头孢曲松钠中间体7-ACT生产工艺优化

药企实习报告范文学习生物制药或者药学专业的同学一定都免不了要前往药厂进行专业实习的，药厂的工作对于实习生来说充满了挑战和新鲜感，要做好实习工作是十分不容易的。

实习之后一份实习报告也是学校的必要要求。

药企实习报告一一、实习任务刚刚开始是在生产车间，然后被调换到化验室，主要学习如何鉴别药品，检验药品的合格与否，以及微生物限度检查。

二、实习内容1.制备硅胶板，将一份固定相和三份水在研钵中研磨混匀，倒入涂布器上，在玻璃板上平稳的移动涂布器进行涂布，晒干，在105%活化30分钟，备用。

2.使用崩解仪测定药品的崩解时限，电子天平等。

3.测定药品的干燥失重称取药品1克，置于称量瓶中，在105摄氏度干燥至恒重，减失的重量不得超过10%。

4.微生物限度检察(1)对所有器具进行消毒，将吸管，平皿用牛皮纸包好，在165摄氏度，高温灭菌4小时，取出，备用。

(2)制备供试样ph7.0氯化钠-蛋白胨缓冲液，取磷酸氢二钾，磷酸氢二钠，氯化钠，蛋白胨，液体样需90毫升固体样需100毫升。

培养基，营养琼脂培养基，虎红琼脂培养基，每个平皿约放入15毫升。

当配置完成后，将其放入灭菌器中，进行灭菌，121摄氏度，15分钟。

放入冰箱中，冷冻保存。

(3) 做实验之前，应用苏尔消毒液对操作台进行消毒，通风，紫外灭菌，用洗手液洗手后，将所需物品通过传递窗放进菌检室，进行实验，操作时要穿洁净服，戴口罩及手套，每个样品至少制备两个平皿以上。

(4)含动物组织的药材，应做沙门菌检查，将10克药粉倒入200毫升营养肉汤培养基中，摇匀，放入细菌培养箱中，18至24小时，取出，吸出一毫升，放入亮绿中，培养，次日，将其取出，用接种环接种在胆盐硫乳，麦康凯琼脂培养基中，培养一天，看结果。

5.学习如何测定及使用悬浮粒子尘埃测定器，以及纯化水的测定。

三、实习感悟在此实习期间，我充分的运用了学校中所学习的知识，提高了自身的技能，刚刚毕业的学生与在岗就业许多年的老职员相比，无论是在技能上，还是在经验上都远远逊色于他们，我认为，书本上的知识固然重要，但学校应该让学生多接触一些实践，这样，在实习时才能给公司留下很好的印象，这样，我们..学院才能更好的发展起来。

一、实训背景头孢曲松钠是一种广泛应用于临床的第三代头孢菌素类抗生素，具有广谱、高效、低毒等优点，在治疗各种细菌感染方面发挥着重要作用。

为了深入了解头孢曲松钠的制备工艺、药理作用以及临床应用，我们开展了头孢曲松钠实训。

二、实训内容本次实训主要包括以下几个方面：1. 头孢曲松钠的制备工艺（1）7-氨基头孢烷酸（7-ACA）与2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-3-巯基-5-氧-1，2，4-三嗪（TTZ）在三氟化硼/乙腈的催化下合成7-氨基-3-(2，5-二氢-6-羟基-2-甲基-5-氧代-1，2，4-三嗪-3-巯基)甲基-3-头孢-4-羧酸（7-ACT）。

（2）7-ACT与2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-(甲氧亚氨基)乙酸硫代苯并噻唑酯（AE）在胺类中间反应物的作用下进行反应，再加入成盐剂析出晶体。

2. 头孢曲松钠的药理作用头孢曲松钠对许多革兰氏阳性菌、阴性菌和厌氧菌有杀菌作用，且对细菌产生的大多数β-内酰胺酶高度稳定，从而增强了其抗菌作用。

3. 头孢曲松钠的临床应用头孢曲松钠主要用于治疗敏感细菌引起的各种感染，如肺炎、支气管炎、肺化脓症、耳鼻喉感染、肾脏及尿道感染、败血症、脑膜炎、手术前感染的预防等。

4. 头孢曲松钠的不良反应头孢曲松钠的不良反应较少，常见不良反应包括过敏反应、胃肠道反应、神经系统反应等。

三、实训过程1. 实验材料与仪器实验材料：7-ACA、TTZ、三氟化硼、乙腈、7-ACT、AE、胺类中间反应物、成盐剂等。

实验仪器：反应釜、搅拌器、冷凝器、离心机、干燥器等。

2. 实验步骤（1）将7-ACA与TTZ按一定比例混合，在三氟化硼/乙腈的催化下进行反应，合成7-ACT。

（2）将7-ACT与AE在胺类中间反应物的作用下进行反应，再加入成盐剂析出晶体。

（3）对晶体进行离心、洗涤、干燥等操作，得到头孢曲松钠粗品。

（4）对粗品进行纯化、干燥，得到头孢曲松钠成品。

3. 实验结果实验过程中，我们成功合成了头孢曲松钠粗品，并经过纯化、干燥等操作，得到了头孢曲松钠成品。

史上最快最全的网络文档批量下载批量上传，尽在：/item.htm?id=9176907081 酶法合成7-ACA及头孢菌素类抗生素的研究进展芮菊1张体磊2山东鲁抗医药股份有限公司，山东济宁272100摘要头孢菌素类抗生素在制药工业中占据重要的地位，相关产品的酶法合成备受关注；酶法合成β-内酰胺类抗生素显著提高了合成效率，减少了三废排放。

综述了近年来酶法合成7-氨基头孢烷酸（7-ACA）、头孢唑林、头孢氨苄、头孢拉定的合成方法。

关键词头孢菌素；酶法合成；7-ACAProgress in enzymatic synthesis of 7-ACA and cephalosporinsRui Ju1Zhang Ti-Lei 2Abstract Cephalosporins antibiotics played an important role in pharmaceutical industry. Enzymaticsynthesis β-lactam antibiotics could decline the generation of waste and the cost of production remarkably. This review focuses on the recent progresses of enzymatic semi-synthesis of 7-ACA、c efazolin、cefalexin and cefradine. Keywords cephalosporin; enzymatic synthesis; 7-ACA酶法合成技术始于20 世纪60 年代末70 年代初, 经过30 多年的发展,目前酶缩合反应技术、产品分离以及固定化酶技术等方面取得很大的发展, 配套技术日益完善, 具备了大规模工业化生产的条件, 全球著名的ß-内酰胺抗生素生产厂家如荷兰DSM 公司已有酶法合成的商品头孢氨苄、阿莫西林等产品面世。

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@G;I,;与@G;,;医药中间体徐兆瑜!安徽省化工研究院"合肥"’+##6"#摘##要概述了@G氨基G+G去乙酰氧基头孢烷酸!@G;I,;"和@G氨基头孢烷酸!@G;,;"医药中间体的基本性质#并列举了一些以它们为原料合成出的头孢抗菌素药物#同时简介了它们的市场概况和前景$关键词!@G氨基G+G去乙酰氧基头孢烷酸@G氨基头孢烷酸头孢烷酸抗生素医药中间体##@G氨基G+G去乙酰氧基头孢烷酸!简称@G ;I,;"是一种重要的头孢抗菌素半合成医药中间体$头孢抗菌素药物是市场用量较大的抗生素%"&$由于这些药物用量越来越大#而国内目前@G;I,;的合成工艺技术有待提高#产量低#同时在质量上也无法满足国内市场的需求$因此@G;I,;被列入国家急需发展的重点医药中间体之一$@G;I,;合成的头孢氨苄’头孢拉定’羟氨苄头孢菌素’头孢克罗’头孢他美酯等药物都是国内外市场用量比较大的抗生素药物$由于它们的疗效确切#消费量越来越大#是目前国内外较紧俏的药物$@G氨基头孢烷酸!简称@G;,;"也是头孢菌素关键的中间体#已成为当今国际抗生素市场的主角$故@G;,;无疑是合成各种头孢菌素最关键的中间体#若无@G ;,;原料#所有头孢菌素生产必将成为(无米之炊)%’&$世界上一些医药工业发达国家均十分重视对@G;,;的研究开发和生产$ @G;I,;和@G;,;也是生产头孢抗生素母核的两大系列$因此#@G;I,;’@G;,;’!G ;V;’头孢侧链等一起被列入国家急需支持发展的医药中间体#也被列入医药工业"F F F*’##"年的投资重点和结构调整的关键产品$我国年产+##U1化学原料药#需配套的化工原料和中间体达’###多种约$###U1以上$为了满足国内化学原料生产的需要#每年需花费+###万美元进口$###1以上的化工原料和医药中间体%+&$这充分说明研制开发医药中间体的意义重大#且市场前景非常广阔$一$概况@G;I,;是一种重要的头孢类抗菌素半合成中间体#产品为白色或微带黄色的结晶粉末#在水’乙醇或丙酮中不溶#溶于强酸或强碱中#其分子式为,5W"#%’*+(#分子量为’"6$头孢抗菌素药物是市场用量较大的抗生素#而国内@G;I,;的合成技术尚不成熟#生产量低#同时在质量上也无法满足国内市场的需求$因而@G;I,;被列入国家急需发展的重点医药中间体之一$@G;,;的分子式为,"#W"’%’*$(#分子量为’@’-’5$@G;,;的化学名称为+G乙酰氧甲基G$G硫G@G氨基G5G氧G"G氮杂二环%6#’#&5+四川化工与腐蚀控制###第!卷#’##+年第6期　万方数据辛G ’G 烯G ’羧酸!是玉米浆通过头孢菌发酵得到的头孢菌素,!头孢菌素,在酰胺键处水解得到@G ;,;!其结构如下"@G ;,;去乙酰氧基就可转化为@G ;I G,;"##由上可以看出!@G ;I ,;为@G ;,;脱乙酰氧基后的产物#二!合成工艺"4@G ;I ,;传统的@G ;I ,;的合成路线是以青霉素钾为原料!经氧化$硅酯化$扩环$裂解而得#以这种工艺合成的@G ;I ,;用于合成头孢氨苄$头孢羟氨苄等药物成本高!工艺比较复杂!限制了@G ;I ,;的生产#一些企业宁愿从国外进口@G ;I ,;!用于合成相关药物#传统的合成路线过程中!青霉素亚砜硅酯扩环制备头孢‘酸这一催化扩环是整个工艺的关键!其收率的高低主要取决于扩环催化剂的活性大小#采用青霉素钾为起始原料制取@G ;I ,;的反应为"F+第!卷#’##+年第6期###四川化工与腐蚀控制　万方数据##九十年代上海医药工业研究院进行了酶法替代化学法!重排生产@G 苯乙酰氨基G +G 脱乙酰氧基头孢烷酸为@G ;I ,;的工艺研究"开发出新的工艺路线#该法的优点是通过酰法酶种的筛选和紫外光诱变育种获得大肠杆菌g ["!#菌"产菌力稳定$在原有培养基中加入#-$E 酵母膏"使产菌力提高了$#E "菌体得量增加一倍$固定了菌体的有关性质"优化了裂解重排头孢‘酸为@G ;I ,;的最优化条件#该工艺使@G ;I ,;合成成本大幅度降低#近年"河北大学等针对青霉素亚砜硅酯扩环制备头孢‘酸收率低的问题"开发了一种新型的高效扩环剂H 3;B G 6G 甲基吡啶"使扩环反应制取头孢‘酸的收率由过去的5#E 以下提高到F +E 以上"降低了@G ;I ,;的合成成本#最近"清华大学也进行了@G ;I ,;的合成工艺研究"开发出新的工艺路线"新工艺仍采用青霉素钾为起始原料"经过硫氧化!扩环!酶解而得到@G ;I ,;产品###该工艺路线以青霉素钾盐计头孢‘酸收率,@$E $以头孢‘酸计"@G ;I ,;收率,F’E %均为摩尔质量收率&"这些指标远远超过了现有工艺技术指标的水平#生产过程中的中间体头孢‘酸含量,F 5E $最终产品@G ;I ,;含量,@$E "水分&"-#E "完全可以满足进一步合成抗菌素药物的要求#采用这条工艺路线合成@G ;I ,;’"("建设一条"##1)&的生产线总投资6+F 万元"其中设备投资约+!#万元#按’###年材料价格计"每吨@G ;I ,;的原材料消耗成本不会超过@’万元)1"综合工业生产成本将不会超过@@万元)1#而且合成过程中无高压!高温反应条件"不使用强腐蚀性试剂"操作安全’6(#预计国内半合成头孢菌素总需求量约"’##1)&"需要@G ;I ,;5##1左右$国内产量有!##1"消耗@G ;I ,;6##1"国内生产总量不超过+##1)&"余额由荷兰‘)T 1!台湾化学骏祥公司和印度!韩国等供应’6(#@G ;I ,;生产以青霉素为原料"质量收率可达6#E 以上"含量F 5-$E 以上#’4@G ;,;@G ;,;是头孢菌素关键性中间体"已成为当今国际抗生素市场的主角"按销售额计"以头孢菌素和青霉素为主的(G 内酰胺类抗生素发展最快"约占世界抗生素市场的@#E #近"#年来"头孢菌素抗生素发展十分惊人"新品种纷纷登场"如头孢克罗!头孢呋新钠!B L K 1)N 等#目前生产头孢菌素总数在$#种以上"临床常用的头孢品种也在+#个以上#众所周知"任何头孢菌素品种均为半合成产品"即利用发酵头孢菌素,的裂解物@G ;,;加化学侧链缩合而成#故@G ;,;无疑是合成各种头孢菌素的关键性中间体#若无@G#6四川化工与腐蚀控制###第!卷#’##+年第6期　万方数据;,;原料!所有头孢菌素生产必将成为"无米之炊#$世界上一些医药工业发达国家均十分重视@G ;,;的研究和生产%!&$另外!在开发@G ;,;的同时!应该注意‘,?]’@G 苯乙酰胺G +G氯甲基头孢烷酸对甲氧基苄酯!氯亚甲基头孢烯母核(这个医药中间体!它是继@G ;,;)@G ;I ,;之后合成头孢菌素的又一主要中间体!其中以@G ;,;为中间体制备的头孢菌素有!#E 以上可以用‘,?]来生产%’&$如头孢唑啉’,L K &S /0)N L()头孢孟多’,L K &=L A /0()头孢替安’,L K /3)G&=()头孢哌酮)头孢曲松)头孢他定)头孢克肟)头孢替尼’,L K A )N )3(等$采用‘,?]来生产上述品种具有收率高)工艺简单等优点$例如生产头孢7!质量收率达到$"-!!E $"-F +U <V ‘R 可生产"U <‘,?]!该中间体在"F 5!年首先由日本大!公司投产!现已建成"$#1*&的生产线!近年已扩大到+##1*&!进口价大约"##+""#美元*U <!我国已拟在天津和浙江建立生产装置$’###年@G ;,;全球需求量已达到’###1多$据了解!奥地利H )/B >L =)L 公司是当今全球最大的@G ;,;生产企业!该公司的@G ;,;生产能力总计达!##1*&$目前该公司只能满足世界’$E 的需求量$H )/B >L =)L 公司在"F F @年收购了德国赫斯特下属的一家生产@G ;,;的子公司!从而使该公司取代意大利;N 1))/1)B /T(V ;成为全球最大的@G;,;生产企业$在亚洲!日本)韩国为最大的@G ;,;生产国!而中国和印度的@G ;,;生产尚处于起步阶段$无论技术水平)生产能力以及产品价格各方面均无法与欧洲国家及韩国相抗衡$据报道!韩国’家生产@G ;,;的大企业现在已将生产能力扩大了+#+$#E !但这一信息尚未得到证实$三!以@G ;I ,;合成的医药品"4头孢氨苄头孢氨苄又名头孢力新!先锋霉素))苯甘头孢霉素)先锋霉素%5&!分子式,"!W "@%+*6(,W ’*!分子量+!$-6"!于"F !@年投入工业化生产$它是由@G ;I ,;与苯甘氨酸缩合而得$##该品用途广泛!对金黄色葡萄球菌)链球菌)大肠杆菌)克雷白氏菌)肠杆菌及变形杆菌引起的感染均有抗细菌作用!如呼吸系统)尿路及外科手术等引起的感染$在口服头孢菌素中!头孢氨苄应用最广$’4头孢拉定头孢拉定又名头孢雷定)先锋霉素*)环己烯胺头孢菌素)头孢环己烯$它是由苯甘氨酸经还原)烷基化)氯化再与@G ;I ,;缩合而得$+4羟氨苄头孢菌素羟氨苄头孢菌素又名头孢羟氨苄!它是由@G ;I ,;与对羟基苯甘氨酸缩合而得$它的抗菌谱和头孢氨苄基苯一致!但活性比"6第!卷#’##+年第6期###四川化工与腐蚀控制　万方数据头孢氨苄强6!!倍"并且在血浆中的半衰期比头孢氨苄长’倍#64头孢他美酯合成头孢他美酯"分子式,’#W ’$*@(’"分子量$""-"#它是由@G ;I ,;的6位羟基与三甲基乙酸氧甲基结合而成的酯###它是第三代口服头孢菌素"于"F F ’年首先在墨西哥上市""F F !年列入日本抗生物质医药品基准#该品对变形杆菌$克雷白菌$普罗斯威斯登菌和小肠结肠炎耶尔森菌有明显活性"对酿脓链球菌$无乳链球菌有高度活性#该药物对产生(G内酰胺霉的菌株具有强的杀菌作用#在口服后的胃肠道内酯霉作用下水解"生成有抗菌活性的游离酸头孢他美而发挥作用"它在临床上用于治疗呼吸道感染%肺炎$支气管炎$咽喉炎$扁桃线炎&$泌尿系统感染%急性膀胱炎淋球菌性尿道炎$急性肾盂肾炎&等’5(#我国华药$川药$山东新华$鲁抗$白云山等制药厂在"F F F 年就开始建立相关生产线#以@G ;I ,;合成的药物头孢氨苄$羟氨苄头孢菌素对革兰氏阴性菌有非常强的抗菌作用"对吲哚阳性变形杆菌$枸橼杆菌$大肠杆菌$沙门氏菌$绿脓杆菌及流感嗜血杆菌均有抗菌作用"但对葡萄球菌作用较轻#由于@G ;I ,;合成的这几种药品具有抗菌谱广$毒副作用小$无过敏反应及可以口服等特点"其应用很广#在口服头孢菌素类抗生素中"头孢拉定在临床上应用最广#头孢拉定的抗菌作用同头孢氨苄大体相同"头孢氨苄比头孢拉定稍强#据资料显示"在全国十大城市医院用药中"头孢氨苄使用量排在头孢类抗生素用药的前三名#四!@G ;,;合成的药品目前生产任何一代头孢菌素"其生产工艺无一例外均为)@G ;,;Q 化学侧链*经缩合而成’6(#所以@G ;,;是比@G ;I ,;更重要的中间体#它可用来生产数十种头孢菌素抗生素的中间体头孢母核#"4头孢曲松头孢曲松别名氨噻三嗪头孢菌素$菌必治$头孢菌素等#它由氨噻肟酸与助进剂I O 合成;]G 活性酯";]G 活性酯与@G ;,;合成%@["5[&G @G 氨基G +G ’%’"$G 二氢G !G 羟基G ’G 甲基G $G 氧代G ""’"+G 三嗪G +&G 硫甲基(G +G头孢烯G 6G 羧酸缩合$成盐而得’6(#据悉"奥地利生化公司在酰化反应中的合成与精制过程中采用单一的丙酮G水作溶剂"在碱存在下使;]G 活性酯与@G ;,;缩合制取头孢曲松"反’6四川化工与腐蚀控制###第!卷#’##+年第6期　万方数据应收率为F#E!在丙酮中结晶收率为F’4$E"路德在头孢曲松酰化反应中用丙酮G水#"J"$代替,W’,0’!再与;]G活性酯反应!在丙酮中结晶!头孢曲松收率为5$E"头孢曲松钠是瑞士W/K K=&N N?&3/B>L 公司于"F5"年开发的新药!其特点是每天注射一次即可"该药是半合成的第三代头孢菌素!其作用和用途与头孢噻肟大致相同!由于对(G内酰胺霉稳定!临床主要用于敏感菌感染的脑膜炎%肺炎%腹膜炎%皮肤软组织感染等"目前已成为治疗淋病的第一线药物"国内生产厂家有哈尔滨制药总厂%北京制药三厂%河南开封制药厂%河南东方制药集团%广州白云山制药集团%四川长征制药集团等"’4头孢噻肟钠头孢噻肟钠是由德国W/L B>T1公司与法国[/2T T L0G g B0&K公司于"F@@年合成的!它是在@G;,;母核的@位上引入一个氨基噻肟基而得&@’"头孢噻肟是广谱抗生素!属于第三代头孢菌类药物!抗菌谱比头孢呋肟更广!对革兰氏阳性菌%革兰氏阴性菌%需氧菌和某些厌氧菌均有很强的抗菌活性!特别对革兰氏阴性菌杀灭作用更强"抗菌谱包括嗜血性流感菌%大肠杆菌%沙门杆菌%克雷白氏杆菌属%肺炎球菌和链球菌等"它能抑制细菌细胞壁的合成!使细菌分裂受阻!从而产生杀菌作用"该药物对金黄色葡萄球菌和其它菌产生的(G内酰胺霉抗生素稳定!不受此霉水解!用于治疗的感染疾病主要有肺炎%支气管扩张合并感染(肺炎%咽喉炎%扁桃线炎%肾盂肾炎%膀胱炎%前列腺炎%尿道炎等泌尿生殖系统感染!特别是淋病%败血症细菌性心内膜炎%脑膜炎%骨%关节%软组织%皮肤%腹膜炎%子宫内膜炎"另外还可用于耳%眼%鼻%喉科的感染和其它各种抗生素治疗无效的各种感染等&F’"+4头孢地嗪!钠"头孢地嗪又名头孢丙肟酯%巴南"它是由@G;,;与氨噻肟酸合成@G(G&’G#’G氨基G 6G噻唑基G$基G顺式G甲氧亚氨基G乙酰氨基$头孢烯酸&5’!此产物与’G巯基G6G甲氧噻唑乙酸反应!再与碳酸氢钠成盐得到头孢地嗪钠"它是由赫斯特G鲁噻尔公司开发的第三代注射头孢菌素!"F F#年以%L2B L K商品名首次在日本上市"是头孢噻肟,+位的乙酰氧甲基被取代的产物"该品既有抗菌活性又有免疫调节活性"其专利于’##’年到期!"F F F 年国内批准原药和制剂的临床试验"该品为半合成第三代头孢霉素!对革兰氏阳性菌%阴性菌均有抗菌活性!对水解(G内酰胺霉稳定!对头孢霉素酶和青霉素酶极稳定"主要用于治疗链球菌属%肺炎球菌%类球菌%大肠杆菌%柠檬酸菌属%克雷菌属%肠细菌属%变形杆菌%普鲁氏菌属%莫氏菌属%嗜血流感菌属等敏感菌所致的肺炎%支气管炎%咽喉炎%扁桃线炎%肾盂肾炎%尿路感染%淋菌性尿道炎%胆囊炎%中耳炎%胆管炎%妇科感染及败血症等"64头孢唑南头孢唑南钠是日本武田公司和意大利共同研究开发的第四代注射头孢菌素!"F F$年以.)3T1B)N商品名首次在日本上市"预计年销售额达’亿美元"头孢唑南钠的合成方法为由"!’!+G噻二唑G$G硫钾与@G;,;在丙酮中以碳酸氢钠催化下进行缩合得到@(G氨基G +G#"!’!+G噻二唑G$基$硫钾基G+G头孢烯G6G 羧酸!后者在四氢呋喃中与氨噻肟酸缩合得到头孢唑南钠"其专利于’##$年期满!国内曾经被列入)九五*计划研制的品种"头孢唑南为第四代半合成头孢菌素!具广谱抗菌活性!对葡萄球菌%肠球菌%类链球菌%肠菌属%柠檬酸菌属%沙雷菌属%链球菌%肺炎球菌%大+6第!卷#’##+年第6期###四川化工与腐蚀控制　万方数据肠杆菌!克雷菌属!吲哚变形杆菌及流感嗜血杆菌等引起的感染具有很强的抗菌力"头孢唑南对(G内酰胺霉稳定"临床主要用于呼吸系统及泌尿感染如支气管炎!扁桃线炎!肺炎!咽喉炎!肾盂肾炎!膀胱炎!淋菌性尿道炎!脑膜炎!肝脓肿!腹膜炎!妇科感染!败血症!骨髓炎!关节炎!外科或手术创伤等#"#$"$4头孢特仑酯头孢特仑酯是由日本富山公司和美国罗氏公司共同开发的%并将它制成新戊酯%在"F F6年以O L)&B1商品名上市"该品是头孢特仑的特戊酰氧甲酯%吸收后被水解为活性体头孢托仑而发挥作用"其专利约在’##6年到期%在中国没有行政保护%国内已有南方制药厂和汕头明治公司研制"头孢特仑是由@G;,;与$G甲基四唑在环丁砜!二氯甲烷溶液中在三氟化硼催化下反应得到的缩合物%再与碘代甲基特戊酯在I O.溶剂中在三乙胺催化下反应得到@G氨基G+G#’G&$G甲基G"%’%+%6G四唑基’甲基$G+G头孢烯G6G羧酸新戊酰氧甲酯盐酸盐%后者与氨噻肟酸在二氯甲烷!I O.溶液中在三氯氧磷!三乙胺催化下缩合即得到头孢特仑酯"头孢特仑酯口服后在肠道经酯酶水解后生成活性头孢特仑而产生抗菌活性"它对柠檬酸菌属!沙雷氏菌属!大肠杆菌属!革兰氏阳性菌!革兰氏阴性菌有广谱抗菌作用"临床主要用于链球菌!肺炎球菌!大肠杆菌!克雷白氏菌属!变形杆菌及流感嗜血杆菌引起的感染%如咽喉炎!扁桃线炎!支气管炎!肺炎!肾盂肾炎!膀胱炎!淋菌性尿道炎!胆囊炎!中耳炎及猩红热等#@$"五!生产和市场@G;I,;在"F F!年全世界总产量为$6!#1左右%’###年已达!’$#1%预计’##$年世界@G;I,;总产量将达到!5F#1"荷兰化学公司I(O是世界上@G;I,;生产能力最大的企业%"F F F年该公司投资"-+’亿美元在代尔夫特建立了一座世界级工厂%已于’###年投产"I(O公司采用的是一种新的发酵工艺%每年生产5##1@G;I,;"据原,O[估算%"F F F年@G;,;全球需求量为"5##1左右%’###年@G;,;需求量已达到’###1多%"F F!年以前%因@G;,;供大于求%加上@G;I,;的冲击%当时@G;,;市场价格一度跌入低谷%平均价为"$@("@#美元)U<"但是自"F F!年!月以来%随着头孢克罗!,L K1)N&头孢呋辛"G乙酰氧乙酯’!P)G N&B L K&头孢呋辛钠’等头孢呋新系列衍生物的走俏%市场@G;,;开始趋紧%其售价逐步上升"到"F F@年%@G;,;价格已上升至’##美元)U<""F F F年国际市场期货价为’##(’"#美元)U<%现货价还要高些"据市场专家分析%@G;,;之所以价格回升%主要原因是中国!印度这两个人口大国的国内头孢菌素销量急剧上升"其次是一些新型头孢菌素产量由于疗效确切%临床用药大增而销售量直线上升%如头孢克罗销售额"F F F年已超过$亿美元!头孢呋辛钠+4’5亿美元!,L K1)N"-$亿美元"在国外%一些早在’#年以前上市的品种如头孢克罗!头孢作啉钠!头孢拉定!头孢新力等%近年来销售量持续上升%也带动了@G;,;的旺销"专家估计%仅中国!印度和亚洲其它新兴工业国家头孢需求量的增加%将会使全球对@G;,;的消费量纯增加+$#(6##1左右"据了解%奥地利的H)/B>L=)L公司是当今全球最大的@G;,;生产企业%该公司的@G ;,;生产能力总计达!##1)&%目前H)/B>L G =)L公司只能满足世界’$E左右的需求量"H)/B>L=)L公司在"F F@年收购了德国赫斯特下属的一家生产@G;,;的子公司%从而使该公司取代意大利的;N1))/1B/T(V;成为全球最大的@G;,;生产企业"在亚洲%日本!韩国为最大的@G;,;生产国%而中国和印度的@G;,;生产尚处于起步阶段"无论66四川化工与腐蚀控制###第!卷#’##+年第6期　万方数据技术水平!生产能力以及产品价格等方面均无法与欧洲先进国家和韩国相抗衡"据报道#韩国’家生产@G;,;的大企业现在已将生产能力扩大了+#$$#E#但这一信息尚未得到进一步证实"’###年@G;,;全球需求量已达到’###1多"我国头孢菌素起步较晚#由于受中间体合成技术的限制#长期以来一直进口@G;,;或进口原材料来满足国内市场需求""F F#年哈尔滨制药总厂投资建设了一套生产装置#是我国唯一一家具有!G;V;!@G;,;!@G ;I,;三大抗生素母核生产能力的制药企业#现在该公司@G;I,;生产能力已达’##1%&"浙江永宁制药厂也建设了一套$#1% &的生产装置"华北制药集团于"F F F年也开发出了半合成抗菌素中间体!G;V;!@G ;I,;#现在是国内@G;I,;生产能力较大的厂家之一"四川制药集团也有多年@G;I G ,;生产的历史#该集团在传统生产工艺基础上也进行了酶法工艺改造#现在已形成了’’#1%&的生产能力"中外合资永进精细化工公司"F F F年开始投资建设了一套’##1%&的生产装置#现在已经投产"另外#浙江医药公司新昌制药厂和上海医药集团公司也在进行招商引资#拟各建一套’##1%&的生产装置"这样#我国@G;I,;的总生产能力已达到"###1%&以上的规模"六!结语@G;I,;的用途比较单一#除用于合成头孢菌药物外#没有别的用途"国内的表观生产能力已接近"###$"’##1%&#一旦关键技术上有所突破#国内可能会出现供过于求的现象&""’"但是@G;I;,用的设备稍作改动就可以用来生产@G;,;!!G;V;和‘,?]等头孢菌素中间体"有专家建议生产@G;I G ,;的企业同时开发以上产品#可根据市场需求调整产品结构#降低投资风险&"’’"据悉#我国自从"F@#年试制成功第一个头孢噻吩药物#迄今为止已成功地合成了十几种头孢菌素品种#为世界市场的"$E"我国头孢菌素生产最多的一年曾达到"!#1左右#但人均仅#-"’@<%&#约为世界人均占有量的#4@$<%&的"%!左右&6!""’"另据海关提供的数字#’##"年"$+月#我国共进口@G;I,; F#"#F U<#耗外汇!$!5!$@美元(出口"$###U<#金额F5F+$美元"进口头孢氨苄及其盐$$!##U<#金额+’!"#+!美元#没有出口"从这些数字看出#进口量比较多"因此# @G;I,;的生产和应用仍存在很大的发展空间&""’"参考文献&"’上海化工编辑部#上海化工#"F F F#"#"#&’’医药快讯编辑部#医药快讯#"F F F#+#’$&+’张晓琴(章#杰#精细化工中间体#’##’#+’#"#+$@&6’李从宝(赵美法(任相敏#精细与专用化学品#’####5# "5#"6$"@&$’王荣耕#精细与专用化学品#’##"#F#"##"5$"F&!’朱赛芬(严招春#化工生产与技术#’##"#5#$#+F$6"&@’章思规#精细有机化学品技术手册#北京#科学出版社# "F F"#F6&5’中国药房杂志社(第二军医大学#药名手册#成都#四川科学出版社#"F F@#"$"#&F’赵克建#中国化学品大全#北京#北京新时代出版社# "F F F#’’6$’+’&"#’许关煜(李敏华#精细与专用化学品#’##’#"##’’#""$ "’&""’赵美法(徐#珍(薛#亮#化工科技市场#’##"#"##"5$’’$6第!卷#’##+年第6期###四川化工与腐蚀控制　万方数据7-ADCA与7-ACA医药中间体作者：徐兆瑜作者单位：安徽省化工研究院,合肥,230041刊名：四川化工与腐蚀控制英文刊名：SICHUAN HUANGONG YU FUSHI KONGZHI年，卷(期)：2003,6(4)被引用次数：1次1.赵美法;徐珍;薛亮查看详情 20012.许关煜;李敏华国外医药中间体工业动向[期刊论文]-精细与专用化学品 2002(22)3.赵克建中国化学品大全 19994.中国药房杂志社第二军医大学,药名手册 19975.章思规精细有机化学品技术手册 19916.朱赛芬;严招春查看详情 20017.王荣耕查看详情 20018.李从宝;赵美法;任相敏7-氨基-3-去乙酰氧基头孢酸[期刊论文]-精细与专用化学品 2000(18)9.张晓琴;章杰亚洲有机中间体发展和市场现状分析[期刊论文]-精细化工中间体 2002(01)10.《医药快讯》编辑部查看详情 199911.《上海化工》编辑部查看详情 1999(01)1.张秀丽.王欣颖.史兰香紫外分光光度法测定7-氨基乙酰氧基头孢烷酸的含量[期刊论文]-化学工程师 2006(7)本文链接：/Periodical_schgyfskz200304010.aspx。

头孢曲松钠结晶工艺研究进展探析作者：石刚来源：《东方食疗与保健》2016年第10期[摘要]头孢曲松钠作为头孢菌素类抗生素的一种，在抗菌药物里面扮演着重要的角色。

对此，本文主要对头孢曲松钠的基本现状进行分析，并对其制备工艺及其不同环境下对产品带来影响的现象进行研究，从而对头孢曲松钠结晶工艺研究在未来领域中的发展做出了展望，笔者依据多年经验提出合理化建议，提供给相关人士，供借鉴。

[关键词]头孢曲松钠；结晶工艺；分析由于头孢曲松钠属于国家的基本药物之一，和其他头孢菌素比较有着较多的优势，如较好的抗菌效果、较强的稳定性能等，在我国相关领域得到了较多的认可。

当前，我国头孢曲松钠有着较高的成本，而产品具有的纯度、澄清度等有关指标和国外同种类产品之间存在较大的差异性，诸多厂家所生产出来的头孢曲松钠已经不能满足当前药典的有关标准，而仅仅当作原料进行销售。

其根本原因主要是由于头孢曲松钠的生产需要不断提高，依据这种现象，本文主要着重描写头孢曲松钠的制备工艺，并提出合理化的展望。

1、头孢曲松钠的发展现状头孢曲松钠，又称头孢三嗪，化学名称为（6R，7R）-7-2[（2-氨基-4-噻唑基）（甲氧亚氨基）乙酞]氨基]-8-氧代-3-[（1，2，5，6-四氢-2-甲基-5，6-二氧代-1，2，4-三嗪-3-基）硫代]甲基]-5-硫代-1氮杂双环[4.2.0]辛2-烯-2-羟酸二钠盐三倍半水合物，本品为白色或类白色结晶性粉末，无臭无味，易溶于水，微溶于甲醇，几乎不溶于乙醚。

头孢曲松钠是新型、长效、广谱的第三代半合成头孢菌素类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥杀菌作用，对绝大数革兰阴性菌和阳性菌均具有高效抗菌活性，是目前国家批准的22种临床应用的头孢类抗生素制剂品种之一。

2、头孢曲松钠的制备工艺由头孢曲松钠的结构式可以看出，它是由7-氨基头孢烷酸（7-ACA）母核，硫代三嗪杂环和氨噻肟侧链酸三部分构成，故该品可以看作是由7-ACA分别与后两者缩合而得，这也就使得在理论上头孢曲松钠有两条经典合成工艺路线：第一条是以7-ACA为原料，先进行7位氨噬厉杂环N-酞化反应，再进行3位三嗦杂环取代（简称“先7位后3位”）；第二条是以7-ACA为原料，先经3位三嗪杂环取代，再进行7位侧链氨噻肟杂环的N-酞化反应（简称“先3位后7位”）。

头孢曲松生产过程中的系列有机溶剂回收头孢曲松（又名头孢三嗪）是第三代广谱、高效、长效、低毒注射用头孢菌素，临床应用十分广泛。

目前主要的合成路线是以7-氨基头孢烷酸（7－ACA）为原料先与硫代三嗪反应生成7－氨基头孢三嗪（7－ACT），再与氨噻肟活性硫酯反应生成头孢三嗪。

在上述反应过程中，根据生产厂家的工艺路线，一般会产生如下几种混合溶剂：（1）乙腈母液在7－氨基头孢烷酸（7－ACA）与三嗪环反应时，必须要在酸性乙腈母液下进行反应，会产生如下乙腈母液组成：含乙腈60～70％，乙腈三氟化硼含量7～8％，其他为水。

回收套用需要乙腈的含量≥％以上。

（2）丙酮、四氢呋喃的水溶液在7－ACT经过离心之后与巯基杂环活性酯悬浮在二氯甲烷和三乙胺母液中缩合产生头孢曲松钠，然后用丙酮进行清洗，在二氯甲烷和四氢呋喃存在的前提下，再与异辛酸钠反应得到头孢曲松钠粗品，经过重结晶得到头孢曲松钠产品。

在此阶段，二氯甲烷比较容易回收，回收二氯甲烷之后一般会产生如下组成的混合溶剂：含丙酮70～80％，四氢呋喃10％左右，其他为水（可能还会有些三乙胺在其中）。

回收套用时需要达到如下指标：丙酮≥％，四氢呋喃≥％。

（3）乙酸乙酯、异丙醇的水溶液有的医药生产企业，在萃取后，用乙酸乙酯和异丙醇混合液来代替四氢呋喃将头孢曲松钠从水相中结晶出来，之后进行离心，再用丙酮清洗，因此会产生如下两股混合溶剂：第一股反应液组成为：乙酸乙酯10％左右，异丙醇70％左右，三丁胺8％，其他为水；另外一股混合溶剂为丙酮洗液，组成为：丙酮87％左右，异丙醇10％左右，乙酸乙酯3％左右；回收套用需要达到如下指标：乙酸乙酯≥％，异丙醇≥99％，丙酮≥％。

清大泰克的精馏专家系统的分析检测了上述混合溶剂的各种组成，再根据每个体系的不同特点，有针对性的开发出系列有机溶剂回收工艺，经过多个厂家的实际应用，均获得十分满意的回收效果，通过回收有机溶剂为企业带来可观的经济效益。

现简要介绍如下：1．从乙腈母液中回收乙腈产品传统的乙腈回收工艺为：第一步先对乙腈母液进行粗蒸，塔顶得到乙腈和水的共沸组成（乙腈85％，水15％，wt）；然后采用氯化钙脱水法来破坏乙腈与水的共沸组成，得到95％以上的乙腈溶液；最后将95％乙腈溶液再进行精制，得到含量在％的乙腈产品。

分析医药中间体 7-ATCA 的合成工艺摘要：在药物合成过程中，医药中间体作为主要的化工原料，发挥着重要的作用。

医药中间体类型繁多，更新换代速度快，需求量也比较大。

此次研究对三氟化硼络合物催化合成头孢母核7-ATCA HCI工艺进行了深入研究与分析，并得出该工艺制备的7-ATCA HCI质量更高、收率高，有利于进一步实现工业化。

关键词：7-ATCA HCI；医药中间体；合成工艺1、7-ATCA相关概述7-ATCA也被称为7-TMCA，其是比较常见的一种医药中间体，对头孢哌酮、头孢甲肟、头孢美唑等头孢类抗生素的合成具有重要的作用。

这些抗生素主要采用7-ATCA为主原料，并通过引入7位侧链，从而获得各种不同的头孢抗生素，产品质量也会对头孢抗生素成品质量产生直接影响，如成品含量、色泽、杂质等方面指标。

图1 7- ATCA结构式1.ATCA合成相关报道中主要包括以下几种方法：弱碱催化法、强酸催化法、三氟化硼催化法、二氯磷酸催化法等，其中弱碱催化合成法主要以水为溶剂，有机碱为催化剂，在实践过程中，碱水溶液会对内酰胺环具有破坏的作用，同时反应温度也比较高，从而导致破坏程度进一步加剧，副反应比较多，纯度不高，收率低。

通常会在60%-70%间。

产品的色泽比较差，含量也比较低。

二氯磷酸催化法需要在低温环境下进行，具体为-10~-20℃，以甲硫四氮唑为主要原料；二氯磷酸用量非常大，经过稀释会产生很多的酸雾，对环境造成极大的污染。

强酸与弱碱催化法相比，收率更高，使用浓硫酸为缩合剂，产品质量较高，主要为白色晶体，但收率比较低，重量只有87%，成本也比较高，因此不利于实现工业化生产[1]。

三氟化硼催化法是当前最为常用的合成法之一，其为非强酸强碱，同时具有较强的活性，能够和溶剂形成络合物作为反应介质，有助于去除杂质，且具有较高收率，可达到105-110%，因为使用了大量的乙醚溶剂，会对环境产生不同程度的影响。

文章主要以三氟化硼碳酸二甲酯络合物为催化剂，同时以碳酸二甲酯为主要溶剂，和1-甲基-5-巯基四氮唑在温室环境下形成反应[2-3]。

论述头孢曲松生产废水的处理工艺1概述半合成类抗生素是在已知抗生素的基础上，通过化学合成的方法对其结构进行改造而得出抗生素的衍生物，用于抑制或杀灭某些微生物以及致病细胞的有机合成物质，头孢曲松就是其中之一，与此同时，目前我国已成为全球最主要的半合成抗生素原料药生产基地。

因此抗生素制药废水目前成为主要的制药工业废水之一，属于高浓度难降解的有机废水，其具有有毒、有害、异味重、难降解、成分复杂等特点。

随着人们对保护生态环境，减少污染的呼声越来越高，国家对制药企业的废水排放标准也不断提高，当前以生化处理为主的制药废水处理工艺已不能满足排放标准。

因此研究一套高效的、实用的、能确保制药废水达标排放的深度处理工艺尤为重要。

本研究以本公司头孢曲松生产废液为研究对象，对头孢曲松生产废水的处理工艺技术进行了研究。

2废水来源及检测数据我公司头孢曲松车间年产头孢曲松钠无菌粉500吨/年，我们以7-ACA和三嗪环为原料，在三氟化硼-乙腈催化作用下反应合成7-ACT。

然后7-ACT与AE-活性酯在三乙胺催化条件下反应生成头孢三嗪酸，进一步以醋酸钠/异辛酸钠为成盐剂转变为头孢曲松钠，在结晶罐中加入丙酮析晶，最后离心干燥后得头孢曲松钠。

生产废水主要来自生产车间的结晶离心母液蒸馏后釜残、设备清洗水、生活污水、循环冷却排水等，废水来源及水质特征如下：2.1高浓度有机废水高浓度有机废水主要包括7-ACT和曲松粗品结晶离心母液蒸馏后釜残、7-ACT洗涤废水和设备清洗废水等。

废水中主要污染物为残留的有机溶剂、头孢曲松钠、7-ACA等原料及降解产物、无机盐等。

根据我公司检测结果，公司排放高浓度有机废液平均排放COD浓度约70000mg/L。

2.2公司综合废水丽珠合成制药的综合废水主要由车间仪器设备的洗涤废水、地板冲洗废水、冷却水等废水组成。

废水中主要污染物为罐壁残留物料、废活性炭、残留丙酮、乙腈、二氯甲烷等溶剂、废机油等成分，以及实验废水、职工洗浴废水、洗衣废水及生活污水等。

头孢曲松钠生产工艺与色级关系探究摘要：头孢曲松钠是第三代半合成头孢菌类抗生素，形状为白色或类白色结晶状粉末，产品主要用于治疗呼吸道感染、泌尿系统感染以及手术前的感染预防。

头孢曲松钠作为一种应用较为广泛的药品，保证其生产数量和质量成为了关系制药厂经济效益的关键性因素。

文章首先对头孢曲松钠进行了简单概述，随后对当前的工艺设计流程进行了介绍，最后总结了头孢曲松钠生产工艺与色级之间的相互关系。

关键词：头孢曲松钠；生产工艺；色级；相互关系从目前的生产工艺来看，所生产药品中头孢曲松钠的含量和收率符合相关标准，但是色级不稳定，如果长时间保存色级会有明显上升趋势，虽然不会影响产品的整体质量，但是很容易导致产品销售困难，对于制药厂的经济效益起到制约作用。

为了解决色级不稳定这一问题，必须优化现行的产品生产工艺流程，通过改变工艺条件，正交设计，优化试验，得到了一个工艺稳定的路线，基本解决了这个问题。

一、头孢曲松钠简介头孢曲松钠是第三代半合成头孢菌素类抗生素，属β-内酰胺类抗生素，具有抗菌谱广，抗菌作用强，对β-内酰胺酶稳定，血药半衰期长（7-9小时），组织穿透能力强，毒副作用小，疗效好等优点，应用广泛。

对其敏感的细菌有金葡菌（包括耐青霉素株，但耐甲氧西林者除外）、β-溶血性链球菌、肺炎球菌、脑膜炎球菌、淋球菌、大肠杆菌、各型变形杆菌、流感杆菌（包括耐β-内酰胺酶产生菌株）、肺炎杆菌、产气肠细菌、枸橼酸杆菌、沙雷杆菌、普鲁威登斯菌、多数厌氧菌和放线菌等。

临床主要用与敏感菌所致的呼吸系统感染，泌尿系统感染、胆道感染，败血症，脑膜炎，腹膜炎，骨关节感染和皮肤软组织感染等，疗效满意。

二、头孢曲松钠的工艺设计1、头孢曲松钠的制备工艺由头孢曲松钠的结构式可以看出，它是由7-氨基头孢烷（7-ACA）母核，硫代三嗪杂环和氨噻肟侧链三部分构成，故该品种可以看做是由7-ACA分别与后两者缩合而得，这也就使得在理论上头孢曲松钠有两条经典合成路线：第一条是以7-ACA为原料，先进行7位氨噻肟杂环N-酰代反应，再进行三位三嗪杂环取代（简称“先7位后3位”）；第二条是以7-ACA为原料，先经历三位三嗪杂环取代，再进行7位侧链氨噻肟杂环的N-酰代反应（简称“先3位后7位”）。

(19)中华人民共和国国家知识产权局(12)发明专利申请(10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201711182027.7(22)申请日 2017.11.23(71)申请人 河南康达制药有限公司地址 466200 河南省周口市项城市东方大道128号(72)发明人 李文杰　李红德　李志军　孟源　王洋洋　罗礼帅　郭仲玉　(74)专利代理机构 郑州立格知识产权代理有限公司 41126代理人 田小伍(51)Int.Cl.C07D 501/04(2006.01)C07D 501/12(2006.01)C07D 501/18(2006.01)(54)发明名称7-ACT的合成新工艺(57)摘要7-ACT的合成新工艺，包括如下步骤：（1）将乙腈和三氟化硼乙腈络合物混合后，加入7-ACA和三嗪环，于10～20℃下搅拌反应至7-ACA残留≤0.5%时，视为反应完全；（2）将反应液降至0～10℃，加入0～10℃纯化水，水解；（3）加入乙酸乙酯萃取后水层再加入乙酸乙酯二次萃取；（4）取水层于0～10℃下滴加碱调pH值至3.4～3.6，滴毕于0～10℃下搅拌养晶2h；（5）过滤，两次洗涤后干燥得7-ACT。

利用本发明的合成工艺，可得到晶型粒度好的7-ACT产品，产品为白色结晶体，纯度可达到99.5%以上，质量收率达到125%以上。

权利要求书1页 说明书5页CN 108084208 A 2018.05.29C N 108084208A1.7-ACT的合成新工艺，其特征在于，包括如下步骤：（1）将乙腈和三氟化硼乙腈络合物混合后，加入7-ACA和三嗪环，于10℃～20℃下搅拌反应至液相色谱检测7-ACA残留≤0.5%时，视为反应完全；（2）将反应液降至0～10℃，加入0～10℃纯化水，水解；（3）加入乙酸乙酯萃取后，水层再加入乙酸乙酯二次萃取；（4）取水层于0～10℃下滴加碱液调pH值至3.4～3.6，滴加过程中控制温度不超过10℃，滴毕，在0～10℃搅拌养晶2h；（5）过滤，两次洗涤后干燥得7-ACT。

专利名称：一种头孢曲松钠化合物的制备方法专利类型：发明专利
发明人：卢平平,魏天琪,崔嘉鸣,蔡东霖
申请号：CN202111372661.3
申请日：20211119
公开号：CN114057772A
公开日：
20220218
专利内容由知识产权出版社提供
摘要：公开了一种头孢曲松钠化合物的制备方法，包括以下步骤：将7‑ACT、AE活性酯和四甲基胍在负载相转移催化剂和二氯甲烷‑水混合溶剂存在下搅拌反应；静置分层，获得水相；向水相中加入醋酸钠水溶液，活性炭脱色；在0‑10℃条件下，调节pH=2‑4，保温1‑5h；真空抽滤并干燥，得到白色晶体粉末。

此外还公开了上述方法得到的头孢曲松钠。

该方法提高了头孢曲松钠收率和色级以及减少头孢曲松聚合物杂质。

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