)6.2 分类程序 (15)6.3 清洁程序 (17)6.4 调查及最坏情况评估 (18)6.5 最坏情况评估 (21)7.0 残留量确定 (24)7.1 简介 (24)7.2 验证要求 (24)7.3 取样方法 (29)7.4 分析方法 (31)8.0 清洁验证方案 (32)8.1 背景 (33)8.2 目的 (33)8.3 范围 (33)8.4 职责 (34)8.5 取样程序 (34)8.6 检测程序 (34)8.7 可接受标准 (35)8.8 与方案的偏差 (37)9.0 验证相关的问题 (37)10.0 参考书目 (40)11.0 术语 (40)12.0 版权和声明 (43)1.0 前言本指南由CEFIC的原料药委员会(APIC)清洁验证特别工作组所编写。

近年来，原料药厂的清洁验证这个主题受到了药政官员、公司与顾客的众多关注。

重要的是，对制剂生产公司的要求没有反馈到原料药制造企业的工艺中，而没有考虑在本阶段不同的工艺。

本文件的主要内容是原料药委员会的成员公司关于如何满足清洁要求以及如何在日常操作中执行清洁验证的讨论结果。

本文件应当与原料药委员会发布的名为“Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Manufacturing Plants”的文件一道阅读。

清洁验证（超全⾯）在制药企业中，同⼀设备可能会⽤于多种产品的⽣产，在药品⽣产结束后，对⽣产⽤到的相关设备进⾏有效的清洁，是防⽌药品污染和交叉污染的必要⼿段。

在GMP条款中⼀直强调关于清洁、防⽌交叉污染的的条款，早在1963年美国颁布GMP条例（133.4）中就写到“⽣产设备必须保持洁净有序的状态”。

为了达到相关法规规范的要求，药品⽣产企业应保证产品的残留可以通过⼀定的清洁程序从设备表⾯清除，并提供书⾯证据证明各种污染和交叉污染已被有效防⽌。

设备的清洁程序取决于残留物的性质、设备的结构、材质和清洗的⽅法，对于确定的设备和产品，清洁效果取决于清洗的⽅法，书⾯的、确定的清洁⽅法即所谓的清洁规程。

清洁⼯艺的运⾏参数包括清洁剂种类、浓度、接触时间、温度等各种参数。

在制药⼯业中，清洁的概念是指设备中各种残留物（包括微⽣物及其代谢产物）的总量低⾄不影响下批产品的规定的疗效、质量和安全性的状态。

通过有效的清洗，可将上批⽣产残留在⽣产设备中的物质减少到不会影响下批产品的疗效、质量和安全性的程度。

清洁验证即对清洁规程的效⼒进⾏确认，通过科学的⽅法采集⾜够的证据，以证实按规定的⽅法清洁后的设备，能始终如⼀的达到预定的清洁标准。

通常的做法是将清洁验证分为四个阶段，⽅法开发阶段、⽅案准备阶段、⽅案实施阶段、验证状态维护阶段，图1将各个阶段进⾏流程化，以下分别对其进⾏阐述。

1.开发阶段根据产品性质、设备特点、⽣产⼯艺及所使⽤的原辅料等因素进⾏实验室模拟，拟定清洁⽅法并制定清洁规程，对清洁⼈员进⾏操作培训。

2.⽅案准备阶段⾸先应该准备清洁验证计划，列出清洁验证的设计与策略，对⽣产设备进⾏详细考察，确定有代表性的，难清洁的部位作为取样点；计算设备内表⾯积，根据产品的相关性质选定某种物质作为参照物质，确定清洁后允许的最⼤残留量为合格标准，验证中通过检验其含量确定设备清洁的程度，必要时还要考察清洁剂的残留量；根据验证共同要求制订并批准验证⽅案，开发验证有关的取样⽅法和检验⽅法，以保证数据的准确性，在验证开始前需要对有关⼈员进⾏培训。