氨基的保护与脱保护_药明康德

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第一部分: 烷氧羰基类氨基保护基
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1.1 苄氧羰基的引入
用Cbz-Cl与游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下 可以很容易同Cbz-Cl反应得到N-苄氧羰基氨基化合物。氨 基酸酯同Cbz-Cl的反应则是在有机溶剂中进行，并用碳酸 氢盐或三乙胺来中和反应所产生的HCl。此外，Cbz-ONB （4-O2NC6H4OCOOBn）等苄氧羰基活化酯也可用来作为苄氧 羰基的导入试剂，该试剂使伯胺比仲胺易被保护;苯胺由于 亲核性不足，与该试剂不反应
H ON
R O
HCl
+
CO2
+ RNH2.HCl
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
一般选用酸性脱除: 用甲醇作溶剂，HCl/EtOAc的组合使 TBDMS和TBDPS酯以及叔丁酯和非酚类酯在Boc脱除时不被断 裂。当同时脱除分子中有叔丁酯基(可根据不同的酸性选择 性脱Boc)或分子中有游离羧酸基，千万记住不能用HCl/MeOH, 其可将羧酸变为甲酯。在Boc脱去过程中TBDPS和TBDMS基相 对是稳定的（在TBS存在，用稀一些的10－20 ％TFA）
O
S
Cbz-Cl
O
NH2.HCl
K2CO 3
98%
O S
O NHCbz
Org. Syn., 70, 29
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1.1.2 苄氧羰基的脱去
苄氧羰基的脱去主要有以下几种方法
1). 催化氢解 2). 酸解裂解(HBr, TMSI) 3). Na/NH3（液）还原 实验室常用简洁的方法是催化氢解(用H2或其它供氢体,一般常温 常压氢化即可); 当分子中存在对催化氢解敏感(有苄醚,氯溴碘 等)或钝化催化剂的基团(硫醚等)时，我们就需要采用化学方法 如酸解裂解HBr或Na/NH3（液）还原等。
NaOH, t-BuOH, H2O 78%
NHBoc COOH
NH2.HCl HO
COOMe
Boc2O
Et3N 95%
NHBoc HO
COOMe
H N
HN
O
NH O
Boc2O
DMAP, Et3N 83%
Bo c N
Boc N O
O
N Boc
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
OO
O
HN O
H2N
J. Or g. Chem., 1990, 55( 3), 870
O N
BocHN OH
TBDMSOTf
CH2Cl2 75%
O H2N
N OTBDMS
J. Org. Chem., 1998, 63( 23), 8424
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1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
HBr
N
H
HO
OH HO
ຫໍສະໝຸດ Baidu
NH2 .HBr
Cbz N
HBr
N H
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H N
N Bn
8
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1.1.3 苄氧羰基的脱去示例（一）
O O
O
HN
O
O
HO O
NH CHb z O
H CO NH 4 10 %Pd -C
98%
H ON
O ON H
H2/10%Pd-C
(Boc)2O 54%
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1.2.1 叔丁氧羰基的引入
叔丁氧羰基的引入一般方法:
游离氨基在用NaOH 或NaHCO3 控制的碱性条件下用二氧六环 和水的混合溶剂中很容易与Boc2O反应得到Boc保护的胺。这 是引入Boc常用方法之一，它的优点是副产物无干扰,并容易 除去。有时对一些亲核性较大的胺，一般可在甲醇中和Boc 酸酐直接反应即可，无须其他的碱，其处理也方便（见内部 期刊第一期）。
O O
O
HN
O
O
O H O O NH2H
Monatsh. Chem., 1997, 128( 6-7), 725-732
BocHN
ON H WO2004092166
H
O
N
N
N
N
Cl
Cl
O O
Et3SiH
PdCl2
74%
Cl
H
O
N
N
N
NH
Cl
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US20030144297
BocHN
SiO2, heating TBSOTf, Lutidine
H2N
G
N
ZnBr2, CH2Cl2
G N
R
ZnBr2, RSH, CH2Cl2
R
NHBoc OMs
R
NHBoc X
R
O
HN O
R
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1.3.笏甲氧羰基(Fmoc)
笏甲氧羰基的特点:
Fmoc保护基的一个主要的优点是它对酸极其稳定，在它的 存在下，Boc和苄基可去保护。Fmoc的其他优点是它较易 由简单的胺不通过水解来去保护，被保护的胺以游离碱释 出。一般而言Fmoc对氢化稳定，但某些情况下，它可用 H2/Pd-C在AcOH和MeOH仲脱去。Fmoc保护基可与酸脱去的 保护基搭配而用于液相和固相的肽合成。
对水较为敏感的氨基衍生物，采用Boc2O/TEA/MeOH or DMF 在40-50℃下进行较好。有空间位阻的氨基酸而言，用
Boc2O/Me4NOH.5H2O/CH3CN是十分有利的。
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1.2.2 叔丁氧羰基的引入示例(一)
NH2 COOH
Boc2O
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H N R1 R2
Cbz-Cl Base
R2 N R1 Cbz
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1.1.1 苄氧羰基的引入示例
O OH
NH2
N H Br
Cbz-Cl 10% aq. Na2CO3, Et2O
47.1%
O OH O
N HO
N H Br
Tet rahedr on, 2002, 58( 39), 7851-7865
在中性的无水条件下Me3SiI在CHCl3或CH3CN中除了能脱除Boc 外，也能断裂氨基甲酸酯、酯、醚和缩酮。通过控制条件可 以得到一定的选择性。
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1.2.3 叔丁氧羰基的脱去
当分子中存在一些官能团其可与副产物叔丁基碳正离子 在酸性下反应时，需要添加硫酚(如苯硫酚)来清除叔丁 基碳正离子，此举可防止硫醇(醚,酚)(如蛋氨酸,色氨酸 等)和其他富电子芳环(吲哚,噻吩,吡唑,呋喃多酚羟基取 代苯等等)脱Boc时的烷基化。也可使用其它的清除剂， 如苯甲醚、苯硫基甲醚、甲苯硫酚、甲苯酚及二甲硫醚。
叔丁氧羰基的脱去:
Boc比Cbz对酸敏感，酸解产物为异丁烯和CO2（见下式）。 在液相肽的合成中，Boc的脱除一般可用TFA或50%TFA （TFA:CH2Cl2 = 1:1,v/v）。在固相肽合成中，由于TFA会 带来一些副反应（如产生的胺基上酰化成为相应的三氟乙 酰胺等），因此多采用1-2M HCl/有机溶剂。一般而言，用 HCl/二氧六环比较多见。
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1.3.1笏甲氧羰基的引入
笏甲氧羰基的引入一般方法:
用笏甲醇在无水CH2Cl2中与过量的COCl2反应可以 得到很好产率的Fmoc-Cl（熔点61。5-63℃），所 得Fmoc-Cl在二氧六环/Na2CO3或NaHCO3溶液同氨基 酸反应则可得到Fmoc保护的氨基酸(一般不能用强 碱)。用Fmoc-OSu(Su=丁二酰亚胺基)在乙腈/水中 导入，该方法在制备氨基酸衍生物时很少低聚肽 生成。目前我们一般更倾向于用Fmoc-OSu上FMoc.
要对所有的反应官能团作出评估，确定哪些在所设定的反应 条件下是不稳定并需要加以保护的，选择能和反应条件相匹 配的氨基保护基。
还要从电子和立体的因素去考虑对保护的生成和去除速率的 选择性
如果难以找到合适的保护基，要么适当调整反应路线使官能 团不再需要保护或使原来在反应中会起反应的保护基成为稳 定的；要么重新设计路线，看是否有可能应用前体官能团 （如硝基等）；或者设计出新的不需要保护基的合成路线。 3
BocHN
Boc N G NHBoc
Boc
BuLi, THF
N
NHBoc
85%
BocHN
H
N
NHBoc
Tetrahedron Lett.;1984; 3191-3194.
H N Base G NHBoc Tetrahedron Lett.; 1995; 67-70
Boc N
Base
G NHBoc
H N GN
经典化学合成反应讲座(四)
氨基的保护与脱保护
化学合成部执行主任:马汝建 药明康德新药开发有限公司
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常见氨基保护基
1. 常见的烷氧羰基类氨基保护基
苄氧羰基(Cbz) 、叔丁氧羰基(Boc) 、笏甲氧羰基(Fmoc) 、烯 丙氧羰基(Alloc) 、 三甲基硅乙氧羰基(Teoc) 、甲(或乙)氧羰基
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氨基保护基的选择策略
选择一个氨基保护基时，必须仔细考虑到所有的反应物，反 应条件及所设计的反应过程中会涉及的底物中的官能团。
最好的是不保护. 若需要保护,选择最容易上和脱的保护基, 当几个保护基需要同时被除去时，用相同的保护基来保护不 同的官能团是非常有效。要选择性去除保护基时，就只能采 用不同种类的保护基。
H Bc o
Boc N
Base
G NHBoc
H N G NHBoc
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1.2.5 叔丁氧羰基的脱去
MeO
OMe Boc
N COOMe
ZnBr2, CH2Cl2
MeO OMe NH COOMe
Synth. Commun.; 1989, 3139-3142.
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1.1.4 苄氧羰基的脱去示例（二）
Cl
N EtOOC
S
N HN N
N
N
N
NHCbz
H
Me3SiI Cl
Et3N, CH3CN
56%
N HN N
N
N
N H
NH2
US20050203078
O
N
N
H
O
NHCbz 33% HBr
N
EtOOC
AcOH, 91%
S
O
N
N
H
O
NH2.HBr
Heterocycles, 2002, 58, 521
R2 N R1 Cbz
H2 Pd-C
R2
CH3 +
N
R1 COOH
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H
CH3
+
CO2
+
N R1 R2
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1.1.2 苄氧羰基的酸性脱除注意点
苄氧羰基的用强酸或Lewis酸脱除时,会产生苄基的碳正离子, 若分子中有捕捉碳正离子的基团时,将得到相应的副产物.
OH
Cbz
中性条件TBSOTf/2.6-lutidine 的组合或ZnBr2/CH2Cl2也 可对BOC很好的脱除。如果底物对叔丁基碳正离子特别敏 感，也可以ZnBr2/CH2Cl2体系中加碳正离子清除剂
伯胺衍生物存在下， ZnBr2/CH2Cl2可以选择性的脱除仲 胺上的Boc？
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Cl
H2, PdCl2
Cl
NHCbz
AcOEt
NH2
Br S
OMe
Br H2, Rh(PPh3)3Cl
Wilkinson catalyst
OMe S
《 药 明 康 德 化 学 通 讯 》 ，2007， 1(4)，9
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1.2 叔丁氧羰基
除Cbz保护基外，叔丁氧羰基（Boc）也是目前多肽合成中广 为采用的氨基保护基，特别是在固相合成中，氨基的保护多 用Boc而不用Cbz。Boc具有以下的优点：Boc-氨基酸除个别外 都能得到结晶；易于酸解除去，但又具有一定的稳定性;Boc氨基酸能较长期的保存而不分解；酸解时产生的是叔丁基阳 离子再分解为异丁烯，它一般不会带来副反应；对碱水解、 肼解和许多亲核试剂稳定；Boc对催化氢解稳定，但比Cbz对 酸要敏感得多。当Boc和Cbz同时存在时，可以用催化氢解脱 去Cbz，Boc保持不变，或用酸解脱去Boc而Cbz不受影响，因 而两者能很好地搭配使用。
2. 常见的酰基类氨基保护基
邻苯二甲酰基(Pht) 、对甲苯磺酰基(Tos) 、三氟乙酰基(Tfa） 邻（对）硝基苯磺酰基(Ns)、特戊酰基、苯甲酰基
3. 常见的烷基类氨基保护基 三苯甲基(Trt) 、2,4-二甲氧基苄基(Dmb) 对甲氧基苄基(PMB) 、苄基(Bn)
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1.2.4 叔丁氧羰基的脱去示例
TBSO
NHBoc CO OMe
Cbz N
BocHN
H N O O
O O O
TF A CH2Cl2
75%
TBSO
NH2 COOMe
Cbz N
J. Org. Chem., 2004, 21, 7004
O
T BD MSOTf
2,6-Lutidine CH2Cl2 97%