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主动载药法制备盐酸去氢骆驼蓬碱脂质体杜松邓英杰张威沈阳药科大学药学院,，辽宁，沈阳110016摘要：目的：制备高包封率的盐酸去氢骆驼蓬脂质体。
方法：采用pH梯度法进行主动载药。
进行了处方前研究，测定了药物在不同pH值的缓冲液中溶解度及表观油水分配系数，为脂质体合理设计提供参考。
采用柠檬酸缓冲溶液制备空白脂质体，碳酸钠调节外相至中性造成pH梯度，进行主动载药。
采用超滤法分离脂质体与游离药，测定包封率。
考察了药脂比、孵化温度、外水相pH 值对包封率的影响。
结果：随pH值的增大，盐酸去氢骆驼蓬碱的溶解度降低，油水分配系数增大。
采用主动载药法，在药脂比（w/w）小于0.3时脂质体包封率达到80%以上。
包封率随脂质体内外相pH梯度的减小而降低，随药脂比的增大而降低，受孵化温度的影响不大。
结论：主动载药法可制得包封率较高的去氢骆驼蓬碱脂质体。
关键词：盐酸去氢骆驼蓬；脂质体；包封率；pH梯度；主动载药作者简介:杜松(1975--)，男，黑龙江省佳木斯市人，博士生，从事药物新剂型科研工作。
Tel：(024) 23917603 E-mail：dusong75@Preparation of harmine hydrochloride liposomes by active loading methodDu Song, Deng Ying-jie, Zhang Wei( School of Pharmacy, Shenyang Pharmaceutical University , Shenyang 110016, China) ABSTRACT :OBJECTIVE:The aim of this study was to prepare a harmine hydrochloride liposomes formulation with high entrapment efficiency.METHODS: Harmine hydrochloride was encapsulated into liposomes by active loading method to get high entrapment efficiency. Preformulation test was carried for rational design. Soulibilities and partition coefficient of harmine in buffer of different pH was determined. Empty liposome is prepared with citrate buffer solution, and extravesicular pH was alklined to neutral by sodium carbonate solution. Harmine hydrochloride was encapsulated into liposomes by pH gradient. Encapsulation efficiency was determined after the free drug was separated from liposome by ultrafiltration. The influences factors on the entrapment efficiency including drug to lipid weight ratio, incubation temperature, pH of external water phase were investigated.RESULTS:As the pH value increasing, the soulibility of harmine was decreased, while the partition coefficient is increased. By active loading method, the entrapment efficiency could be more than 80% when the drug/lipid weight ratio was under 0.3. The pH gradient between intervesicle and intravesicle obviously influence the entrapment efficiency, while incubation temperature have little effect on entrapment efficiency.CONCLUSION: Active loading is suitable for preparing harmine hydrochloride liposome with high entrapment efficiency.KEY WORDS: harmine hydrochloride; liposomes; entrapment efficiency; pH gradient, active loading去氢骆驼蓬碱（harmine）是骆驼蓬(Peganum harmala L)种子中分离的一种β-咔保啉类生物碱。
沈阳药科大学课程: 有机化学授课对象:2010考研同学教材: 《有机化学》第五版(倪沛洲主编,北京,人民卫生出版社)绪论一,有机化合物和有机化学有机化学,有机化合物的定义有机化学(organicchemistry)是研究有机化合物的来源,制备,结构,性能,应用以及有关理论和方法学的科学,是化学学科的一个分支,它的研究对象是有机化合物.什么是有机化合物呢早期化学家将所有物质按其来源分为两类,人们把从生物体(植物或动物)中获得的物质定义为有机化合物,无机化合物则被认为是从非生物或矿物中得到的.现在绝大多数有机物已不是从天然的有机体内取得,但是由于历史和习惯的关系,仍保留着\"有机\"这个名词.有机化学发展简史象人类认识其它事物一样,人们对有机化合物和有机化学的认识也是逐步深化的.人类使用有机物质虽已有很长的历史,但是对纯物质的认识和取得是比较近代的事情.直到十八世纪末期,才开始由动植物取得一系列较纯的有机物质.如: 1773年首次由尿内取得纯的尿素.1805年由鸦片内取得第一个生物碱--吗啡.* 1828年,德国化学家,维勒(wohler,F)首次人工用氰酸铵合成了尿素.* 从19世纪初至中期有机化学成为一门学科,建立了经典的有机结构理论.1857年凯库勒提出了碳是四价的学说.1858年,库帕(Couper,A•S)提出:\"有机化合物分子中碳原子都是四价的,而且互相结合成碳链.\"构成了有机化学结构理论基础.1861年,布特列洛夫提出了化学结构的观点,指出分子中各原子以一定化学力按照一定次序结合,这称为分子结构;一个有机化合物具有一定的结构,其结构决定了它的性质;而该化合物结构又是从其性质推导出来的;分子中各原子之间存在着互相影响.1865年,凯库勒提出了苯的构造式.1874年,范特霍夫(Vant Hoff.J.H)和勒贝尔(Le Bel,J.A)分别提出碳四面体构型学说,建立了分子的立体概念,说明了旋光异构现象.1885年,拜尔(Von Baeyer.A)提出张力学说.至此,经典的有机结构理论基本建立起来.20世纪建立了现代有机结构理论.1916年,路易斯(Lewis,G.N)提出了共价键电子理论.20世纪30年代,量子力学原理和方法引入化学领域以后,建立了量子化学.20世纪60年代,合成了维生素B12,发现了分子轨道守恒原理.20世纪90年代初,合成了海葵毒素,有人誉之为珠穆朗玛峰式的成就.自从拉瓦锡(Lavoisier.A.L)和李比希(VonLiebig.J.F)创造有机化合物的分析方法之后,发现有机化合物均含有碳元素,绝大多数的含氢元素,此外,很多的有机化合物还含氧,硫,氮等元素.于是,葛美林(Gmelin.L)凯库勒(KeKule .A)认为碳是有机化合物的基本元素,把\"碳化合物称为有机化合物\",\"有机化学定义为碳化合物的化学\".后来,肖莱马(Schorlemmer,c.)在此基础上发展了这个观点,认为碳的四个价键除自己相连之外,其余与氢结合,于是就形成了各种各样的碳氢化合物——烃,其他有机化合物都是由别的元素取代烃中的氢衍生出来的,因此,把有机化学定义为研究烃及其衍生物的化学.有机化合物与有机化学的定义有机化学是研究有机化合物的组成,结构,性质及其变化规律的化学.自从化学工作者发现有机化合物以后,通过大量科学研究,在总结前人工作的基础上提出了有机化学和有机化合物的定义:1). 有机化合物碳化合物有机化学研究碳化合物的化学2). 有机化合物碳氢化合物及其衍生物有机化学研究碳氢化合物及其衍生物的化学二,有机化合物的特点1)组成和结构之特点有机化合物:种类繁多,数目庞大(已知有七百多万种,且还在不但增加)但组成元素少(C, H, O, N ,P, S, X等)原因: 1) C原子自身相互结合能力强2) 结合的方式多种多样(单键,双键,三键,链状,环状)3) 同分异构现象(构造异构,构型异构,构象异构)例如,C2H6O就可以代表乙醇和甲醚两种不同的化合物,见P12)性质上的特点物理性质方面特点1) 挥发性大,熔点,沸点低2) 水溶性差(大多不容或难溶于水,易溶于有机溶剂)化学性质方面的特点1) 易燃烧2) 热稳定性差,易受热分解(许多化合物在200~300度就分解)3) 反应速度慢4) 反应复杂,副反应多三, 共价键的一些基本概念有机化合物中的原子都是以共价键结合起来的,从本质上讲,有机化学是研究共价键化合物的化学,因此,要研究有机化学应先了解有机化学中普遍存在的共价键.共价键理论对共价键本质的解释,最常用的是价键理论和分子轨道理论价键理论1) 共价键的形成价键的形成是原子轨道的重叠或电子配对的结果,如果两个原子都有未成键电子,并且自旋方向相反,就能配对形成共价键.例如:碳原子可与四个氢原子形成四个C—H键而生成甲烷.由一对电子形成的共价键叫做单键,用一条短直线表示,如果两个原子各用两个或三个未成键电子构成的共价键,则构成的共价键为双键或三键双键三键2)共价键形成的基本要点键电子自旋方向必需相反价键的饱和性价键的方向性——成键时,两个电子的原子的轨道发生重叠,而P电子的原子轨道具有一定的空间取向,只有当它从某一方向互相接近时才能使原子轨道得到最大的重叠,生成的分子的能量得到最大程度的降低,才能形成稳定的反之.S 和P电子原子轨道的三种重叠情况分子轨道理论分子轨道理论是1932年提出了来的,它是从分子的整体出发去研究分子中每一个电子的运动壮态,认为形成的化学键的电子是在整个分子中运动的.通过薛定谔方程的解,可以求出描述分子中的电子运动状态的波函数ψ,ψ称为分子轨道,每一个分子轨道ψ有一个相应的能量E,E近似的表示在这个轨道上的电子的电离能.基本观点:分子轨道理论认为,当任何数目的原子轨道重叠时,就可形成同样数目的分子轨道.例如:两个原子轨道可以线性的组合成两个分子轨道,其中一个比原来的原子轨道的能量低,叫成键轨道(由符号相同的两个原子轨道的波函数相加而成),另一个是由符号不同的两个原子轨道的波函数相减而成,其能量比两个原子轨道的能量高,这中种分子轨道叫做反键轨道.分子轨道能级图和原子轨道一样,每一个分子轨道只能容纳两个自旋相反的电子,电子总是优先进入能量低的分子轨道,在依次进入能量较高的轨道.由原子轨道组成分子轨道时,必须符合三个条件:对称匹配——既组成分子轨道的原子轨道的符号(位相)必须相同.П轨道的示意图2) 原子轨道的重叠具有方向性.3)能量相近.四,共价键的键参数1, 键长2, 键角3, 键能应注意键能与离解能在概念上的区别,多原子分之中共价键的键能是指同一类的共价键的离解能的平均值.如甲烷的四个C—H的离解能是不同的.键矩——键的极性键矩是用来衡量键极性的物理量当两个不同原子结合成共价键时,由于两原子的电负性不同而使得形成的共价键的一端带电荷多些,而另一端带电荷少些,这种由于电子云不完全对称而呈极性的共价键叫做极性共价键,可用箭头表示这种极性键,也可以用δ+,δ-标出极性共价键的带电情况.例如:一个共价键或分子的极性的大小用键矩(偶极矩)μ表示μ=q x d q正电中心或负电中心的电荷d两个电荷中心之间的距离μ的单位用D( 德拜Debye )表示键矩有方向性,通常规定其方向由正到负,用箭头→表示例如:μ= 1.03D μ= 1.94D双原子分子中键的极性就是分子的极性,键矩就是分子的偶极矩.对多原子分子来说,分子的偶极矩是各键键矩的向量和(与键的极性和分子的对称性有关).五,共价键的断裂有机化合物发生化学反应时,总是伴随着某些化学键的断裂和新的共价键的形成,共价键的断裂有两种断裂方式.均裂——成键的一对电子平均分给两个原子或原子团,生成两个自由基.A:B A + B自由基在有机反应中,按均裂进行的反应叫做自由基反应.2) 异裂——成键的一对电子在断裂时分给某一原子和原子团,生成正负离子.在有机反应中, 按异裂进行的反应叫做离子型反应.亲电反应由亲电试剂进攻而引发的反应.离子型反应亲核反应由亲核试剂进攻而引发的反应.亲电试剂——在反应过程中接受电子的试剂称为亲电试剂.亲核试剂——在反应过程中能提供电子而进攻反应物中带部分正电荷的碳原子的试剂.诱导效应诱导效应在有机化合物中,由于成键原子或基团的电负性的不同而使成键电子云向电负性较大的原子团方向偏移的效应.1. 诱导效应产生的原因成键原子的电负性不同.2. 诱导效应的传递逐渐减弱,传递不超过五个原子,3. 诱导效应的表示方法:以I表示诱导效应, 以C— H键作为比较标准,4. 诱导效应的相对强度:一般以电负性的大小作比较同族元素来说F > Cl > Br > I对- I 同周期元素来说- F > -OR > -NR2不同杂化状态的碳原子来说–C≡CR >–CR=CR2 > -CR2-CR3对+I: 具有+I效应的原子团主要是烷基,其相对强度如下:(CH3)3– > (CH3)2CH– > CH3CH2– > CH3–上述所说为静态诱导效应,有机反应中还有动态诱导效应的作用六,有机化学中的酸碱概念布伦斯(Bronsted),路易斯(Lewis)酸碱理论,共轭碱和共轭酸.七,研究有机化合物的一般步骤1,分离提纯研究一个新的有机物首先要把它分离提纯,保证达到应有的纯度.分离提纯的方法:重结晶,升华,蒸馏,层析法以及离子交换法等.2,纯度的检验纯的有机物有固定的物理常数,如:熔点,沸点,比重,折射率等.测定有机物的物理常数可检验其纯度,纯的化合物的熔点距很小.3,实验式和分子式的确定a,进行元素定性分析,找出分子中存在哪几种原子b,进行元素定量分析,找出各种原子的相对数目,即决定经验式(实验式).c,测定分子量,确定各种原子的确实数目,给出分子式.4,结构式的确定根据红外光谱,紫外光谱,核磁共振谱,质谱等确定结构式.分子的结构包括分子的构造,构型和构象.构造是分子中原子的连接方式和顺序(在不涉及到构型和构象时也称为结构).5,人工合成八, 有机化合物的分类有机化合物分类的方法主要有两种1, 按碳架分类:1.开链化合物2.碳环化合物(1)脂环化合物(2)芳香族化合物(3)杂环化合物2, 按官能团分类官能团是指有机化合物分子中能起化学反应的一些原子和原子团,官能团可以决定化合物的主要性质.因此,我们可采用按官能团分类的方法来研究有机化合物.常见的重要官能团见P13表1—5 有机化学的重要性近20多年来,有机化学在各方面有了长足的进步.在对重要的天然产物和生命基础物质的研究中,有机化学取得了丰硕的成果.维生素,抗生素,甾体,萜类,生物碱,碳水化合物,肽,核苷等的发现,结构测定和合成,为学科本身的发展增添了丰富的内容,为人类的保健事业提供了有效的武器.高效低毒农药的开发,动植物生长调节剂和昆虫信息物质的研究和开发,为农业的发展提供了重要手段.自由基化学,金属有机化学等的发展,促进了巨大的高分子材料工业的建立.含有杂原子的单体的研制更使我们有了具备多种优异性能的特种有机材料.有机化学在蛋白质和核酸的组成和结构的研究,顺序测定方法的建立,合成方法的创建等方面的成就为分子生物学的建立和发展开辟了道路.建立在现代物理学(特别是量子力学)和物理化学基础上的物理有机化学,在定量的研究有机化合物的结构,反应性和反应机理等方面所取得的成果,不仅指导着有机合成化学,而且对生命科学也有重大意义.有机合成化学在高选择性的研究中取得很大的进展,出色地开创了一个又一个新的反应,合成了一批有一批具有高生理活性,结构新奇复杂的分子.金属有机化学和元素有机化学,为有机合成化学提供了高选择性的反应试剂和催化剂,以及各种特殊材料及其加工方法.有机化学以它特有的分离,结构测定,合成等手段,已经成为人类认识自然改造自然具有非凡能动性和创造力的武器,近年来,计算机技术的引入,使有机化学在结构测定,分子设计和合成设计上如虎添翼,发展的更为迅速.在我国,有机化学研究已取得一批重要成果,得到国际同行的重视在经济和国防建设中起了重要的作用.如:甾体化学研究及甾体药物工业的建立;莲心碱,芜花酯等多种有效成分的鉴定;结晶牛胰岛素的全合成,丙氨酸酵母转移核糖核酸的人工合成;天花粉蛋白的研究及其在计划生育中的应用;青藁素的结构测定,全合成及其抗疟应用;美登素及三尖杉酯碱(抗癌成分)的全合成研究;氟有机材料的研究制备;有机氟化学的研究和脱卤亚磺化反应的发现及应用;砷叶立德用于合成有机化学的研究,有机磷化学,有机磷萃取剂结构与性能的研究;自由基化学及微环境效应等工作都是其中比较突出的例子.200多年来,有机化学学科的发展,揭示了构成物质世界的有机化合物分子中各原子间键合的本质以及有机分子转化的规律并设计合成了具有特定性质的有机分子;它又为相关学科(如材料科学,生命科学,环境科学等)的发展提供了理论,技术和材料.在本世初,有机化学将会得到更大的发展.有机化合物结构鉴定的周期将大大缩短,本世纪初,通过多维色谱,多维核磁谱,图象识别,多机联用等技术的发展,将使有机物的分离和结构测定进入智能机器化或半机器化的阶段.有机合成化学方面,本世纪初,选择性,经济性,高效性的合成方法将达到新的高度并少受结构限制.人们可以按照功能要求,设计合成人们需要的分子.计算机辅助设计将为合成化学家提供有实用价值的有效手段.生物有机化学方面,随着有机化学和分子生物学的进展,将有更多生命过程的环节得以用有机化学语言表达.富勒烯(Fullerene)化学正日新月异地高速发展,将会成为有机化学中的一个全新领域,对有机化学理论和材料科学等方面产生巨大的影响[Fullerene 以C60为代表]有机化学在我国是一门比较有传统的学科.有一支比较成熟的队伍,拥有不少在国际有机化学界有地位的科学家.相信在国家的重视和支持下,我国有机化学一定能有新的更大发展,可以预期21世纪.(1)在有机合成方法学上,有可能出现我国独立发展的有价值的高选择性的新反应,在有机化学工业中特别是精细有机合成工业中出现我国发展的新流程.(2)在天然产物研究和传统医学的基础上以及在对生化过程深入了解后合理设计的基础上,将会出现一批我国独立(或合作)发展的新医药,新农药.(3)在生物催化体系,寡糖及其缀合物的分离,结构测定和合成,生物信息的识别和传递等方面将出现有意义的结果.(4)有机功能材料,有机电子材料和分子器件等方面有可能得到有创见性的工作.有机化学是一系列相关工业的基础,在能源,材料,人口,环境,国防计划的实中,在为推动科技发展,社会进步,提高人类的生活质量,改善人类的生存环境的努力中,已经并将继续显现出它的高度开创性和解决重大问题的巨大能力.有机化学的任务1.发现新现象(新的有机物,有机物的新的来源,新的合成方法,合成技巧,新的有机反应等)研究新的规律(结构与性质的关系,反应机理等)提供新材料(提供新的高科技材料,推动国民经济和科学技术的发展)探索生命的奥秘(生命与有机化学的结合).怎样才能学好有机化学学好有机化学,总的可概括为六个字理解,记忆,应用.理解学习过程中,要及时弄懂和掌握各章节的重点内容,主要问题,难题,做好课堂笔记.记忆在理解的基础上做必要的记忆.对有机化合物的构造式,命名,基本性质等在开始学习时,要象记外文单词那样反复的强化记忆.除了用视觉多看之外,还要多写,多练.当脑海中的材料积累多了,就会掌握内在规律,并上升为理解记忆.机械记忆和理解记忆是相辅相成的,记忆的材料越多,越有利于理解,而理解了的东西也就记得更牢,只求理解而不刻苦记忆是学不好有机化学的.应用(从三方面入手)多思考遇到疑难问题要先思考,再查书或求老师解疑,切忌不求甚解,煮夹生饭.疑难问题积累多了得不到解决则有学不下去的危险,因为有机化学内容是前后连贯的,系统性很强,只有掌握了前面的知识,才能理解后面的内容.勤练习认真做练习题是学好有机化学的重要环节,不仅对理解和巩固所学知识是最有效的,同时也是检验是否完成学习任务的必要方法,做习题要在系统复习的基础上进行,切不可照抄答案,否则有百害而无一利.善总结学会归纳总结,要总结化合物结构与性质的关系,以了解共性与个性.还要揭示各类化合物之间内在联系与相互转化关系.某一类化合物的性质往往是另一类化合物的制法,熟练的掌握了这些关系,才能设计各种特定化合物的合成路线.要把每章新出现的名词,概念搞清楚,做到准确理解.应用自如. 参考书: 《基础有机化学》,刑其毅,徐瑞秋,周政编,高等教育出版社.《有机化学—提要,例题和习题》王永梅,王桂林编,天津大学出版社.《有机化学》美R•T•莫里森编,科学出版社.《有机化学》曾昭琼主编,高等教育出版社,第三版.《有机化学反应机理指南》英P•赛克斯著,科学出版社.。
沈阳药科大学《分析化学》教案第一章绪论课时安排：1 学时第二章误差和分析数据处理（第一节）课时安排：1 学时一、教学目的了解分析化学学科及其在各领域的重要作用、发展趋势和前沿领域，激发学生对分析化学的学习兴趣和热情；使学生对分析方法的分类和分析过程及步骤有初步的概念；并明确分析化学课程的教学安排和方法。
掌握准确度与精密度的表示方法及二者之间的关系，误差产生的原因及减免方法。
二、教学重点1．教学重点分析化学的发展趋势、分析方法的分类、分析过程及步骤。
与误差有关的基本概念：准确度与误差，精密度与偏差，系统误差与偶然误差；2.教学难点准确度与精密度的关系；系统误差与偶然误差。
三、教学方法与手段1．教学方法采用启发式教学方法和向学生推荐参考书及期刊等方式，开阔学生的视野，激发学生的学习热情。
2．教学手段采用多媒体课件与板书相结合的教学手段，以多媒体教学为主。
四、教学内容第一章绪论（一）分析化学及其在科学进步和经济社会发展尤其在药学等领域的作用。
（二）分析化学的产生、发展和当前活跃领域。
（三）分析方法的分类1. 定性分析、定量分析、结构分析和形态分析；2. 无机分析和有机分析；3. 化学分析和仪器分析。
（四）分析过程和步骤明确任务、制定计划、取样、试样制备、分析测定（包括方法认证等）、结果计算和表达。
（五）分析化学课程的学习及要求。
第二章误差和分析数据处理（一）准确度和精密度1．准确度与误差⑴绝对误差测量值与真值之差称为绝对误差。
⑵相对误差绝对误差δ与真值μ的比值称为相对误差。
⑶真值与标准值2．精密度与偏差⑴偏差单个测量值与测量平均值之差称为偏差。
⑵平均偏差各单个偏差绝对值的平均值，称为平均偏差。
⑶相对平均偏差平均偏差d 与测量平均值x 的比值称为相对偏差。
⑷标准偏差⑸相对标准偏差3．准确度与精密度的关系准确度表示测量结果的正确性，精密度表示测量结果的重复性，精密度是保证准确度的必要条件，但并非充分条件，精密度高并不说明准确度也高，因为可能存在系统误差。
