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热原的定义和性质及去除方法
热原是指在热量交换过程中，从一种物质到另一种物质的热量转移过程中，所产生的抗热量，它是热量传递的障碍物。
热原具有以下特性：
1、热原是一种抗热量，它可以阻止热量的传递，从而降低热量的传递率。
2、热原的存在会使热量的传递更加困难，从而降低热量的传递率。
3、热原的存在会使热量的传递更加不稳定，从而使热量的传递变得更加不可预测。
热原的去除方法：
1、采用增加传热面积的方法，增加传热面积可以减少热原的影响。
2、采用改善传热条件的方法，改善传热条件可以减少热原的影响。
3、采用改善传热系数的方法，改善传热系数可以减少热原的影响。
4、采用改善热量传递机制的方法，改善热量传递机制可以减少热原的影响。
（一）除去药液中热原的方法
1、活性炭吸附法：即在配液时加入0.1-0.5%（溶液体积）的针用一级活性炭，煮沸并搅拌15分钟，即能除去大部分热原，而且活性炭还有脱色、助滤、除臭作用。
但活性炭也会吸附部分药液，故使用时应过量投料，但小剂量药物不宜使用。
2、离子交换法：热原在水溶液中带负电，可被阴树脂所交换，但树脂易饱和，须经常再生。
3、凝胶过滤法：凝胶为一分子筛，利用热原与药物分子量的差异，将两者分开。
但当两者分子量相差不大时，不宜使用。
4、超滤法：超滤膜的膜孔仅为3.0-15nm，故可有效去除药液中的细菌与热原。
（二）除去器具上热原的方法
1、酸碱法：因热原能被强酸、强碱或强氧化剂等破坏，所以玻璃容器、用具及输液瓶等均可使用重铬酸钾硫酸清洁液浸泡以破坏热原。
2、高温法：注射用针头、针筒及玻璃器皿等，先洗涤洁净烘干后，再在180℃加热2小时或250℃加热30分钟以上处理破坏热原。
（三）除去溶媒中热原的方法
1、蒸馏法：利用热原的不挥发性来制备注射用水，但热原又具有水溶性，所以医|学教育网搜集整理蒸馏器要有隔沫装置，挡住雾滴的通过，避免热原进入蒸馏水中。
2、反渗透法：用醋酸纤维素膜和聚酰胺膜制备注射用水可除去热原，与蒸馏法相比，具有节约热能和冷却水的优点。
热原系指由微生物产生的能引起恒温动物体温异常升高的致热物质。
它包括细菌性热原、内源性高分子热原、内源性低分子热原及化学热原等。
所以热原有外生致热原和内生致热原之分。
细菌内毒素是革兰氏阴性菌细胞壁上的一种脂多糖（Lipoply Saccharide）和微量蛋白（Protein）的复合物，它的特殊性不是细菌或细菌的代谢产物，而是细菌死亡或解体后才释放出来的一种具有内毒素生物活性的物质。
一般来说内毒素是热原,但热原不全是内毒素。
欧洲药典委员会副主席J.Van Noordwijk提出：“严格地讲，不是每一种热原都具有脂多糖的结构，但所有已知的细菌内毒素脂多糖都有热原活性”。
在药品生产质量管理规范（GMP）条件下，药品生产的质量控制一般可以接受的观点是：不存在细菌内毒素意味着不存在热原。
热原检查法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中所含热原的限度是否符合规定的一种方法。
细菌内毒素检查法系利用鲎试剂来检测或量化由革兰阴性菌产生的细菌内毒素，以判断供试品中细菌内毒素的限量是否符合规定的一种方法。
细菌内毒素检查法，现已在《中国药典》2010年版二部、三部内广泛应用，但在《中国药典》2010年版一部内一个药品都未运用，这主要是由细菌内毒素检查法的持点所决定的：细菌内毒素检查法具有较家兔热原检查法灵敏、快速、简便易行、重现性好、结果准确等优点，目前细菌内毒素检查法已广泛应用于西药、生物制品。
但同时也应该指出，细菌内毒素检查是一复杂的酶促反应过程，生产工艺的细微变化都可能引起其干扰的增加，然而根据中药制剂，成分复杂，影响因素多的特点，因此，中药注射剂一般还是采用传统的家兔热原检查法。
但是对一些具有解毒降温作用的药物，因会干扰家兔的生理活性，引起体温下降，用家兔法检测不准，还是应考虑用细菌内毒素检查法。
由此可见，热原与细菌内毒素两者之间既有许多相同之处，但还是有区别的。
热原是一种致热物质，有两种来源，一种是来自生产环境的污染程度，即产品的初始污染菌，这种致热原可用细菌内毒素的方法检测出来；而另一种致热原则来自于材料，材料对人体的致热程度是无法用细菌内毒素的方法检测出来的，必须用家兔法进行检查。
所以，你的产品如果是首次注册，材料中的致热程度还不明确的时候，不能只检测细菌内毒素，也需要用家兔法检测热原。
如果你的产品重新注册，材料中的致热原已经被排除，那么只需检测细菌内毒素就可以了。
个人观点，供参考。
1．1热原的本质M.Thm as等[1]指出，热原（Pyrogen）又称内毒素（Endotoxin）,产生于革蓝氏阴性（Gram-nagative）细菌的细胞外璧，亦即细菌尸体的碎片。
它是一种脂多糖物质（Lipopoly-saccharide），简称LPS，其相对分子质量从几千到几十万不等，根据产生它的细菌种类而定。
在水溶液中，其相对分子质量可为几十万到几百万不等。
最近已揭示了类脂A （Lipid）也是热原物质，构成为危害人体的内毒素，相对分子质量大约为2000。
永田彦等指出[2]，发热性物质即热原有两类：一类是低相对分子质量发热物质（Pyretice），另一类是高相对分子质量发热物质（Pyrogen），它们统称为内毒素。
一般认为热原是指细菌发热物质，它由革蓝氏阴性细菌的细胞壁的外膜构成。
更进一步分析其主要成份是脂多糖（LPS）及类脂A，是热原的活性部分。
它们的相对分子质量一般为1万～2.5万，在水溶液中形成缔合体，相对分子质量可达50万～100万。
这类物质具有耐热性和化学稳定性，不易被除灭。
1．2热原的定量表示热原可以用浓度来定量标度。
文献大都以每毫升克数为浓度单位，一般单位为ng/ml，即10-9g/ml，或pg/ml，即10-12g/ml。
也有采用EU/ml为热原单位。
我国1998年药典确定用EU/ml为热原单位。
两个单位之间的换算关系比较复杂，因为来自不同种类细菌的热原毒性表现不尽一致。
热原名词解释热原是指能够产生热量或者能够使得物体增加温度的物质、现象或者过程。
热原是热力学研究的基础概念之一，是描述能量传递与转化的重要范畴。
下面将从不同层面对热原进行解释。
首先，从微观角度来看，热原可以是分子、原子或者电子等微观粒子。
根据统计物理学，物质的温度是由其微观粒子的热运动所决定的，而热运动则是微观粒子之间的能量交换结果。
在一个物体中，微观粒子的热运动可以通过碰撞传递热量，使得物体整体的温度增加。
因此，微观粒子本身就是热源，也是热原的一种。
其次，从宏观角度来看，热原可以是燃料、火焰或者太阳等宏观现象。
燃料的燃烧过程会释放大量的热能，使得周围的物体升温，因此燃料可以看作是一种热源。
火焰则是燃料燃烧的可见光和热辐射，太阳则是地球上热量的最主要来源。
这些宏观现象都能够产生热量，因此可以视为热原。
此外，从能源转化的角度来看，热原可以是能够转化热能的装置或者过程。
热能可以被转化为其他形式的能量，如机械能、电能等。
例如，蒸汽机是一种能够直接将热能转化为机械能的装置，它利用燃料的燃烧产生蒸汽，然后利用蒸汽的压力通过活塞来产生运动。
同样地，热能也可以被转化为电能，例如热发电厂中的蒸汽轮机通过转动涡轮发电机来产生电能。
这些装置和过程都是热原的一种，它们实现了热能到其他形式能量的转化。
最后，热原还可以指一种独立的物质，它可用于产生热量。
例如，电热源是一种将电能转化为热能的装置，它通常由电阻丝制成。
当电通过电阻丝时，电阻丝会产生阻碍电流流动的电阻热，从而使得电阻丝加热并释放热量。
这样的电热源被广泛用于加热器、电热炉、电热水壶等家电设备中。
综上所述，热原是能够产生热量或者使得物体升温的物质、现象或者过程。
它可以是微观粒子的热运动，也可以是燃料的燃烧、太阳的辐射等宏观现象，还可以是能够转化热能的装置或者过程，或者是能够将电能转化为热能的电热源。
热源又称为热原质或者致热源，从广义的概念说是指微量既能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称，热源分为两类：①外源性热原，是指细菌内毒素，主要是指革兰氏阴性细菌细胞壁的脂多糖成分，是在细菌菌体裂解后释放出来的。
②内源性热源是指中性粒细胞，在外源性热源等作用下所释放出来的某些应激物质。
在没有特指的情况下，热源通常是指外源性热源，大多数细菌、真菌甚至病毒都能产生热源，其中致热能力较强的热源是革兰阴氏杆菌所产生的脂多糖，脂多糖组成因菌种的不同而不同，热源的相对分子质量一般约为1×106。
人体内注入含有热原的注射液，大约半小时后，就可产生发冷、寒战、体温升高、恶心呕吐等不良反应，严重者出现昏迷、虚脱、甚至有生命危险，热原反应的温度变化曲线应热源种类不同而有差异，有人认为细菌性热源自身并不引起发热，而是由于热源进入体内后，使体内多形性白细胞及其他细胞释放一种内源性热源，作用于下丘脑体温调节中枢，可能引起5—羟色胺的释放而导致发热。
热原的性质1．耐热性：热源在100℃加热不降解，因此在一般注射剂的热压灭菌法过程中，热原不易被破坏，但在180℃加热3-4h，240℃加热60min，或者250℃加热30-45m in，可以使热源彻底破坏。
2．过滤性：热源体积小，约为1-5nm，一般的滤器均可过通过，用微孔滤膜也不能截留，但可被活性炭吸附。
3．水溶性：由于磷脂结构上连接有多糖，所以热源能溶于水。
4．不挥发性：热源本身不挥发，但在蒸馏时可由水蒸气中的雾滴带入蒸馏水，故应注意。
5．其他：热源可被强酸、强碱破坏，也能被强氧化剂（如高锰酸钾或过氧化氢）破坏，也能因超声波及其它表面活性剂（如去氧胆酸钠）而失活。
来源本站原创
2004-8-22 4:46:00 1300
热原检查法
佚名
本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试品中
所含热原的限度是否符合规定。
供试用家兔供试用的家兔应健康无伤，体重1.7～3.0kg，雌兔应无孕。
预测体温前7日即应用同一饲料饲养,在此期间内，体重应不减轻，精神、食欲、排泄等不得有异常现象。
未经使用于热原检查的家兔；或供试品判定为符合规定，但组内升温达0.6℃ 的家兔；或供试品判定为不符合规定,但其组内家兔平均升温未达0.8℃，且已休息两周以上的家兔；或三周内未曾使用的家兔，均应在检查供试品前3～7日内预测体温，进行挑选。
挑选试验的条件与检查供试品时相同，仅不注射药液，每隔1小时测量体温1次，共测4次，4次体温均在38.0～39.6℃的范围内,且最高最低体温的差数不超过0.4℃的家兔，方可供热原检查用。
用于热原检查后的家兔，如供试品判定为符合规定，至少应休息2日方可供第2次检查用。
如供试品判定为不符合规定,且其组内家兔平均升温达0.8℃或更高时，则组内全部家兔不再使用。
每一家兔的使用次数，用于一般药品的检查，不应超过10次。
试验前的准备在作热原检查前1～2日，供试用家兔应尽可能处于同一温度的环境中，实验室和饲养室的温度相差不得大于5℃，实验室的温度应在17～28℃,在试验全部过程中，应注意室温变化不得大于3℃，应避免噪音干扰。
家兔在试验前至少1小时开始停止给食并置于适宜的装置中,直至试验完毕。
家兔体温应使用精密度为±0.1℃的肛温计，或其他同样精确的测温装置。
肛温计插入肛门的深度和时间各兔应相同，深度一般约6cm，时间不得少于1分半钟，每隔30～60分钟测量体温1次，一般测量2次，两次体温之差不得超过0.2℃,以此两次体温的平均值作为该兔的正常体温。
当日使用的家兔，正常体温应在38.0～39.6℃的范围内，且各兔间正常体温之差不得超过1℃。
试验用的注射器、针头及一切和供试品溶液接触的器皿,应置烘箱中用250℃加热30分钟或用180℃加热2小时，也可用其他适宜的方法除去热原。
检查法取适用的家兔3只,测定其正常体温后15分钟以内，自耳静脉缓缓注入规定剂量并温热至约38℃的供试品溶液，然后每隔1小时按前法测量其体温1次,共测3次,以3次体温中最高的一次减去正常体温，即为该兔体温的升高度数。
如3只家兔中有1只体温升高0.6℃或0.6℃以上,或3只家兔体温升高均低于0.6℃,但升高的总数达1.4℃或1.4℃以上，应另取5只家兔复试，检查方法同上。
结果判断在初试3只家兔中，体温升高均低于0.6℃，并且3只家兔体温升高总数低于1.4℃；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的兔数仅有1只，并且初试、复试合并8只家兔的体温升高总数为3.5℃或3.5℃以下,均认为供试品的热原检查符合规定。
在初试3只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的兔数超过1只；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的兔数超过1只；或在初试、复试合并8只家兔的体温升高总数超过3.5℃，均认为供试品的热原检查不符合规定。
本法系将一定剂量的供试品，静脉注入家兔体内，在规定时间内，观察家兔体温升高的情况，以判定供试
品中所含热原的限度是否符合规定。
供试用家兔供试用的家兔应健康无伤，体重1.7～3.0kg，雌兔应无孕。
预测体温前7日即应用同一
饲料饲养,在此期间内，体重应不减轻，精神、食欲、排泄等不得有异常现象。
未曾使用于热原检查的家兔；
或供试品判定为符合规定,但组内升温达0.6℃的家兔；或3周内未曾使用的家兔，均应在检查供试品前3～
7日内预测体温，进行挑选。
挑选试验的条件与检查供试品时相同，仅不注射药液，每隔30分钟测量体温1次，共测8次,8次体温均在38.0～39.6℃的范围内,且最高与最低体温的差不超过0.4℃的家兔，方可供热原检查用。
用于热原检查后的家兔，如供试品判定为符合规定,至少应休息48小时方可供再供热原检查用。
如供试品判定为不符合规定，则组内全部家兔不再使用。
每一家兔的使用次数，用于一般药品的检查，不应超过10次。
试验前的准备在作热原检查前1～2日，供试用家兔应尽可能处于同一温度的环境中，实验室和饲养室的温度相差不得大于5℃，实验室的温度应在17～25℃,在试验全部过程中，应注意室温变化不得大于3℃，防止动物骚动并避免噪音干扰。
家兔在试验前至少1小时开始停止给食并置于适宜的装置中,直至试验完毕。
测量家兔体温应使用精密度为±0.1℃的测温装置，测量探头或肛温计插入肛门的深度和时间各兔应相同，深度一般约6cm，时间不得少于1分半钟，每隔30分钟测量体温1次，一般测量2次，两次体温之差不得超过0.2℃,以此两次体温的平均值作为该兔的正常体温。
当日使用的家兔，正常体温应在38.0～39.6℃的范围内，且各兔间正常体温之差不得超过1℃。
试验用的注射器、针头及一切和供试品溶液接触的器皿,应置烘箱中用250℃加热30分钟，也可用其他适宜的方法除去热原。
检查法取适用的家兔3只,测定其正常体温后15分钟以内，自耳静脉缓缓注入规定剂量并温热至约38℃的供试品溶液，然后每隔30分钟按前法测量其体温1次,共测6次,以6次体温中最高的一次减去正常体温，即为该兔体温的升高温度（℃）。
如3只家兔中有1只体温升高0.6℃或0.6℃以上,或3只家兔体温升高均低于0.6℃,但体温升高的总和达1.4℃或1.4℃以上，应另取5只家兔复试，检查方法同上。
结果判断在初试3只家兔中，体温升高均低于0.6℃，并且3只家兔体温升高总和低于1.4℃；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的家兔不超过1只,并且初试、复试合并8只家兔的体温升高总和为3.5℃或3.5℃以下,均判为供试品的热原检查符合规定。
在初试3只家兔中,体温升高0.6℃或0.6℃以上的家兔超过1只；或在复试的5只家兔中，体温升高0.6℃或0.6℃以上的家兔超过1只；或在初试、复试合并8只家兔的体温升高总和超过3.5℃，均认为供试品的热原检查不符合规定。
当家免升温为负值时，均以0℃计。
热原检查法
表1 批出厂产品最少检验数量
──────────────────────────────────────────────────
供试品批产量N（个）每种培养基最少检验数量
───────────────────────────────────────────────────
注射剂
≤100 10%或4个（取较多者）
100〈N≤500 10个
〉500 2%或20个（取较少者）
大体积注射剂（＞100ml） 2%或10个（取较少者）
────────
眼用及其他非注射产品
≤200 5%或2个（取较多者）
＞200 10个
───────────────────────────────────────────────────────
桶装固体原料
≤4每个容器
4〈N≤50 20%或4个容器（取较大者）
＞50 2%或10个（取较大者）
───────────────────────────────────────────────────────
注：若每个容器中的装量不足接种两种培养基，那么表中的检验数量应加倍。
表2 上市抽验样品（液体制剂）的最少检验量
────────────────────────────────────────────────
供试品装量V（ml）每支样品接入每管最少检验数量
培养基的最少样品量（瓶或支）
─────────────────────────────────────────────────
≤1全量 20 ①
1＜V＜5 半量 10
5≤V＜20 2ml 10
20≤V＜50 5ml 10
50≤V＜100 10ml 10
50≤V＜100（静脉给药）半量 10
100≤V≤500半量 6
V＞500 500ml 6
──────────────────────────────────────────────────
①每种培养基各接种10支供试品。
表3 上市抽验样品（固体制剂）的最少检验量
──────────────────────────────────────────────────
供试品装量M 每支样品接入每管培最少检验数量
/支、瓶或个养基的最少样品量（瓶或支）
───────────────────────────────────────────────────
M＜50mg 全量 20①
50mg≤V＜300mg 半量 10
300mg≤V＜5g 150mg 10
M≥5g 500mg 10②
──────
①每种培养基各接种10支供试品。
②桶装固体原料的最少检验数量为4个包装上一篇：微生物限度检查法。
