9.遗传毒性

p147第六章遗传毒性的类型及其形成机制突变是遗传物质中不是由于遗传重组产生的任何可遗传的改变。

突变按发生原因又分为自发突变和诱发突变。

遗传毒理学主要研究理化因素的致突变作用，即诱发突变。

已知，理化因素对DNA的损伤如果不能及时正确地修复，DNA序列将改变并导致突变。

由于突变是单个基因和基因组信息结构的改变，因此常常引起基因功能的丧失或改变。

如果这些损伤是非致死的，将导致可遗传改变。

因此，遗传毒性(genotoxicity)通常被定义为损伤DNA和改变DNA序列的能力。

即遗传毒性是指遗传学的改变(或损伤)，而与一般毒性的概念有所不同，不是指遗传损伤的生物学后果如遗传病、肿瘤等。

鉴于此，本章所指的遗传毒性类型是指遗传学改变的类型，同样其形成机制也是指遗传学损伤的形成机制。

第一节遗传毒性的类型遗传毒性的类型依分类方法而异可分为不同的类型，至今尚无一致的意见。

从机制角度，可分为以DNA为靶的损伤和不以DNA为靶的损伤，前者包括基因突变(gene mu—tation)和染色体结构畸变(structural chromosome aberration)，后者主要指染色体数目畸变(numerical chromosome aberration)，包括整倍体(euploidy)和非整倍体(aneuploidy)改变。

从遗传损伤能否为光学显微镜所见分为细胞水平和分子水平两类损伤。

从遗传学角度或突变角度可分为基因突变、染色体结构改变和染色体数目改变三类。

从遗传毒性上来分，除三类遗传学改变外还包括DNA损伤(DNA damage)。

另外，Thilly于1986年认为整倍性改变与人类遗传病的关系极微，故主张分为基因突变作用(mutagenesis)、断裂作用(clastogenesis)和非整倍体作用(aneuploidization)。

须注意的是，近年来国外(包括国内分子遗传学界)常将mutation和mutagenesis狭义地指基因突变，而遗传毒性仅指DNA损伤。

毒理学名词解释毒理学是研究毒物对生物体的有害作用及其机制的科学。

以下是一些常见的毒理学名词的解释。

1. 毒物（toxin）：指对生物体具有有害作用的物质。

毒物可以是天然产生的，如植物毒素、动物毒液、微生物产生的毒素等；也可以是人工合成的，如化学物质、药物等。

2. 急性毒性（acute toxicity）：指毒物在短期内（通常是24小时）造成的有害作用。

急性毒性通常通过LD50（致死剂量50%）或LC50（致死浓度50%）来评估。

3. 慢性毒性（chronic toxicity）：指毒物长期暴露下对生物体产生的有害作用。

慢性毒性通常通过长期实验或流行病学研究来评估。

4. 免疫毒性（immunotoxicity）：指毒物对免疫系统的有害影响。

免疫毒性可以导致免疫功能的下降，使个体对感染和肿瘤形成的抵抗力减弱。

5. 遗传毒性（genotoxicity）：指毒物对遗传物质（DNA）的直接或间接损伤。

遗传毒性可以导致突变，进而引发细胞的异常增殖及癌症。

6. 环境毒性（environmental toxicity）：指毒物对环境中其他生物的有害作用。

环境毒性评估通常包括对水生生物、土壤中微生物等的影响。

7. 积累毒性（cumulative toxicity）：指毒物在生物体内的蓄积及其产生的有害作用。

某些毒物如重金属可以在生物体内积累，并随着时间的推移增加对生物体的毒性作用。

8. 代谢毒性（metabolic toxicity）：指毒物在生物体内发生代谢变化后产生的有害效应。

某些毒物在代谢过程中，会形成更有毒、更活跃的代谢产物。

9. 致畸毒性（teratogenicity）：指毒物对胚、胎发育的有害影响。

毒物暴露在妊娠期间可能导致胚胎畸形、身体缺陷等。

10. 致突变毒性（mutagenicity）：指毒物对遗传物质产生突变的能力。

致突变物质可以引发细胞的DNA损伤，从而增加癌症和遗传病的风险。

这些是毒理学中常见的一些名词解释，它们是研究毒物对生物体影响的重要概念。

外源化学物的遗传毒性及其评价第二军医大学毒理学教研室张天宝基本概念遗传毒理学(genetic toxicology)研究环境因素对机体遗传物质和遗传过程的作用, 阐明遗传毒性对机体健康的后果及其作用机制, 为防止环境因素对遗传物质的损伤、增加生物的遗传负荷，保护生态平衡和人体健康提供科学依据的一门毒理学分支学科。

遗传负荷(genetic load):一个群体由于有害等位基因存在而使适应度下降的现象。

以人群中平均每个个体携带的有害基因的数量来表示。

种瓜得瓜，种豆得豆遗传—生物子代与亲代之间的相似性世界上没有两片完全相同的树叶变异（Variation ）—物种在个体间或各代间性状存在差异1901年发表突变学说《Die Mutations theorie》,报告X线能改变生殖细胞的遗传物质, 首次提出突变(Mutation) 这一术语，并提出生物的进化是因突变产生的理论。

Mutation mutare(to change)荷兰植物生理学家和遗传学家窦佛里斯(de Vries,Hugo 1848—1935)托马斯·亨特·摩尔根(Thomas Hunt Morgan 1866~1945）1909年发现自发突变(在红眼果蝇中发现了白眼果蝇),并把400多种突变基因定位在染色体上被誉为“遗传学之父”1927年，遗传学家缪勒(Müller)发现离子辐射可以造成果蝇的“基因”突变，并且确定了这些突变发生在染色体上，可以遗传给后代。

因此，通常将缪勒的发现作为是突变研究起始的标志H. J. Muller夏洛特奥尔巴契(Charlotte Auerbach)(1899–1994)In 1941 University of Edinburgh geneticist Charlotte Auerbach and her pharmacologist colleague John Michael Robson discovered chemical mutagenesis.Auerbach findings, provided strong evidence that highly toxic chemicals were capable of changing the genetic structure of living organisms.突变研究简史年份事件作者1904 1927 1943 19511966 1969发现X射线可以改变生殖细胞的遗传物质用X射线照射发现可以引起基因突变发现芥子气可诱发基因和染色体畸变用X射线可诱发小鼠突变化学物可诱发小鼠突变成立国际环境诱变剂学会de VriesMullerAverbach&RobsonRussedGuttanach?突变（Mutation）变异（Variation ）=突变(Mutation)—遗传物质可遗传的变异（基因、染色体）突变是一种遗传状态，是可以通过复制而遗传的DNA结构的永久性改变。

遗传毒性的分子机理研究与应用遗传毒性是指某种物质在生物体内通过遗传变异或DNA损伤等方式引起的生物遗传系统的异常反应。

每年，环境中存在很多有毒有害的化学物质、毒素、重金属等物质，这些物质的存在给人体健康带来了很大的威胁。

因此，关于遗传毒性的分子机理研究和应用就变得尤为重要。

一、遗传毒性的分子机理研究1. DNA损伤和修复机制DNA是生物体中重要的遗传物质，而DNA的损伤是遗传毒性的始作俑者。

遗传毒性所引起的DNA损伤可以分为单一DNA链损伤和双DNA链损伤两种。

DNA损伤后，生物体的细胞通过一系列的修复机制来修复受损的DNA。

包括碱基切除修复（BER）、核苷酸切割修复（NER）、错配修复（MMR）和同源重组修复（HR）等。

这些过程中都包含了许多复杂的酶系统，以及对DNA损伤的识别和信号传递的分子通路。

这个研究范围极为广泛，因此，很多分子和信号通路的研究团队已经投入到了这个领域。

2. 色素体的DNA损伤色素体是有自己独立的DNA分子的细胞器。

色素体中的环氧酶、酰胺酰基转移酶等酶系统是毒性化学物质作用于色素体DNA的关键分子。

另外，与正常DNA不同，色素体DNA中没有自我修复和复制系统，一旦受损，就无法被排除。

而色素体DNA的损伤会引发氧化还原催化和洋葱化反应的发生等，最终导致癌症的生成。

3. 突变突变是DNA损伤的一种特殊形式，会导致信息的不完整传递或转换。

突变包含了点突变（包括碱基替换、硬应变、软馈应等）、插入突变、缺失突变等。

而突变引起的细胞损伤和癌症却是无法忽略的事实。

二、遗传毒性的应用1. 确定化学物质的毒性利用体外细胞毒性试验来评估某种化学物质的毒性，有很多的实际应用场景。

这样的技术可以减少动物实验的使用，提高测试的速度和准确性。

现在，已经有许多的细胞系列可以应用于这个测试，常规的只包括小鼠淋巴细胞体外细胞毒性试验（MN-Test）和细胞核微核实验（MNmicTest）。

2. 暴露监测和污染控制实践证明，环境中存在许多有毒有害的化学物质、毒素、重金属等物质，这些物质的存在对环境和人体健康都有很大威胁。

遗传毒性检测方法及其应用不可否认，科技的迅速发展给人们的生活带来了极大的便利和改变，同时也带来了一些新的问题。

其中，遗传毒性就是一个热点话题。

遗传毒性是指化学物质对生物体所遗传的遗传物质（DNA）或染色体造成的变异或损伤。

它不仅会对人类的健康产生影响，同时也会影响环境的稳定。

因此，一些监管机构逐渐意识到了遗传毒性检测的重要性。

1. 遗传毒性检测方法遗传毒性检测方法主要分为实验室检测和无损检测两种，下面分别介绍。

1.1 实验室检测实验室检测是目前遗传毒性检测方法中最常用的一种。

它可以通过加入化学物质到细胞培养物中来模拟生物体内的环境。

加入化学物质后，观察细胞的DNA是否存在缺陷来评价化学物质的遗传毒性。

实验室检测方法主要包括菜单酵母基因突变试验、显微镜评估显微核形态和小鼠淋巴细胞染色体畸变试验等多个检测方法。

这些方法可以在实验室中进行，速度快，结果准确，是一种可靠的检测方法。

1.2 无损检测无损检测也是一种常用的检测方法，它可以在不伤害生物体的前提下对化学物质的遗传毒性进行检测。

无损检测主要包括单细胞凝胶电泳检测法、荧光背景下细胞成像技术、细胞膜电位检测等。

这些技术可以在体外、无创伤地检测出化学物质的遗传毒性，成本和时间都相对低廉，是未来发展的一个方向。

2. 遗传毒性检测的应用目前，遗传毒性检测在食品安全、环境保护、新药研发等方面得到了广泛的应用。

2.1 食品安全食品中存在很多的添加剂和杂质，有部分会对人体造成遗传物质的损害，从而导致健康问题。

例如合成甜味剂，如果不进行遗传毒性检测，可能会对人的DNA造成损伤，引起突变或癌症等一系列问题。

因此，对于食品添加剂和杂质，进行遗传毒性检测，可以有效地保障食品安全。

2.2 环境保护随着经济的发展和城市化的进程，环境问题越来越受到关注。

化学物质污染成为环境污染的主要源头之一。

对于污染源进行遗传毒性检测，可以有效地评估化学物质对环境安全所带来的潜在危害。

这样，可采取相应的措施防止环境污染，从而保障自然生态的平衡。