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小细胞肺癌目录第一部分1. 小细胞肺癌的初始评估及分期（SCL-1）2. 局限期，检查和治疗（SCL-2）3. 局限期（I-IIA），检查和治疗（SCL-3）4. 局限期（IIB-IIIC），检查和治疗（SCL-4）5. 广泛期，初始治疗（SCL-5）6. 初始治疗后疗效评估（SCL-6）7. 疾病进展：后续治疗及姑息治疗（SCL-7）第二部分8. 小细胞肺癌的症状和体征（SCL-A）9. 病理检查原则（SCL-B）10. 手术切除原则（SCL-C）11. 支持治疗原则（SCL-D）12. 系统性治疗原则（SCL-E）化疗方案13. 放射治疗原则（SCL-F）14. 分期（ST-1）a. 如果确定是广泛期，则可以选择进一步的分期评估。
然而，所有患者都应行脑成像检查，MRI （首选）或增强CT 。
b. 见小细胞肺癌的体征和症状（SCL-A ）。
c. 见病理学检查原则（SCL-B ）。
d. 对于发现脑转移，脑MRI 比CT 更敏感，优选于CT 。
e. 如果没有行PET/CT ，行骨扫描可以用来识别转移。
对于PET/CT 检测到的改变分期的病灶，建议进行病理确认。
f. 不抽烟的广泛期SCLC 患者可以考虑做分子分型，不仅有助于明确诊断，而且有助于寻找合适的治疗靶点。
g. 虽然大多数肺癌患者的胸腔积液都是由肿瘤引起的，但也有少数患者的胸水多次行细胞病理学检查未发现肿瘤，且是非血性和非渗出性胸水。
当这些因素和临床判断表明积液与肿瘤无关，应排除积液作为分期因素。
心包积液的分类使用相同的标准。
h. 选择标准包括：外周血涂片有核红细胞、中性粒细胞减少、或血小板减少，提示骨髓浸润。
i. 见手术切除原则（SCL-C）。
j. 纵膈分期方法包括纵隔镜检查、纵隔切开、支气管内或食管超声引导活检、和电视胸腔镜。
如果内镜淋巴结活检阳性，则不需行其它的纵隔分期。
k. 如果患者不是手术切除候选者或如果是寻求非手术治疗，则不需要病理纵隔分期。
小细胞肺癌治疗进展作者：王华庆转自：第三届中国肿瘤学术大会肺癌系严重威胁人类健康的常见恶性肿瘤，其中小细胞肺癌和非小细胞肺癌在病因学、种系发生学、组织病理学和临床方面有着明显的不同。
小细胞肺癌（SCLC）在肺癌中所占的比例约20~25%，据近年流行病学资料显示该类型已有下降的趋势[1]。
SCLC由肺Kulchitsky 细胞恶变而来，WHO将其又分为燕麦细胞型、中间细胞型和混合细胞型三种[2]。
该病男性多发于女性；发病部位以大支气管（中心型）居多。
临床特点为：肿瘤细胞倍增时间短，进展快，常伴内分泌异常或类癌综合征；由于患者早期即发生血行转移且对放化疗敏感，故小细胞肺癌的治疗应以全身化疗为主，联合放疗和手术为主要治疗手段。
综合治疗系治疗小细胞肺癌成功的关键。
美国NCCN指南，对于SCLC的一线化疗方案包括①局限期EP方案（DDP/VP-16）、CE方案（CBP/VP-16），同时联合放疗。
国内常采用上述方案且取得较好的疗效。
②广泛期除EP、CE方案外，DDP/CPT-11方案亦可采纳。
二线化疗方案应首选临床新药试验；如肿瘤在3个月内复发且体质较好者，可考虑应用紫杉醇、多西紫杉醇、健择（吉西他滨）及异环磷酰胺等；如肿瘤复发超过3个月以上，则可考虑应用拓扑替康、依立替康、CA V方案（CTX/ADM/VCR）、健择、紫杉醇、口服VP-16或诺维本等；肿瘤复发超过6个月以上者，仍可维持一线治疗方案。
见附后。
毫无疑问，放疗及化疗对于SCLC较非小细胞肺癌(NSCLC)具有较高疗效。
对于接受标准化疗方案治疗的广泛期SCLC患者，其中位生存时间为8-10月；2年生存率约为10%-15%。
尽管SCLC化疗的有效率较高，但对于广泛期SCLC患者，从化疗耐药开始至患者死亡的中位时间仍不满意。
对于局限期SCLC患者在诱导化放疗后仍有75%-80%出现复发，故二线治疗是治疗SCLC的瓶颈及重点。
1．二线化疗对于SCLC是否有效？SCLC的二线治疗方案是否有效需要通过对复发的患者进行多中心随机研究。
2022小细胞肺癌的免疫治疗研究避展（全文）摘要肺癌的发病率和病死率在所有恶性肿瘤中呈逐年上升的趋势，真中小细胞肺癌（S CLC）约占所高肺癌的14%。
由于SCLC阜期不易发现易复发转移，治疗效果不佳，平均5年生存率不超过10%。
曾有研究显示化疗对34%～85%的SCLC有效，但疾病进展迅速，后续二线治疗效果很不理想。
随着美国食晶药昂监督管理局批准卡铠依托泊音联合抗程序性细胞死亡配体1即制剂atezolizumab作为一统治疗，单药抗程序性细胞死亡蛋白1抑制剂ni volumab和pembrolizumab作为三线治疗，免疫检查点抑制剂逐渐进入SCLC的治疗中。
现对SCLC免疫治疗的临床研究及生物标志物研究进展进行综述。
因小细胞肺癌（s mall cell lung c ancer , S CLC）较少行手术切除，诊断性i3检样本通常较小E伴有坏死，在疾病发展过程中不易获得重复的样本，故SCLC通过组织样本进行分析的研究受到一定限制。
尽管如此，仍有一些关于免疫检查点抑制剂（i mmune checkpoint inhibitors , ICI）的研究应用于SCLC患者，并在未来的研究领域提供了更好的思路。
本文对于SCLC 患者使用ICI相关的临床数据及生物标志物进行了综述。
1 免疫治疗概述免疫系统是人体自我保护的屏障，人体通过”免疫监视”辨别并清除癌变细胞，对抗肿瘤细胞侵袭和维持机体正常有序运行。
20世纪的酋届诺贝尔奖(1901年）授予免疫学领域中的免疫血清疗法，2018年授予免疫学领域中的肿瘤免疫治疗(11的应用）［1,2）。
1(1是一类免疫调节因子，可通过特异性结合T细胞或肿瘤细胞表面免疫负性调节因子对T细胞活性产生影响，从而实现对肿瘤的精准治疗［3,4）。
2 ｜｜伍床研究2.1 一线治疗在SCLC患者的一统治疗中，因真对化学疗法的敏感性可导致治疗期间大量肿瘤细胞死亡和新抗原程放［5］。
理论上，1(1与化疗联合可成为一种高效的治疗方法。
小细胞肺癌的治疗进展王洪武北京煤炭总医院Email:whw@摘 要：小细胞肺癌（SCLC）是一种恶性程度很高的肿瘤。
近年来由于化疗药物、方案、方法的不断创新，以化疗为主的多学科治疗在SCLC中取得了较大的进展，长期生存率较以往有较大的提高。
局限期（LD）SCLC最有效地治疗方案是PE（顺铂+VP16）同步脑放疗（TRT）。
广泛期（ED）SCLC 方案IP（依立替康+顺铂）优于PE。
手术亦能延长SCLC患者的生存期和存活率。
关键词：小细胞肺癌 化疗 放疗 手术SCLC是一种常见的恶性肿瘤，在肺癌中占17–29%%。
近年来在女性肺癌中有增加的趋势[1]。
SCLC肿瘤倍增时间短、生长迅速、恶性程度高、转移快，预后极差，但对化疗和放疗最敏感，现在被公认是一种全身性疾病。
90％以上SCLC在就诊时已有胸内或远处转移，在确诊时11％~47％有骨髓转移、14％~51％有脑转移。
此外，尚有潜在性血行及淋巴道微转移灶。
28%的SCLC合并N SCLC。
在确诊后, 患者的平均生存时间(MST)只有8到9个月。
SCLC治疗方案的选择主要根据其临床分期（1989年国际肺癌研究协会）： 局限期（LD-SCLC）：病变局限于一侧胸腔，但包括（1）有或无同侧或对侧纵隔或锁骨上淋巴结转移。
（2）同侧胸腔积液，左喉返神经受累和上腔静脉阻塞。
广泛期（ED-SCLC）：病变超过局限期范围，包括心包积液和双肺间质受累。
局限期SCLC的2年生存率超过20％，而广泛期病变的患者不足10％。
近年来采用NSCLC 的TNM分期方法，手术也介入到SCLC治疗当中。
近年来由于化疗药物、方案、方法的不断创新，以化疗为主的多学科治疗在SCLC中取得了较大的进展，长期生存率较以往有较大的提高，局限期5年生存率达24%~50%；SCLC 己被列为潜在可治愈的疾病。
目前研究重点围绕在提高化疗疗效，进一步增加SCLC长期生存率。
国内主张先化疗、后手术，5年生存率28.9%~51%，而单一手术的5年生存率仅8％~12％。
2021年小细胞肺癌治疗进展、挑战与展望（全文）
小细胞肺癌（SCLC）约占所有肺癌的15%，吸烟与其密切相关。
男性的发病率较高，而在过去三十年里，男女性发病率差距正在缩小。
含铂化疗是局限期小细胞肺癌（LD-SCLC）和广泛期小细胞肺癌（ED-SCLC）的标准治疗方案，铂+依托泊苷是首选化疗方案。
LD-SCLC 的1年和2年生存率分别为58%和21%，ED-SCLC的1年和2年生存率分别为29.4%和7%。
本文总结了目前ED-SCLC免疫治疗的相关研究进展及存在的挑战。
SCLC的免疫治疗
经治ED-SCLC患者的治疗及维持治疗策略
基于CheckMate 032研究以及KEYNOTE-028和KEYNOTE-158研究的汇总分析，美国食品药品监督管理局（FDA）于2018年和2019年分别批准纳武利尤单抗和帕博利珠单抗用于ED-SCLC患者的三线治疗。
在CheckMate 032研究中，与纳武利尤单抗（12%）相比，纳武利尤单抗+伊匹木单抗（22%）虽然产生了较高的缓解率，但联合治疗并没有带
来OS获益。
探索性分析中，与纳武利尤单抗相比，联合治疗在组织样本肿瘤突变负荷（tTMB）较高患者中的缓解率更高。
任意治疗组中，肿瘤细胞PD-L1表达与疗效无关。
相比之下，在KEYNOTE-158研究中，与PD-L1＜1%患者相比，帕博利珠单抗用于PS-L1≥1%患者时的缓解率更高（33% vs 6%），总生存期（OS）（14.9个月vs 5.9个月）更优。
但是，PD-L1表达并不是三线接受PD-1抑制剂的选择标准。
在KEYNOTE-158篮子研究中，帕博利珠单抗在所有高tTMB表达（≥10mut/Mb，包括34例SCLC）患者中的疗效较好。
基于此，FDA已批准帕博利珠单抗用于高tTMB患者。
经治SCLC患者中，关于阿替利珠单抗、度伐利尤单抗、度伐利尤单抗+tremelimumab的I/II期研究并未显示出有临床意义的结果。
同样，III 期CheckMate331（纳武利尤单抗对比拓扑替康或amrubicin用于复发SCLC患者）并未达到OS、无进展生存期（PFS）和缓解率终点。
目前，研究者正在探索诱导化疗后免疫维持治疗用于ED-SCLC患者的疗效。
在一项II期研究中，帕博利珠单抗在45例ED-SCLC患者中的疗效有限，而在探索性分析中，PD-L1≥1%的患者疗效更好。
此外，3臂III期CheckMate 451研究并未达到主要终点，也不支持免疫治疗用于SCLC 的维持治疗。
总之，虽然有强有力的理论支持免疫治疗用于SCLC，并目前研究并不支持无化疗方案用于SCLC。
ED-SCLC一线治疗
免疫治疗（PD-L1/PD-1）+化疗在3项III期临床研究（IMpower 133、CASPIAN和KEYNOTE-604）和两项II期临床研究（REACTION、ECOGACRIN5161）中得到验证。
大多数研究提示，与化疗相比，
PD-L1/PD-1+标准化疗可改善患者OS。
免疫治疗的加入可使患者OS延长约2个月，可使死亡风险降低约25%。
接受免疫联合治疗的SCLC患者1年和2年OS率分别为~50%和~20%。
3项III期研究均不允许交叉治疗，化疗组仅5%~10%患者接受后续免疫治疗。
其中，IMpower 133、CASPIAN研究显示，免疫治疗+化疗可改善SCLC患者OS。
而KEYNOTE-604研究并未达到主要OS终点预设的疗效边界值。
基于此，FDA和欧洲药品管理局（EMA）批准阿替利珠单抗+化疗、度伐利尤单抗+化疗用于SCLC患者的一线治疗。
IMpower133研究和CASPIAN研究类似但也所差异，前者只允许使用卡铂，最多使用4周期，两组均可接受预防性脑照射（PCI）；而CASPIAN 研究中，患者可使用顺铂，两治疗组约25%患者接受了顺铂，度伐利尤单抗组患者接受4周期化疗，而对照组可接受6周期化疗（57%患者完成了6周期化疗），仅对照组可接受PCI。
两研究均采用了免疫维持治疗。
同样，值得注意的是，CASPIAN研究中，与单独化疗相比，度伐利尤单抗可显著改善患者OS（12.9个月vs 10.5个月，HR=0.75，P=0.003），而度伐利尤单抗+ tremelimumab+化疗并未改善OS（10.4个月vs 10.5个月，HR=0.82）。
REACTION研究将化疗后达到缓解的患者随机分配至帕博利珠单抗+化疗组或化疗组，结果显示出联合组OS的明显改善（虽然交叉率为30%）（12.3个月vs 10.4个月，HR=0.73），但未达到PFS主要终点（4.7个月vs 5.4个月，HR=0.84）。
同样，ECOG-ACRIN 5161研究也未达到免疫+化疗方案改善60% PFS的预设目标。
其他免疫治疗相关研究
目前，在ED-SCLC患者中开展的其他II/III期研究包括：PAVE研究（avelumab+化疗）、NCT04005716（替雷利珠单抗）、NCT04012606（toripalimab）、NCT04063163（HLX-10）、NCT03041311（阿替利珠单抗+ trilaciclib）。
TIGIT表达于74%的ED-SCLC患者中。
III期SKYSCRAPER-02研究正在评估tiragolumab（一种TIGIT抑制剂）+化疗用于ED-SCLC患者的疗效。
岩藻糖GM1神经节苷脂(fucosyl-GM1)在75%~90%的SCLC中表达，而在正常组织中很少表达。
BMS-986012首个人源化IgG1抗体，对岩藻糖GM1神经节苷脂具有高度亲和力和特异性。
有初步研究发现，BMS-986012+化疗用于SCLC一线治疗显示出良好的耐受性，目前正在开展探索BMS-986012+化疗+纳武利尤单抗疗效的II 期研究。
此外，新型免疫疗法也正在探索中，包括靶向DLL3的CAR-T细胞疗法
（AMG119）、双特异性T细胞抗体（例如，靶向CD30和DLL3的AMG757）。
SCLC免疫治疗的挑战与展望
毫无疑问，免疫治疗策略为ED-SCLC建立了新标准。
但目前，免疫治疗在SCLC中的应用仍存诸多挑战。
免疫微环境与亚型
虽然TMB在SCLC中高表达，但其获益程度与非小细胞肺癌（NSCLC）相比有一定差距，可能原因是二者间各组织学类型的差异。
NSCLC中PD-L1≥1%患者约占60%；而SCLC中PD-L1≥1%约占15%，而且PD-L1主要表达于免疫细胞（50%）而非肿瘤细胞（6%）。
除TMB和PD-L1表达与肿瘤免疫原性相关外，肿瘤微环境也影响免疫原性。
SCLC的免疫亚型数据有限，与NSCLC相比，不同免疫类型也可能解释了不同免疫治疗的疗效差异（下图）。
图SCLC和NSCLC的免疫微环境
更好地了解免疫微环境对于阐明新型免疫治疗策略是必要的。
近期，有学者提出了四种主要SCLC亚型，这四种亚型由四种关键转录调控因子(ASCL1[A]、NEUROD1[N]、POU2F3[P]和YAP1[I])表达差异而被区分开来。
这种新分型可能对治疗有一定指导意义。
生物标志物
既往研究提示，PD-L1和TMB均不是预测免疫治疗用于SCLC患者疗效的强有力预测因子。
对于免疫治疗耐药性的探索也是研究者面临的一大挑战。
液体活检可以评估循环肿瘤DNA，可能是疗效预测的替代标记物，其是否可作为探索SCLC耐药机制的有效工具，值得进一步评估。
老年患者、PS评分较差的患者
随机II/III期研究一般纳入中位年龄≤65岁，且状态良好（PS评分为0或1）患者。
而在真实世界中，SCLC患者诊断时的中位年龄为71岁，并且老年SCLC患者（≥70岁）占比正逐渐增加；多达三分之一SCLC患者的PS评分为2，15%患者PS评分为3~4；高达60%老年患者的PS评分为2，预后较差。
目前正在开展的II期SPACE研究和III期MAURIS研究均纳入了PS评分2分的患者。
