子宫内膜异位症与干细胞学说

２０１２．０９西安第十二次全国中医妇科学术大会论文集６３

子宫内膜异位症与干细胞学说

杨红，朱琰．齐聪（上海中医药大学附属曙光医院，上海２０１２０３）

子宫内膜异位症（ｅｎｄｏｍｅｔｒｉｏｓｉｓ．ＥＭｓ）是一种妇科常见的疑难病。异位内膜主要分散在盆腔援膜处，

少数也可发生于盆腔中的脏器、子宫直肠窝、胸膜和腹壁，甚至大脑中。约１０％～１５％的妇女受累。其中

３５％～５０％的妇女合并有盆腔痛及不孕『ｌ一３］。ＥＭｓ发病机制公认为子宫内膜组织通过经血逆流、淋巴

传播、血行播散及医源性种植等途径转移到官腔以

外的部位．并种植和生长。这一理论最早是由

Ｓａｍｐｓｏｎ提出。先天性阴道闭锁或宫颈狭窄等经血潴留患者常并发ＥＭｓ，且ＥＭｓ发病人群的经血倒流

量较正常妇女高［４］，这些发现都强有力地支持子宫内膜种植学说。然而大多数妇女存在经血倒流现象，

但ＥＭｓ的发病率却只有１０％～１５％，这说明异位的

子宫内膜组织可能是ＥＭｓ发病的一个环节，还存在其他影响ＥＭｓ发生的重要因素。在子宫腺肌病患者的子宫脉管系统中已发现子宫内膜组织的存在。另

外ｆ商床上还存在肺部、脑部的子宫内膜异位症。淋巴

血管学说虽然是ＥＭｓ发生的途径之一，但其并不是

ＥＭｓ发生的主要途径，因为这些形式的ＥＭｓ发生率

很低。近年中国郎景和教授的课题组研究发现，ＥＭｓ

患者的在位内膜与正常子宫内膜相比．在组织形态和超微结构、血管生成、细胞侵袭转移及凋亡等方面

存在诸多基因差异和蛋白表达异常，由此率先提出“在位内膜决定论”：即不同人（罹患或不患ＥＭｓ）逆

流经血中的内膜碎片能否在“异地”黏附、侵袭和生

长．在位内膜的差异是根本原因，是发生ＥＭｓ的决定因素．而激素影响、免疫反应和局部微环境是附加

因素，也可能是继发表现。这一理论对Ｓａｍｐｓｏｎ学说作出了重要的补充和发展。但是在位子宫内膜是通过何种途径导致ＥＭｓ的发生与发展尚不清楚．目前

研究发现可能与在位内膜干细胞有关。

ｌ干细胞

干细胞是指在一定条件下，可以无限制自我更

新、具有定向分化和增殖能力的一组细胞群，包括从

胚胎发育到成人生长发育过程中的各种未分化成熟细胞。根据其来源可分为胚胎干细胞和成体干细胞。胚胎干细胞是指一类由早期胚胎内细胞团或原始生

殖细胞分离出来的全能干细胞。成体干细胞是指来源于胚后期的细胞谱系．其以不对称分裂的方式进

行增殖，即一个干细胞分裂产生一个子代干细胞和

一个短暂扩充细胞，干细胞数量不变。在某些特殊情况下，如胚胎发育和创伤刺激等，一个干细胞会进

行对称的分裂产生２个干细胞以扩充干细胞的数目

来满足发育或组织修复的需要。干细胞还可通过对称的分裂方式产生２个短暂扩充细胞从而调节干细胞的数目［５］。根据其分化潜能的大小，可分为全能

干细胞、多能干细胞和专能干细胞。目前研究最多的是成体干细胞，正常状态下成体干细胞多处于休眠

状态，而干细胞主要是通过干细胞利基（ｎｉｃｈｅ）调节

自身末分化与自我更新间的平衡。干细胞利基由成体干细胞，周围的利基细胞及细胞外基质组成。干细胞利基为其内在的成体干细胞维持基因稳定、保持未分化状态提供了保护环境，同时在需要增殖分化

时，利基又可协调、平衡干细胞的自我更新，以维持

组织稳态。

２子宫内膜干细胞

子宫内膜组织在妇女的育龄期约４００个周期中６４第十二次全国中医妇科学术大会论文集２０１２．０９西安

反复的再生、分化和脱落，体现了其强大的重塑能

力。在雌激素的影响下，子宫内膜在增殖期４～１０ｄ内可增长４～１０ｍｍ，在分娩后及使用雌激素替代治疗的绝经后妇女中。也发现子宫内膜出现再生长。子

宫内膜切除术后的少数患者内膜能完全再生且再次妊娠『６—７］。这些临床研究都证实了子宫内膜存在

于细胞，导致子宫内膜功能层的周期性再生。子宫内

膜干细胞可能包括上皮干细胞、间质干细胞和内皮干细胞，三者可能共同对子宫内膜的快速再生起作

用。问质干细胞作为血管周围细胞可能存在于功能层和基底层中，而上皮干细胞可能只存在于基底层。

侧群细胞（ｓｉｄｅｐｏｐｕｌａｔｉｏｎｃｅｌｌ，ＳＰ）能表达几种内皮细胞标记物，且能分化成子宫内膜腺体上皮、基质和

内皮细胞．故认为其可能是子宫内膜内皮干细胞［８］。子宫内膜干细胞生物学特性表现为无限的增殖

潜能．集落形成，自我更新和分化能力。

３子宫内膜干细胞的来源

３．１胚胎残留来源

女性生殖道来源于胚胎中胚叶，随着胚胎组织的增生，一些间叶细胞转变为上皮细胞，使得体腔上

皮化生成中肾管和苗勒管。在胎儿期，随着未分化的

子宫表面上皮内陷入潜在的间质中，腺体开始发育，

间质分化成为平滑肌组织形成肌层。一些胎儿上皮和间质干细胞被认为残留在子宫内膜中．并在其周

期性组织再生中发挥作用。是否有一种子宫内膜干细胞能够取代所有的子宫内膜和肌层细胞．包括上

皮、基质、血管和平滑肌细胞以及是否存在独立的上

皮和间质干细胞尚不清楚。两种不同的表型，生长因

子依赖性和内膜上皮及间质细胞的克隆频率说明至

少存在２种子宫内膜祖细胞，但这也不能排除子宫内膜中存在一种未知的更加原始的前体细胞。

３．２骨髓来源子宫内膜干细胞可能来源于残余的胚胎干细

胞。但不少证据认为子宫内膜干细胞也可能来源于骨髓干细胞。骨髓干细胞包括造血干细胞，间充质干

细胞（ＭＳＣ）和内皮祖细胞［９］。临床和实验证实，在机体受损伤时，骨髓干细胞和骨髓细胞可经动员到达受损部位．在局部微环境诱导下致血管再生或转

分化成新组织细胞，参与自身修复［１０］。Ｔａｙｌｏｒ等『１１］对４例接受人白细胞抗原（ｈｕｍａｎｌｅｕｋｏｃｙｔｅａｎｔｉｇｅｎ．ＨＬＡ）不吻合的骨髓移植的女性白血病患者的子宫内膜腺体和基质中，检测到来源于供体的０．２％～５２％的嵌合现象，大多数腺体由单纯供体或者

单纯主体细胞组成，体现了其单克隆性，然而个别的

腺体包含了供体和受体细胞的混合物，提示单个腺

体可能由多个克隆组成。同样有研究在接受异性骨髓移植的妇女的子宫内膜上皮细胞和内皮细胞中均

检测到来自异性骨髓标记的细胞『１２—１３］，认为子宫

外干细胞参与子宫内膜再生。但尚不了解是造血干细胞、ＭＳＣ、内皮祖细胞或骨髓细胞哪种细胞形成了

子宫内膜组织。最近研究发现，在体外通过激活蛋白激酶Ａ（ＰＫＡ，、金径导致骨髓来源的ＭＳＣ细胞分化

为子宫内膜成纤维细胞。这些细胞具有蜕膜细胞形

态学的特征，并且表达典型的蜕膜细胞标记物［１４］，

提示骨髓来源的ＭＳＣ能分化成子宫内膜基质细胞。

４ＥＭｓ的干细胞学说

最新的学说假设发现．在月经周期中，子宫内膜

干细胞异常脱落，进入腹腔，然后异位种植于腹腔．

从而形成ＥＭｓ：或者异常的在位子宫内膜干细胞致

使子宫内膜异位种植及建立异常的克隆：或者正常的子宫内膜干细胞种植于异常的腹膜间皮上。但至

今还没有确定关于子宫内膜干细胞如何引起ＥＭｓ

的报道。然而，在ＥＭｓ的许多模型中，大量的研究显示，人类子宫内膜干细胞导致了异位子宫内膜的生

长。ＥＭｓ病灶的上皮细胞呈单克隆性．提示上皮细胞

是单细胞来源。且ＥＭｓ发动细胞可能是一种子宫内

膜干细胞。但一些子宫内膜病灶是多克隆的，可能是被多克隆的基质细胞或者是其他来源的细胞污染所

致［１５］。有证据显示ＥＭｓ妇女子宫的过度收缩引起

基层微小创伤［１６］，从而导致更多的基层子宫内膜

进人腹腔，基层子宫内膜对于ＥＭｓ病灶的形成可能

与该区域内干细胞的数量有关『１５］。这提示子宫内

膜干细胞可能来源于子宫内膜基层，并与其数量呈

相关性。但Ｍａｓｕｄａ等［１７］通过免疫荧光染色法发现２０１２．０９西安第十二次全国中医妇科学术大会论文集６５

子宫内膜基底层和功能层都表达子宫内膜侧群

（ＥＳＰ）细胞标记物三磷酸腺苷结合盒转运蛋白Ｇ２（ＡＢＣＧ２），提示子宫内膜基底层和功能层可能都存

在干细胞。最近研究发现，鼠ＥＭｓ模型的免疫功能受损越

严重，异位种植的组织存活越久。使用缺乏自然杀伤（ＮＫ）细胞、Ｔ细胞和Ｂ细胞免疫缺陷的鼠

（ＮＯＧｍｉｃｅ）建立ＥＭｓ模型证明，在位的子宫内膜

细胞可以异位种植并化生出异位子宫内膜组织。当ＥＳＰ细胞被移植到ＮＯＧ鼠肾脏被膜下时．ＥＳＰ能够

重建整个子宫内膜组织［１７—１８］，该模型非常适用于研究子宫内膜于细胞通过何种途径引起ＥＭｓ，及其

新药的研究和基因靶向的确定。

ＥＭｓ的另一个原因可能是腹膜的化生。在月经周期中，一种是来源于骨髓于细胞的有转分化能力

的化生细胞进人腹腔后，在微环境的作用下，化生成

异位的子宫内膜细胞：另一种可能是由于损伤组织细胞外环境的改变，导致腹膜的化生。在ＥＭｓ鼠模型中．追踪标记骨髓来源细胞，发现一小部分骨髓细

胞成为ＥＭｓ病灶的一部分，或者转分化成了上皮细

胞（０．０４％）和基质细胞（Ｏ．１％）［１９］。在这个模型中，骨髓来源的干细胞能促进ＥＭｓ的发展，而不是诱导

形成子宫内膜病灶『２０１。子宫内膜病灶的细胞显型改变有可能导致子宫

内膜细胞的扩散。与早期癌一致，ＥＭｓ病灶随着消耗激素的治疗而萎缩，治疗中止后又复发。这证明病灶

中的干细胞平时保持静止和潜伏，当暴露于雌激素环境后被激活，这也是ＥＭｓ高复发率的可能原因。

并且病灶中的ＥＭｓ干细胞也可通过再种植引起其

他的病灶。ＥＭｓ干细胞学说的提出，既是对经典的子宫内

膜种植学说的延伸，又是“在位子宫内膜决定论”的补充说明。目前普遍认为，脱落内膜碎片中的干细

胞、胚胎期遗留下的于细胞、骨髓中的干细胞，甚至种植部位组织中的干细胞通过经血逆流或者淋巴血管的运输到达异位病灶处，在局部微环境的诱导下

分化成异位病灶。脱落的子宫内膜碎片逆流人盆腔

或医源性种植分化形成ＥＭｓ病灶，支持子宫内膜种植学说：苗勒管系统的残迹中胚胎期遗留下来的干

细胞经诱导分化成ＥＭｓ病灶．支持胚胎剩余学说：骨髓中的干细胞，种植部位组织中的干细胞可诱导

分化成ＥＭｓ病灶。支持体腔上皮化生学说；最后来源于子宫外的干细胞可通过淋巴血管途径进人异位

病灶处分化成病灶，支持淋巴血管播散学说。所有以

上的途径都需在一定微环境的诱导下才能形成ＥＭｓ

病灶，包括免疫、炎症及激素因素，支持诱导学说，这也能解释为何多向分化潜能的干细胞无处不在，但

ＥＭｓ发病率却只有１０％～１５％。

５问题与展望

ＥＭｓ妇女及正常妇女经血中克隆形成ＭＳＣ样

细胞的数量是否相同；妇女罹患ＥＭｓ的概率是否与

脱落的子宫内膜干细胞数量成正比；子宫内膜干细胞在ＥＭｓ患者体内是否通过经血逆流的方式脱落

尚不得而知。最近有研究对ＥＭｓ及正常妇女的月经期的腹腔液进行分析，发现ＥＭｓ妇女或者月经期

时，腹腔液中的子宫内膜细胞并未增加［２１］。假如倒流的脱落的子宫内膜中确实存在干细胞，提示今后研究的重点应放在如何识别子宫内膜干细胞、如何

确定其标记物。如何分析其利基信号传导通路，如何

确定子宫内膜干细胞及其利基在ＥＭｓ发病过程中的角色。

参考文献（略）