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Wnt信号通路与毛囊干细胞

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第27卷　第4期2010年　8月 生物医学工程学杂志JournalofBiomedicalEngineering Vol.27　No.4August　2010Wnt信号通路与毛囊干细胞＊邵　勇1　倪振洪1　综述　李玉红2Δ　审校1(解放军第三军医大学学员旅,重庆400038)2(解放军第三军医大学基础部细胞生物学教研室,重庆400038)摘　要:毛囊干细胞(FSC)具有慢增殖特性和多向分化潜能,维持着毛囊的变化和稳定以及皮肤创伤后的修复。FSC增殖分化机制的研究为毛发再生、皮肤疾病的治疗提供了新的途径。目前已知Wnt信号通路在调控FSC增殖分化中发挥着重要作用,而且不同的Wnt蛋白表现出不同的调控作用。现就Wnt信号通路对FSC的调控及不同Wnt蛋白的不同作用予以综述。关键词:毛囊干细胞;Wnt信号通路;增殖;分化中图分类号　R329.2+8 文献标识码　A 文章编号　1001-5515(2010)04-0945-04WntSignalTransductionPathwaysandHairFollicleStemCellsShaoYong1　NiZhenhong1　LiYuhong21(BrigadeofStudents,theThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)2(DepartmentofCellbiology,theThirdMilitaryMedicalUniversity,Chongqing400038,China)Abstract:Hairfolliclestemcells(FSCs),whichhavecharacteristicsofslowcyclingandmultipotentialdifferentia-tions,playanimportantroleinmaintaininghairfolliclecyclingandrepairingtheepidermisduringwoundhealing.Theresearchesinthissubjectmaybehelpfultoprovidenewidealsintreatingthediseasesofhairandskin.Asweknow,theWntsignaltransductionpathwayhasasignificantmeaningincontrollingtheproliferationanddifferentia-tionofFSCs,anddifferentWntproteinshavedifferentfunctionsinthisprocess.Inthispaper,wereviewhowtheWntsignaltransductionpathwaycontrolstheFSCsandwhatthefunctionsofdifferentWntproteinsare.Keywords:Hairfolliclestemcell(FSC);TheWntsignaltransductionpathway;Proliferation;Differentiation引言毛囊干细胞(hairfolliclestemcell,FSC)具有慢增殖特性和多向分化潜能,位于毛囊的隆突区,即皮脂腺开口处与立毛肌毛囊附着处之间的毛囊外根鞘[1]。它不仅在毛囊周期生长中起重要作用,同时也是表皮和皮脂腺自我更新的细胞来源,对毛发再生及促进皮肤损伤后的修复有重要意义。一定条件下FSC能分化成表皮、黑素细胞、皮脂腺、毛囊以及神经元、星状细胞、平滑肌细胞、脂肪细胞等不同类型的细胞[1]。FSC的增殖分化是发挥FSC生物学功能的关键步骤,因此其分子调控机制成为了近年的研究热点。Wnt信号通路、BMP/TGF-β通路、Notch通路、Shh通路及FGF通路都参与了FSC＊国家自然科学基金资助项目(30871888)Δ通讯作者。E-mail:leo61999@163.com增殖分化的调控[1]。而大量研究表明Wnt信号通路对FSC的调控至关重要。现就Wnt信号通路对FSC增殖分化的调控,及不同Wnt蛋白的不同调控作用作如下综述。1　Wnt蛋白与Wnt信号通路Wnt蛋白是一种分泌性糖蛋白,通过自分泌或旁分泌的方式发挥作用。从线虫到人类已分离、鉴定了近100个Wnt基因。Wnt信号通路参与细胞的增殖、分化、迁移、极性化和凋亡等过程,以及邻近细胞间的相互作用[2]。它是一条十分保守的信号传导通路,与胚胎的发育过程及多种肿瘤的发生过程有密切关系。已知多种高发性恶性肿瘤与Wnt信号通路的失调密切相关,包括结肠直肠癌、卵巢癌、胃癌、非小细胞肺癌、头颈部鳞癌等[3]。目前研究认为Wnt信号通路在细胞内至少有3条:①Wnt/β-catenin信号通路(canonicalWntsig- 生物医学工程学杂志 第27卷naltransductionpathway):为经典途径,可被Wnt1、Wnt3a和Wnt10b等(见表1)激活。此通路激活后将提高细胞质内β-catenin浓度,后者转移入细胞核,激活特定基因的转录。β-catenin是此通路中最关键的转录因子,结合的β-catenin在细胞连接处与钙粘蛋白(E-cadherin)结合形成粘合带,游离的β-catenin可进入细胞核调节基因表达[4]。②Wnt/polarity细胞极性信号通路(planarcellpolaritypathway):为非经典途径,在脊椎动物中又称Wnt/Jun激酶途径,包括RhoA蛋白和Jun激酶。该通路不依赖于β-catenin,主要参与细胞极性的建立和调控细胞骨架的重排,并参与原肠胚形成。迄今为止尚无此通路涉及肿瘤事件的报道[4]。③Wnt/Ca2+信号通路:为非经典途径,可被Wnt5a、Wnt11等激活。此通路可能通过钙依赖性激酶、钙调蛋白和转录因子NF-AT调节细胞黏附发挥抑癌作用。其机制为激活卷曲蛋白受体,释放Ca2+并激活蛋白激酶C,诱导细胞内Ca2+浓度增加,活化T细胞核因子[4]。表1　Wnt蛋白与Wnt信号通路Tab.1　WntprotainsandWntsignaltransductionpathwaysWnt信号通路Wnt蛋白经典途径[5]Wnt1、Wnt2、Wnt2b、Wnt3、Wnt3a、Wnt5a[6]、Wnt8a、Wnt8b、Wnt10a、Wnt10b非经典途径[7]Wnt4、Wnt5a、Wnt112　Wnt信号通路对FSC的作用2.1　Wnt信号通路在FSC增殖中的作用FSC增殖是维持毛囊周期性生长和皮肤自我更新的基础。Wnt经典信号通路可以促进FSC的增殖。Zhu等利用逆转录病毒转染角朊细胞,使细胞表达不同的β-catenin突变体[8]。研究结果显示,氨基端截短的β-catenin突变体(因无GSK-3结合位点而无法被降解)可增加培养细胞中干细胞克隆的比例,且与TCF/LEF转录因子的活性改变密切相关,表明Wnt信号通路可以使FSC增殖。张艺等[9]采用ICC的方法观察β-catenin在不同培养时相FSC中的定位表达变化。结果显示,伴随β-catenin由胞膜转向胞质再转入胞核的过程,ki67(细胞增殖标志物)在核内表达增加,细胞增殖加速,表明β-catenin的核内转位是FSC增殖的重要信号调节机制。2.2　Wnt信号通路在FSC分化中的作用FSC分化时首先形成短暂扩充细胞,后者快速增殖3～5代后定向分化成终末分化细胞。FSC具有多向分化潜能,可分化形成表皮、皮脂腺和毛囊等。FSC的分化受内源性调控因素和外源性调控因素的调控。在成体干细胞的定向分化调控中,外源性因素更为重要。Wnt信号通路促进了FSC进入细胞周期并根据不同的调控信号向相应的细胞分化[10]。其中β-catenin作为调控FSC分化的外源性因素作用巨大。高度激活β-catenin可导致FSC向毛囊分化,缺少或者低强度激活β-catenin则促进其分化成为皮脂腺或表皮方向细胞。Huelsken等[11]研究发现,毛囊缺失后β-catenin突变皮肤的FSC的存在和分布受到影响,失去了向毛囊分化的特征,而是朝着上皮角化细胞的方向分化,表明在β-catenin突变皮肤的FSC不再参与突变上皮毛发的自我更新,而只具有上皮分化倾向。Das等[12]在出现上述现象后,改变其转基因形式,使β-catenin过度表达。结果上述过程被翻转,即本来分化成上皮方向的细胞反而朝毛发方向分化了。Gat等利用转基因技术使β-catenin磷酸化位点缺失从而增加其稳定性,结果发现转基因小鼠出现多毛现象,毛囊间表皮出现了新的毛囊,而转基因成年鼠只有在毛囊新周期开始时才出现新毛囊[8]。β-catenin短暂激活于成年小鼠的毛囊中,可以诱导新的毛囊形成,但持续的激活将导致毛囊肿瘤的发生。2.3　Wnt信号通路对FSC的作用机制通常在没有Wnt信号的情况下,细胞质中游离的β-catenin与大肠腺瘤息肉蛋白(APC)、轴素(ax-in)、酪蛋白激酶(caseinkinase,CK)、糖原合成激酶(GSK-3β)一起形成多蛋白复合物。GSK-3β和CK可以对β-catenin残基进行磷酸化,而磷酸化后的β-catenin将启动泛素化依赖的蛋白降解过程,使β-catenin降解。当Wnt蛋白通过自分泌和旁分泌的形式作用于FSC时,FSC的跨膜受体frizzled与之形成特异性结合,使Wnt通路经典信号途径被激活。经过一系列过程使GSK-3β激酶失活,多蛋白复合物不能形成,阻止了β-catenin发生磷酸化而降解,导致细胞质内的游离β-catenin水平升高。当β-catenin在细胞内的堆积达一定量时,可以通过核孔946第4期 邵　勇等:Wnt信号通路与毛囊干细胞 进入细胞核,完成β-catenin的转移分布。进入核内的β-catenin与T细胞因子(TCF)/淋巴细胞因子(LEF)结合形成复合物,激活c-myc(促进细胞从G0期进入S期,认为与细胞的增殖分化密切相关)、cy-clinD1等基因的转录,从而促进细胞增殖以及起到维持FSC群落的作用[13,14]。3　各种基因编码的Wnt蛋白对FSC的不同作用 目前,在人和小鼠体内已发现19种不同基因编码的Wnt蛋白,所有的Wnt基因及其相应受体的功能都不尽相同。这种基因的多样性导致动物体内不同的细胞在不同的时间接受不同的信号,从而发挥精细的调控作用。研究不同的Wnt蛋白,将使FSC增殖分化的各种调控更为清楚,使今后人为调控更加精确。Wnt1:李元朝等[15]将重组腺病毒转入人表皮干细胞中,并以正常人表皮干细胞作对比进行培养研究。结果发现培养上清液中基质金属蛋白酶2(MMP-2)和MMP-7的含量均明显高于对照组,表明Wnt1重组腺病毒有诱导人表皮干细胞向腺样上皮细胞分化的作用。Wnt3:旁分泌因子Wnt3表达于发育中和成熟的毛囊,可能涉及毛囊生长的调节。当它在转基因小鼠皮肤中过表达时,由于改变了毛干前体细胞的分化,会使小鼠出现一种短毛的表现型。而且由于毛干结构的缺失以及毛干中异常轮廓蛋白的表达,会使小鼠出现周期性的秃毛。进一步的实验发现,细胞质中的散乱蛋白-2可能是Wnt3途径的效应分子[16]。Wnt3a:Li等[17]研究了Wnt3a和Wnt/β-cate-nin信号在人胎儿表皮干细胞增殖分化的效应,发现两者都能表达于人胎儿表皮和表皮干细胞。且用溴脱氧尿嘧啶(bromodeoxyuridine)标记其增殖,外皮蛋白(involucrin)标记其分化,结果显示Wnt3a蛋白可以在体外培养过程中促进表皮干细胞的增殖而抑制其分化,表明Wnt3a和Wnt/β-catenin信号在人胎儿表皮干细胞发育和稳定中起到重要作用。Wnt5a:可溶性的Wnt5a蛋白既能抑制经典通路也能激活经典通路,这取决于哪一种受体组合表达于细胞表面。当Wnt5a与酪氨酸激酶样孤儿受体Ror2相互作用时,下调β-catenin诱导的信号基因表达,经典通路中的Wnt/β-catenin途径就会被抑制;而当Wnt5a与Fz4和LRP5结合时,β-catenin途径就被激活[5]。有研究表明,牛皮癣患者Wnt5a与其他Wnt蛋白的表达有着明显的差别:Wnt5a呈高表达,而Wnt4、Wnt16没有改变,Wnt7b呈低表达。这项研究对牛皮癣的病理生理学研究有一定帮助[18]。Wnt5a还可以调节真皮层的形成。Wnt10b:张坤等[19]研究了wnt10b在小鼠毛囊周期中的表达,发现Wnt10b的表达具有严格的时空特异性,生后第一周期特异性表达于生长期毛囊的毛母质细胞,提示Wnt10b与毛囊的周期性生长有关,并可能参与毛囊周期启动。Yukiteru等[20]采用基因工程技术获得Wnt10b重组体,研究Wnt10b对成年小鼠衍生原始表皮细胞的作用。培养最终导致小鼠衍生表皮细胞形态学上的改变,从立方型变为纺锤状,而且抑制了其增殖,研究发现Wnt10b激活了经典Wnt信号通路。应用AyoubShklar染色和免疫细胞化学方法观察到,被Wnt10b作用的小鼠衍生表皮细胞表现出毛干和毛根内鞘的一些特性。深入研究发现,细胞出现出分化表皮细胞的mRNA。结果表明,Wnt10b抑制了小鼠原代表皮细胞的增殖,促进了其分化,使分化朝着毛干和毛囊内鞘的方向进行。之后他们[21]又对比研究了Wnt10b及其他Wnt信号(Wnt3a、Wnt5a、Wnt11)对表皮分化和毛干生长的作用,结果显示只有Wnt10b表现出明显的促进表皮细胞分化和毛干生长的作用。Wnt11:抑制了Wnt3a引起的经典信号途径而影响FSC。其抑制作用与Wnt5a的抑制作用相同,即在细胞内表现在β-catenin下游区,在细胞外表现在细胞膜表面[21]。非经典途径中Wnt11通过调整E-钙粘素而控制组织形态形成[22]。Wnt基因家族中与人及小鼠相关的还有Wnt2、Wnt2b/13、Wnt4、Wnt5b、Wnt6、Wnt7a、Wnt7b、Wnt8a、Wnt8b、Wnt9a、Wnt9b、Wnt10a、Wnt16。其中只有Wnt10b、Wnt10a、Wnt5a于毛发形成早期呈高表达状态;Wnt4作用于上皮-间叶细胞间的相互联系;Wnt7a调节细胞发育的极性。有报道显示,Wnt4、Wnt5a和Wnt11在创伤后呈暂时性的高表达状态[23]。4　前景展望研究Wnt通路与FSC的增殖分化及其调控机制,为脱发患者带来福音。Morrell等[24]研究发现含有脂质的Wnt蛋白方可表现出生物活性,于是他们在脂肪囊中包装纯的Wnt3a蛋白进行实验。当947

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Wnt信号通路分子在大鼠神经干细胞分化过程中的表达

Wnt信号通路分子在大鼠神经干细胞分化过程中的表达

・９３２・　中华老年多器官疾病杂志２０１３年ｌ２月２８日第１２卷第１２期Ｃｈｉｎ　Ｊ　Ｍｕｌｔ　Ｏｒｇａｎ　Ｄｉｓ　Ｅｌｄｅｒｌｙ，Ｖｏ１．１２，Ｎｏ．１２，Ｄｅｃ　２８，２０１３　

基础研究・　

Ｗｒｉｔ信号通路分子在大鼠神经干细胞分化过程中的表达　

张　建　，顾　茵　，罗学胜　，陈　穗　，杨　忠　，李红丽２，蔡文琴２　

（　解放军第１ｌ３医院干部病房，宁波３１５０４０；　解放军第三军医大学组织学与胚胎学教研室，重庆４０００３８）　

【摘　要】目的　观察Ｗｎｔ信号通路主要分子［ｐ．连环蛋白（３－ｃａｔｅｎｉｎ）和糖原合酶激酶．３ｐ（ＧＳＫ一３ｐ）］在神经干细胞　（ＮＳＣｓ）体系的表达及其在增殖和分化过程中的变化，探讨其在神经干细胞分化中可能的调控作用。方法　采用原代　培养方法，自１４～１６ｄ大鼠胚胎大脑皮质获得含大量细胞团的ＮＳＣｓ体系。应用含１０％胎牛血清培养液诱导ＮＳＣｓ分化。　Ｗｅｓｔｅｒｎ印迹检测ＮＳＣｓ在加入胎牛血清１２，２４，４８和７２ｈ后，ｐ．ｃａｔｅｎｉｎ与ＧＳＫ一３ｐ在分化过程中的动态变化。结果　免疫　细胞化学染色显示ＮＳＣｓ细胞团及散在的单个细胞多呈巢蛋白（ｎｅｓｔｉｎ）阳性，显示ＮＳＣｓ分化过程中两者存在持续表达，　ｐ—ｃａｔｅｎｉｎ分子表达呈现逐渐减少趋势，而ＧＳＫ．３ｐ分子表达则呈现逐渐增加趋势。结论　提示Ｗｎｔ信号通路与ＮＳＣｓ的增　殖和分化过程密切相关，呈现出由活跃到逐步抑制的过程，为研究Ｗｎｔ信号通路参与ＮＳＣｓ增殖分化调控的机制提供了　载体。　【关键词】Ｗｎｔ信号通路；ｐ一连环蛋白；糖原合酶激酶．３ｐ；神经干细胞；免疫细胞化学　【中图分类号】Ｒ３２２．８１　【文献标识码】Ａ　【ＤＯＩ】　１０．３７２４／ＳＰ．Ｊ．１２６４．２０１３．００２３５　

Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｐｒｏｆｉｌｅｓ　ｏｆ　Ｗｎｔ　ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ　ｉｎ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ　ｐｒｏｃｅｓｓ　ｏｆ　

经典Wnt／β-catenin信号通路在神经干细胞增殖和分化中的作用

经典Wnt／β-catenin信号通路在神经干细胞增殖和分化中的作用

４８５８　ｔｏｍａＥＪ］．Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ，２０１５，７５（２１）：４６１７－４６２８．　［２８］Ｒｙｕ　ＪＨ，Ｃｈａｅ　ＣＳ，Ｋｗａｋ　ＪＳ，ｅｔ　ａ１．Ｈｙｐｏｘｉａ—ｉｎｄｕｃｉｂｌｅ　ｆａｃ　ｔｏｒ－２　ａ　ｉｓ　ａｎ　ｅｓｓｅｎｔｉａｌ　ｃａｔａｂｏｌｉｃ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ｉｎｆｌａｍｍａｔｏｒｙ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　Ｅ　Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｂｉｏｌ，２０１４，１２（６）：　ｅｌ００１８８１一ｅ１Ｏ０１８８１．　ｒ２９］Ｈｕｈ　ＹＨ，Ｌｅｅ　Ｇ，Ｌｅｅ　ＫＢ，ｅｔ　ａ１．ＨＩＦ－２ａ—ｉｎｄｕｃｅｄ　ｃｈｅｍｏ—　ｋｉｎｅｓ　ｓｔｉｍｕｌａｔｅ　ｍｏｔｉｌｉｔｙ　ｏｆ　ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ—ｌｉｋｅ　ｓｙｎｏｖｉｏｃｙｔｅｓ　ａｎｄ　ｃｈｏｎｄｒｏｃｙｔｅｓ　ｉｎｔｏ　ｔｈｅ　ｃａｒｔｉｌａｇｅ—ｐａｎｎｕｓ　ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　ｉｎ　・综　述・ｄｏｉ：１０．３９６９／ｊ．ｉｓｓｎ．１６７１—８３４８．２０１６．３４．０３４　重庆医学２０１６年１２月第４５卷第３４期　ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ　ｒｈｅｕｍａｔｏｉｄ　ａｒｔｈｒｉｔｉｓ　ｍｏｕｓｅ　ｍｏｄｅｌｓ［Ｊ］．Ａｒ—　ｔｈｒｉｔｉｓ　Ｒｅｓ　Ｔｈｅｒ，２０１５，１７（１）：３０２．　［３ｏ］Ｙｏｏ　Ｓ，Ｔａｋｉｋａｗａ　Ｓ，Ｇｅｒａｇｈｔｙ　Ｐ，ｅｔ　ａ１．Ｉｎｔｅｇｒａｔｉｖｅ　ａｎａｌｙｓｉｓ　ｏｆ　ＤＮＡ　ｍｅｔｈｙｌａｔｉｏｎ　ａｎｄ　ｇｅｎｅ　ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　ｄａｔａ　ｉｄｅｎｔｉｆｉｅｓ　ＥＰＡＳ１　ａｓ　ａ　ｋｅｙ　ｒｅｇｕｌａｔｏｒ　ｏｆ　ＣＯＰＤ［Ｊ］．ＰＬｏＳ　Ｇｅｎｅｔ，　２０１５，１１（１）：ｅ１Ｏ０４８９８．　（收稿日期：２０１６－０６—２６修回日期：２０１６—０８—１４）　经典Ｗｎｔ／１３一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路在神经干细胞增殖和分化中的作用　朱将虎综述，母得志△审校　（四川大学华西第二医院儿科，成都６１００００）　［关键词］经典Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路；神经干细胞；增殖；分化　［中图分类号］Ｒ７４１．０５　［文献标识码］Ａ　［文章编号］　ｗｎｔ信号通路是调控细胞增殖、分化的关键途径，在胚胎　发育中起重要作用。这一通路最早发现在于果蝇，为无翅基因　（ｗｉｎｇｌｅｓｓ）Ｅｌｉ。后来，在小鼠乳腺肿瘤中发现ｉｎｔ一１蛋白＿２］，可　在细胞间传递增殖和分化信号，并在小鼠胚胎发育中也有重要　作用，为果蝇无翅基因的同源物＿３］，所以两者统一称为ｗｎｔ基　因家族。　ｗｎｔ信号通路是一条在进化上保守，且相当复杂的通路，　在细胞增生、细胞分化、细胞形态、细胞黏附、细胞运动和机体　发育等过程中起着重要调节作用＿４。］。特别对外周及中枢神经　系统的发育、分化及可塑性等起重要影响。另外，许多疾病与　ｗｎｔ信号通路的异常也密切相关，深入研究Ｗｎｔ信号通路，有　助于理解相关疾病情况，并有望通过调节此通路来辅助诊断或　治疗。　Ｒｅｙｎｏｌｄｓ等　从成年鼠脑分离出神经干细胞（ｎｅｕｒａｌ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌｓ，ＮＳＣｓ），突破了成年哺乳动物神经元不能再生的观念。　ＮＳＣｓ是神经系统具有自我更新能力、能产生各种神经细胞　（如神经元和各种神经胶质细胞）的多能干细胞，对神经系统的　发生和发育起重要作用。近年研究还发现，在中枢神经系统损　伤性疾病、遗传性神经系统疾病（如亨廷顿舞蹈病）和神经系统　退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病）等治疗中，ＮＳＣｓ已　展现良好的潜力［９－１２３。ＮＳＣｓ的增殖和分化受到复杂的调控系　统调控，包括自身基因和外来信号的互相作用。尽管这方面的　机制尚未完全研究清楚，但是目前已证实Ｗｎｔ信号通路对其　调控有重要作用。　１　Ｗｎｔ信号通路　１．１基本结构　ｗｎｔ信号通路至少有４条：（１）ｃａｎｏｎｉｃａｌ　Ｗｎｔ／１３－ｃａｔｅｎｉｎ　ｐａｔｈｗａｙ（经典Ｗｎｔ／￣－连环蛋白信号通路）；（２）　Ｗｎｔ／ｐｏｌａｒｉｔｙ　ｐａｔｈｗａｙ　ｏｒ　ｐｌａｎａｒ　ｃｅｌｌ　ｐｏｌａｒｉｔｙ　ｐａｔｈｗａｙ（平面细　胞极性通路）；（３）Ｗｎｔ／Ｃａ　。。ｐａｔｈｗａｙ（Ｗｎｔ／钙离子信号通路）；　（４）调节纺锤体定向和不对称细胞分裂的通路。而在ＮＳＣｓ的　分化和增殖中主要涉及经典Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路。　目前认为经典Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路主要由以下几种成　分构成：ｗｎｔ配体，是一类分泌型且富含半胱氨酸的糖蛋白家　族，即ｗｎｔ分泌蛋白家族，如ｗｎｔ１、Ｗｎｔ３ａ、ｗｎｔ７ａ等；ｗｎｔ受　体，即卷曲跨膜受体蛋白（Ｆｒｉｚｚｌｅｄ，Ｆｚ）及低密度脂蛋白受体相　关蛋白（１ｏｗ—ｄｅｎｓｉｔｙ　ｌｉｐｏｐｒｏｔｅｉｎ　ｒｅｃｅｐｔｏｒ—ｒｅｌａｔｅｄ　ｐｒｏｔｅｉｎ，ＬＲＰ）；　松散蛋白（ｄｉｓｈｅｖｅｌｌｅｄ，Ｄｖｌ／Ｄｓｈ），在胞内起传递ｗｎｔ信号的作　用；酪氨酸激酶Ｉ　ａ（ｃａｓｅｉｎ　ｋｉｎａｓｅ　Ｉ　ａ，ＣＫ　Ｉ　ａ），糖原合成酶激　酶３￣（ｇｌｙｃｏｇｅｎ　ｓｙｎｔｈａｓｅ　ｋｉｎａｓｅ一３Ｂ，ＧＳＫ　３１３），结肠腺瘤性息肉　病基因蛋白（ａｄｅｎｏｍａｔｏｕｓ　ｐｏｌｙｐｏｓｉｓ　ｃｏｌｉ，ＡＰＣ），轴素（Ａｘｉｎ），　可形成激酶复合物；　ｃａｔｅｎｉｎ是Ｗｎｔ信号向核内传递的关键　分子，无Ｗｎｔ信号时，被形成的激酶复合物通过磷酸化而降　解，这样细胞中游离的Ｂ　ｃａｔｅｎｉｎ就维持在低水平；ＴＣＦ／ＬＥＦ　（Ｔ细胞因子／淋巴增强因子）为转录因子（图１）。　１．２经典Ｗｎｔ／￣一ｃａｔｅｎｉｎ信号通路的激活　近年来研究显示，　经典Ｗｎｔ／￣－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路通过激活核内靶基因的表达调控　干细胞系统，包括皮肤、造血系统和神经系统等Ⅲ１。　。自分泌　或旁分泌的ｗｎｔ蛋白与Ｆｚ蛋白结合，促使其与ＬＲＰ５／６相结　合，通过激活Ｄｖｌ蛋白，将信号传至细胞内，拮抗了由ＣＫ　Ｉ　ａ、　ＧＳＫ一３Ｂ、ＡＰＣ、Ａｘｉｎ组成的激酶复合物活性；１３－ｃａｔｅｎｉｎ不被降　解，并在细胞质内大量蓄积，继而进入胞核，在核内与ＴＣＦ／　ＬＥＦ家族的转录因子结合，激活Ｗｎｔ信号的相关靶基因转录　（图２）。这一经典信号通路在ＮＳＣｓ增殖和分化中起重要　作用。　２经典Ｗｎｔ／￣－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路与ＮＳＣｓ增殖　经典Ｗｎｔ／￣－ｃａｔｅｎｉｎ信号能调控ＮＳＣｓ增殖。Ｐｉｃｅｉｎ等ｌ１　研究表明，随着年龄的增长，ＮＳＣｓ细胞池中干细胞数并未变　化，但其增殖能力减弱，而幼年小鼠干细胞微环境可以逆转其　在老年小鼠中的增殖能力，深入研究其原因，发现经典Ｗｎｔ／Ｏ—　ｃａｔｅｎｉｎ信号通路在老年小鼠干细胞微环境中的表达缺失是其　ＮＳＣｓ增殖能力减弱的原因。Ｐｅｉ等［１　发现，ＮＳＣｓ体外培养体　系中，激活经典Ｗｎｔ／￣－ｃａｔｅｎｉｎ信号通路可刺激其细胞增殖；同　＊　基金项目：国家自然科学基金资助项目（８１３３００１６）；四川科技厅公益民生项目（２０１４ＳＺ０１４９）。　作者简介：朱将虎（１９８２一），主治医生，　在读ｔｇ￣，主要从事新生儿疾病的研究。　通讯作者，Ｅ－ｍａｉ

Wnt信号转导通路与细胞凋亡

Wnt信号转导通路与细胞凋亡

[通讯作者]刘淑萍,教授。Email:lsp1988@Wnt信号转导通路与细胞凋亡

刘　火亘综述1,王海生2,刘淑萍2审校

(1.内蒙古医学院2008级研究生,内蒙古呼和浩特　010059;2.内蒙古医学院生化教研室,内蒙古呼和浩特　010059)

[摘要]细胞信号转导是各类信号通过细胞膜或细胞内信使分子引起基因表达或物质代谢改变的过程。因此,细胞信号转导过程发生障碍或异常,必然会导致细胞生长、分化、代谢及生物学行为异常,从而引起各种疾病甚至肿瘤。Wnt信号转导通路是一个由多种分子参与、相互影响、相互制约和协同作用的复杂体系;是胚胎发育、调控细胞生长增殖的关键途径。由于基因突变或稳定性增加引起该途径异常激活可以启动c-myc、cyclin、MMP-7、Survivin等下游靶基因表达异常,导致细胞增殖,抑制细胞凋亡,肿瘤形成等。Wnt信号通路作为细胞信号转导系统之一,参与肿瘤发生的机制涉及信号转导、细胞周期、细胞增殖、迁移和分化、细胞凋亡,介导细胞的黏附等多方面。[关键词]Wnt信号转导通路;细胞凋亡 [中图分类号]Q255　[文献标识码]A　[论文编号]100420951(2011)0120050204WntSignalFranscluctionPathwayandApoptosisLIUXuan1,WANGHai-sheng2,LIUShu-ping2(1.DepartmentofPostgraduateGrade2008,InnerMongoliaMedicalCollege,Huhhot010059China;2.DepartmentofBiochemistrgInnerMongoliaMedicalCollege,Huhhot010059China)[Abstract]Cellsignaltransductionistheprocesswhichthevarioustypesofsignalthroughthecellmem2branceorintracellularsignalmessengermoleculecausingchangeingeneexpressionormetabolism.Thus,thecellsignaltransductionprocessoccursbarrierorabnormalwillinevitablyleadtocellgrowth,differentiation,metabolismandbiologicalbehaviordisorders,therebycancauseillnessandevercancer.Wntsignalingpathwayisavarietyofelementsmutualinfluenceandmutualrestrictionandsynergiesofthecomplexsystem;istheem2bryonicdevelopmentregulationofcellgrowthandproliferationofthecriticalpath.Asthegenemutationorthestabilitytoincreasetocausethiswayexceptionallytoactivatemaystartc-myc,cyclin,MMP-7,survivinandotherdownstreamtargetgenesabnormalexpression,leadingtocellproliferation,inhibitionofapoptosis,tumor.formationetc.Wntsignalingpathwayasoneofthecellsignalingtransductionsystemparcipateinthemechanismoftumorigenesisandplayanimportantroleinsignaltransduction,cellcycle,cellproliferation,migrationanddif2ferentiation,apoptosis,celladhesionmediatedetc.[Keyw

Wnt信号通路对多发性骨髓瘤干细胞作用的研究进展

Wnt信号通路对多发性骨髓瘤干细胞作用的研究进展

国际检验医学杂志２０１５年３月第３６卷第５期Ｉｎｔ　Ｊ　Ｌａｂ　Ｍｅｄ，Ｍａｒｃｈ　２０１５，Ｖｏ１．３６，Ｎｏ．５　

Ｎｅｐｈｒｏｌ，２００８，３（６）：１７７７—１７８５．　［６］Ｆｉｎｎｅｙ　Ｈ，Ｎｅｗｍａｎ　ＤＪ，Ｔｈａｋｋａｒ　Ｈ，ｅｔ　ａ１．Ｒｅｆｅｒｅｎｃｅ　ｒａｎｇｅｓ　ｆｏｒ　

ｐｌａｓｍａ　ｃｙｓｔａｔｉｎ　Ｃ　ａｎｄ　ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔｓ　ｉｎ　ｐｒｅｍａｔｕｒｅ　ｉｎ　ｆａｎｔｓ，ｎｅｏｎａｔｅｓ，ａｎｄ　ｏｌｄｅｒ　ｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．Ａｒｃｈ　Ｄｉｓ　ｃｈｉｌｄ，２０００，８２　（１）：７１—７５．　［７］范淑英，马红萍，马慧霞，等．新疆地区维吾尔族和汉族血清胱抑　素ｃ参考值范围的调查［Ｊ］．国际检验医学杂志，２ｏｉｏ，３１（８）：　８１２—８１３．　Ｅ８］Ａｓｓａｌ　ＨＳ，Ｔａｗｆｅｅｋ　Ｓ，Ｒａｓｈｅｅｄ　ＥＡ，ｅｔ　ａ１．Ｓｅｒｕｍ　Ｃｙｓｔａｔｉｎ　Ｃ　ａｎｄ　Ｔｕｂｕｌａｒ　Ｕｒｉｎａｒｙ　Ｅｎｚｙｍｅｓ　ａｓ　Ｂｉｏｍａｒｋｅｒｓ　ｏｆ　Ｒｅｎａｌ　Ｄｙｓｆｕｎｃｔｉｏｎ　ｉｎ　Ｔｙｐｅ　２　Ｄｉａｂｅｔｅｓ　Ｍｅｌｌｉｔｕｓ［Ｊ］．Ｃｌｉｎｉｃａｌ　Ｍｅｄ　Ｉｎｓｉｇｈｔｓ，２０１３，６（５）：７　１３．　［９］刘运，李正，吴蓉，等．血清胱抑素Ｃ应用于急性肾损伤分级的研　

究ＥＪ］．临床肾脏病杂志，２Ｏ１４，１４（１）：２３—２７．　［１０］ｗｈｉｔｅ　ＣＡ，Ｋｎｏｌｌ　ＧＡ，Ｐｏｇｇｉｏ　ＥＤ．Ｍｅａｓｕｒｉｎｇ　ｖ８　ｅｓｔｉｍａｔｉｎｇ　ｇｌｏ一　

［１１］　ｍｅｒｕｌａｒ　ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｉｎ　ｋｉｄｎｅｙ　ｔｒａｎｓｐ】ａｎｔａｔｊｏｎ［Ｊ］．Ｔｒａｎｓｐｌａｎｔ　Ｒｅｖ，２０１０，２４（１２）：１８－２７．　Ｙｏｕｎｇ　ＪＪ，Ｈｙａｎｇ　ＲＬ，Ｏｈ　ＪＫ．Ｃｏｍｐａｒｉｓｏｎ　ｏｆ　ｓｅｒｕｍ　ｃｙｓｔａｔｉｎ　Ｃ　ａｎｄ　ｃｒｅａｔｉｎｉｎｅ　ａｓ　ａ　ｍａｒｋｅｒ　ｆｏｒ　ｅａｒｌｙ　ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ　ｏｆ　ｄｅｃｒｅａｓｉｎｇ　ｇｌｏｍｅｒｕｌａｒ　ｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ　ｒａｔｅ　ｉｎ　ｒｅｎａｌ　ｔｒａｎｓｐｌａｎｔｓ［Ｊ］．Ｊ　Ｋｏｒ　Ｓｕｒ　Ｓｏｃｉａ，２０１２，８３