扑热息痛的合成

一、简单了解扑热息痛：扑热息痛为白色、类白色结晶或结晶性粉末。

无臭，味微苦。

在热水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。

熔点为168~172℃。

二、流程简介：三、第一步：苯酚亚硝化法苯酚在0~5℃下与亚硝酸钠和硫酸反应，生成对亚硝基苯酚，再经还原可得对氨基苯酚。

此法较成熟；收率为80~85%。

•第二步：对氨基苯酚与醋酸或醋酐加热脱水，生成扑热息痛。

可逆反应，采用蒸馏除水的方法可以使反应趋于完全，提高收率。

配料比：对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸>50%) =1:1:1(质量)。

操作方法：将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至110℃左右，回流反应4h，控制蒸出稀酸速度•为每小时蒸出总量的1/10，待内温升至130℃以上，取样检验对氨基苯酚残留量<2.5%时，加入•稀酸(含量>50%)，转入结晶釜结晶，离心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至滤液近无色，得扑热息痛粗品。

搅拌下将扑热息痛粗品、水及活性炭加热至沸腾，调节pH5.0~5.5，保温5min。

将温度升至100℃时，趋热压滤，除去活性炭。

•滤液冷却结晶(加适量焦亚硫酸钠)，离心，滤饼用大量水洗至近无色，再用蒸馏水洗涤，离心脱•水，干燥得扑热息痛成品。

滤液经浓缩、结晶，离心后再精制••四、总结及注意事项：由于该反应在较高温度下(148℃)进行，未酰化的对氨基苯酚有可能与空气中的氧气作用，生成亚胺醌及其聚合物等，致使产品变成深褐色或黑色，故通常需加入少量抗氧剂(如亚硫酸氢钠等)。

生产上一般采用稀醋酸(35~40%)与醋酐混合使用，即套用回收的稀醋酸，蒸馏脱水，再加入冰•醋酸回流去水，最后加醋酐减压蒸出稀醋酸。

通过测定对氨基苯酚的剩余量和反应液的酸度来控•制反应终点。

•另外，酰化时，采用适量的分馏装置严格控制蒸馏速度和脱水量，是反应的关键。

也可利用三元•共沸的原理把酰化生成的水及时蒸出，使酰化反应完全。

••此外，对氨基苯酚也能缩合，生成深灰色的4,4’-二羟基二苯胺。

• 扑热息痛为白色、类 白色结晶或结晶性粉 末。无臭，味微苦。 在热水或乙醇中易溶， 在丙酮中溶解，在水 中微溶。熔点为 168~172℃。
扑热息痛的合成路线
1.以对硝基苯酚钠为原料的合成路线 对硝基苯酚钠也是染料和农药中间体，其合 成方法较成熟，产量很大，成本低廉。可由氯苯 经硝化和水解等反应制得。对硝基苯酚钠经酸化、 还原和酰化可制得扑热息痛。
扑热息痛的生产工艺
• (1) 工艺原理 • 对氨基苯酚与醋酸或醋酐加热脱水，生 成扑热息痛。可逆反应，采用蒸馏除水的 方法可以使反应趋于完全，提高收率。
• 由于该反应在较高温度下(148℃)进行，未 酰化的对氨基苯酚有可能与空气中的氧气 作用，生成亚胺醌及其聚合物等，致使产 品变成深褐色或黑色，故通常需加入少量 抗氧剂(如亚硫酸氢钠等)。 • 此外，对氨基苯酚也能缩合，生成深灰色 的 4,4’-二羟基二苯胺。
• 扑热息痛 ( 对乙酰氨基 酚 ， Paracetamol ， Acetaminophen) 属于乙 酰苯胺类解热镇痛药。
• 对乙酰氨基酚的化学结构式
• 扑热息痛于本世纪 40 年代开始在临床上广 泛使用，现已收入各国药典。尤其是自 60 年代，发现非那西丁 (Phenacetin) 对肾小球 及视网膜有严重毒副作用以来，逐渐形成 了以扑热息痛代替非那西丁的局面。 • 截止到 2004 年，我国的扑热息痛中间体－ 对氨基苯酚的产量已达到 3 万吨以上。
扑热息痛的合成工艺
组员：高珊珊、陆燕妮、成奇婕
•
解热镇痛药是临床上常用的一类药物， 有的已人工合成 100 多年，至今仍被广泛 使用(如阿司匹林)。此类药物种类繁多，有 水杨酸类、酚类和乙酰苯胺类等。它们能 使体温降至正常水平，并可解除某些躯体 疼痛。 其解热原理是作用于下丘脑的体温 调节中枢，通过皮肤血管扩张，散放出汗， 而使升高的体温恢复正常。

MW: 阿司匹林180.16; 乙酰水杨酰氯198.60; 扑热息痛151.16; 氢氧化钠40.00;扑炎痛313.30; 氯化亚砜(d1.68,bp68℃)118.97
回流反应装置(隔湿、吸收尾气)
2。扑炎痛的制备
装有电动搅拌器和温度计的250 mL三颈瓶中 → 依次加入扑热息痛10 g (66.2mmol)，水50 mL → 冰水浴冷至10℃左右 → 开搅拌机 →滴加氢氧化 钠溶液 (氢氧化钠3.6 g(90mmol) + 20 mL水，用 滴管滴加) → 8~12℃，剧烈搅拌，慢慢滴加乙酰 水杨酰氯丙酮溶液（在20 min左右滴完） → 低 温调pH≥10 → 8~12℃搅拌反应60 min → 抽滤 →滤饼水洗至中性 → 压干 → 得粗品→ 称湿质量
出水
进水
回流反应装置
抽滤装置
注意事项
反应瓶应干燥； 反应加热应缓慢升温至回流； 滤饼洗涤用冰水； 热过滤时漏斗和抽滤瓶应充分预热。
ቤተ መጻሕፍቲ ባይዱ
思考题
试比较水杨酸和对氨基酚酰化反应的难 易，为什么？ 扑息热痛的合成中是否可用乙酰氯代替 醋酐，为什么？
制药工程基础实验之二
实验二
阿司匹林的合成
概况
化学名：2-乙酰氧基苯甲酸
MW：醋酐102.09；水杨酸138.12；阿斯匹林180.16
搅拌反应装置
简易密封装置
2。精制
带回流冷凝管的100 mL圆底烧瓶 → 加入粗品， 30 mL乙醇 → 水浴上加热至溶解 → 加入活性 碳，回流脱色10 min → 热抽滤 → 滤液慢慢倾入 75 mL近沸热水中 → 自然冷却至室温结晶 → 抽 滤，用少量稀乙醇洗涤 → 压干 → 恒温干燥箱干 燥(不超过60℃为宜) → 测熔点 →计算收率(理论产 量13.0g)

一、实验目的1. 理解扑热息痛的合成原理和工艺流程。

2. 掌握扑热息痛的合成实验操作步骤。

3. 通过实验，验证扑热息痛的合成反应和产品质量。

二、实验原理扑热息痛，化学名称为对乙酰氨基苯酚，是一种常用的解热镇痛药。

其合成方法主要有以下两种：1. 硝基苯法：以硝基苯为原料，经过还原、硝化、水解等步骤合成扑热息痛。

2. 苯酚法：以苯酚为原料，经过乙酰化、肟化、重排等步骤合成扑热息痛。

本实验采用硝基苯法进行扑热息痛的合成。

三、实验材料与仪器材料：1. 硝基苯2. 硫酸3. 氢氧化钠4. 水合肼5. 盐酸6. 活性炭7. 无水乙醇8. 乙酸乙酯9. 石蜡油仪器：1. 四口烧瓶2. 搅拌器3. 冷凝管4. 蒸发皿5. 烧杯6. 滤纸7. 粗滤器8. 超滤器9. 紫外-可见分光光度计10. 质谱仪四、实验步骤1. 硝基苯还原：在四口烧瓶中加入硝基苯、硫酸和氢氧化钠，搅拌加热至反应温度（约80℃），反应时间为2小时。

2. 硝化：在冷却条件下，向反应体系中加入硝酸和硫酸，搅拌反应1小时。

3. 水解：将反应液冷却至室温，加入水合肼，搅拌反应1小时。

4. 酸化：向反应体系中加入盐酸，调节pH值为4，过滤除去不溶物。

5. 精制：将滤液加入活性炭，搅拌过滤，滤液加入无水乙醇，搅拌过滤，滤液加入石蜡油，搅拌过滤，滤液浓缩至干，得到扑热息痛粗品。

6. 纯化：将粗品加入乙酸乙酯，搅拌溶解，加入活性炭，搅拌过滤，滤液浓缩至干，得到扑热息痛精品。

五、实验结果与分析1. 反应过程：实验过程中，反应温度和反应时间对扑热息痛的收率和纯度有较大影响。

实验结果表明，在反应温度为80℃，反应时间为2小时时，扑热息痛的收率最高，纯度最高。

2. 产品质量：通过紫外-可见分光光度计和质谱仪对合成得到的扑热息痛进行检测，结果表明，其结构符合理论结构，纯度达到98%以上。

六、实验结论本实验成功合成了扑热息痛，实验结果表明，硝基苯法是一种可行的扑热息痛合成方法。

实验十扑热息痛的制备与定性鉴别一、实验目的与要求1、掌握选择性酰化的原理及操作方法。

2、了解扑热息痛的定性鉴别原理及方法。

二、实验原理扑热息痛（Acetaminophen）,化学名对乙酰氨基酚，是乙酰苯胺类解热镇痛药。

其合成方法为，以对氨基苯酚为原料，在酸性介质中乙酐为酰化剂发生选择性N－酰化得产品。

反应式如下：NH2NHCOCH3(CH CO)O三、仪器和试剂仪器：锥形瓶、温度计、玻璃棒、吸滤瓶、布氏漏斗、量筒四、实验内容1、制备：于干燥的250ml圆底烧瓶中加入对氨基苯酚12.5g，醋酐15.5g，冰醋酸22g和少量锌粉，再于130℃油浴中加热回流3h，放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得白色结晶性对乙酰氨基酚粗品。

2．精制：于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每0.1克用热水1-1.5ml溶解，稍冷后加入适量活性炭脱色，煮沸5min，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，滤饼以少量水洗涤，抽干，干燥，称重，计算收率，mp.168～170℃。

3．定性鉴别①取本品10mg，加1ml蒸馏水溶解，加入FeCl3试剂，即显蓝色。

②取本品0.1g，加稀盐酸5ml，置水浴中加热40min，放冷，取此溶液0.5ml，滴加亚硫酸钠5滴，摇匀。

用3ml水稀释，加碱性萘酚试剂2ml，振摇，即显红色。

五、注意事项1、对氨基苯酚的质量是影响对乙酰氨基酚产量、质量的关键，购得的对氨基苯酚应是白色或淡黄色颗粒状结晶，mp. 183～184℃。

2、酰化反应中，若以醋酸代替醋酐，则难以控制氧化副反应，反应时间长，产品质量差。

六、思考题1、酰化反应为何选用醋酐而不用醋酸作酰化剂？2、对乙酰氨基酚遇冷易结晶，在制备过程中，需要多次过滤，在每次过滤时，为了减少产品的损失，应对漏斗如何处理？3、本实验产品的收率如何？如何进一步提高产品收率？一、实验目的1、了解选择性乙酰化对氨基酚的氨基而保留酚羟基的方法。

2、掌握易被氧化产品的重结晶精制方法。

扑热息痛合成工艺
扑热息痛是一种非处方药，常用于缓解头痛、牙痛、关节痛等疼痛症状。

以下是扑热息痛的合成工艺。

一、原料准备
扑热息痛的主要原料为苯乙酸和乙酰苯胺。

苯乙酸可通过苯乙烯和二氧化碳反应得到，乙酰苯胺则通过苯胺和乙酸酐反应得到。

此外，还需要一些辅助原料和试剂，如氢氧化钠、硫酸、氯化亚铁等。

二、反应步骤
1. 将苯乙酸和乙酰苯胺按一定比例混合，加入适量的氢氧化钠溶液，使其反应生成扑热息痛。

2. 将反应产物用硫酸处理，使其析出出固体扑热息痛。

3. 对固体扑热息痛进行粉碎、干燥等处理，得到纯度较高的扑热息痛晶体。

三、产品质量控制
扑热息痛的质量控制主要包括外观、纯度、含量等指标。

外观应为白色或类白色结晶粉末，纯度应达到99%以上，含量应符合国家标准。

四、安全生产措施
在扑热息痛的合成过程中，需要注意安全生产措施。

如在反应过程中要注意控制
温度和压力，避免产生危险物质；在处理反应产物时要注意防护措施，避免接触到有害物质。

总之，扑热息痛的合成工艺需要严格控制每个步骤，确保产品质量和安全生产。

扑热息痛的合成工艺优化设计一、实验目的1．通过本实验掌握化学合成药物的工艺优化方法；2．熟悉正交实验设计方法步骤。

二、实验仪器及试药圆底烧瓶、冷凝管、温度计、玻璃棒、吸滤瓶、布氏漏斗、量筒、对硝基苯酚、亚硫酸氢钠、醋酐三、实验原理四、实验步骤1．对氨基苯酚的制备：取21克对硝基苯酚、5克氯化铵和3g铁粉，再向烧瓶中加入50ml水，搅拌下加热回流3小时。

趁热抽滤，滤渣用少量沸水洗涤2次，滤液冷却至近室温时，用冰水浴冷却。

抽出固体，干燥称重，确定收率，产物直接用于下步反应。

2．扑热息痛的制备：于干燥的100ml锥形瓶中加入对氨基苯酚10.6g，水30ml，醋酐12ml，轻轻振摇使成均相。

再于80℃水浴中加热反应30min，放冷，析晶，过滤，滤饼以10ml冷水洗2次，抽干，干燥，得白色结晶性对乙酰氨基酚粗品约12g。

3．精制：于100ml锥形瓶中加入对乙酰氨基酚粗品，每克用水5ml，加热使溶解，稍冷后加入活性炭1g，煮沸5min，在吸滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5g，趁热过滤，滤液放冷析晶，过滤，滤饼以0.5％亚硫酸氢钠溶液5ml分2次洗涤，抽干，干燥，得白色对乙酰氨基酚纯品约8g，mp.168～170℃。

4．对乙酰氨基酚的定性鉴别（1）取对乙酰氨基酚微量→逐滴加水振摇使溶解→滴加三氯化铁试液→应出现蓝紫色。

（2）取对乙酰氨基酚约0.1克→加稀盐酸5ml →放冷→分取0.5ml →滴加亚硝酸钠试液5滴→摇匀→加水3ml稀释→加碱性β-萘酚试液2ml →振摇→应出不现红色。

（3）取对乙酰氨基酚约0.1克→加稀盐酸5ml →置水浴中加热40min →放冷→分取0.5ml →滴加亚硝酸钠试液5滴→摇匀→加水3ml稀释→加碱性β-萘酚试液2ml →振摇→应出现红色。

五、数据记录及处理六、实验注意事项1、对氨基苯酚的质量是影响对乙酰氨基酚产量、质量的关键，购得的对氨基苯酚应是白色或淡黄色颗粒状结晶，mp. 183～184℃。

有关扑热息痛的叙述
扑热息痛（paracetamol）是一种多效用的止痛药物，用于预防或治疗
头痛、牙痛、发热和关节痛等因病导致的疼痛。

一、扑热息痛的组成
◆扑热息痛的主要有效成分是对氨基酚，也称为番仙酚，是一种合成
的非阿片类止痛药，可以帮助悬挂疼痛和发热。

二、扑热息痛的使用
◆扑热息痛属于由药物调节疼痛而非抗炎类药物，可用来治疗头痛、
支气管炎、感冒、发热、骨痛等症状，也可以预防痛风。

◆扑热息痛用于成人和儿童，建议用量每次500毫克，每4-6小时给
药一次，一天最多不超过4次，总量不超过3000毫克。

三、扑热息痛的副作用
◆扑热息痛的副作用主要包括恶心、呕吐、腹泻等，同时也可能引起
过敏反应，如皮疹、口腔疱疹等。

◆如果患者过量服用扑热息痛，有可能引起肝炎、肾病等严重副作用，此时应立刻停用药物，请医生及时治疗。

四、扑热息痛的注意事项
1. 必须在医生指导下，按照药物说明书标明的用量服用，不要自己随
意增加减少剂量；
2. 对本品及其他含对氨基酚药物过敏者禁用；
3. 孕妇服用时应征得医生同意；
4. 小孩和老年人用药时，应特别注意剂量的把握，以免出现副作用；
5. 不可与酒精或苯氧乙醇等药品同时服用；
6. 服药期间应避免驾驶或进行危险作业。

(2) 工艺过程 配料比： 对氨基苯酚:冰醋酸:母液(含酸>50%) =1:1:1(质量)。 操作方法： 将物料投入酰化釜，用夹套蒸气加热至110℃左右， 回流反应4h，控制蒸出稀酸速度为每小时蒸出总量的 1/10，待内温升至130℃以上，取样检验对氨基苯酚残留 量< 2.5%时，加入稀酸(含量>50%)，转入结晶釜结晶， 离心，先用少量稀酸洗，再用大量水洗至滤液近无色， 得扑热息痛粗品。
扑热息痛，化学名为对乙酰氨基苯酚，结构式为：
HO
NHCOCH3
C8H9NO2 Mol. Wt.: 151.16
白色、类白色结晶或结晶性粉末。无臭，味微苦。在热 水或乙醇中易溶，在丙酮中溶解，在水中微溶。熔点为 168~172℃。
扑热息痛系乙酰苯胺或非那西丁在体内的代谢产物。 它的解热镇痛作用与非那西丁相仿，其解热效果与阿司匹 林相似，但消炎效果较阿司匹林差。口服后吸收较迅速， 在血液中的浓度能较快地达到蜂值(约0.5~1h)。在体内代 谢产物主要为葡萄糖醛酸盐及少量硫酸盐，自尿中排出。 扑热息痛对胃无刺激作用，故胃病患者宜用；无阿司 匹林的过敏反应，婴儿、儿童及妇女用于退烧、镇痛较为 安全。 至目前为止，未见有明显的危害和致病性的报道。可 用于治疗发热、头痛、关节痛、肌肉痛和神经痛等。
OH
HNO3 H2SO4
O2N
OH
Fe/H3O
H2N
OH
(3) 苯酚偶合法 苯酚与苯胺重氮盐在碱性环境中偶合，然后将混合 物酸化得对羟基偶氮苯，再用钯/炭为催化剂在甲醇溶 液中氢解得对氨基苯酚。
OH
PhN2Cl NaOH
N N
OH
H2,Pd/C
H2N
OH
本法原料易得，收率可达95~98%。但氢解反应需用 昂贵的钯/炭作催化剂，从成本考虑，这条路线并不理 想。

N-乙酰基-对氨基苯酚( Ⅲ)
操作：（1）将130 g 0. 86 mol（Ⅱ）, 240 mol乙酸乙酯, 1. 5 g0. 009 mol碘化钾加入反应瓶中,搅拌加热至50℃,体系为浑浊粘稠态, 25 min内将3. 4 g 0. 028 mol氯化亚砜的30 mL乙酸乙酯溶液滴入, 滴入时反应体系升温。体系变为均相,当加入约10 min后,开始出现 浅黄色固体,且出现较快回流,添加90%氯化亚砜的乙酸乙酯溶液以 后,回流变慢且逐渐平息,加完料后在50℃反应10 min, 再在10 min 内降至40℃,再冰冷至3℃,过滤,产物用乙酸乙酯洗两次(30 mL ×2) ,干燥得浅黄色固体120 g (92. 3% ) 。
乙酰化 H2N OH + CH3COOH CH3CONH 水解 OH + H2O
扑热息痛
扑热息痛合成新工艺
陈兴泉,张翠娥,刘 鸿 (西安近代化学研究所,陕西西安 710065)
由苯酚经过乙酰化、肟化、重排反应合成扑热息痛的
一种新方法。 此新工艺工艺简化,收率高（60%）,尤其是大幅度提高 了产品纯度(可达99%以上)和产品色泽 原工艺由苯酚出发一般为55%以下) ,产品纯度高(原工 艺纯度为98% ,含氨基酚等七种杂质) ,色泽好。
参考文献:
卢会杰. 邻羟基苯乙酮和对羟基苯乙酮的合成[ J ]. 化 学试剂, 1993, 15 (4) : 2542257. [ 2 ] 黄 剑,崔东浩,于迎春,等. 应用均匀设计研究对羟 基苯乙酮制备工艺[ J ]. 中国医药工业杂志, 1991, 22(8) : 3702371. [ 3 ] Fruchey Olan S. Prevention of formation of chlorinated by2p roducts in the p roduction of N2acetyl2p2aminophenol by addition of inorganic iodides[ P ]. US: 4855499, 1989208208. [ 4 ] Fritch John R, Olan S, Thodore H. Production of acet2 aminophenol[ P ]. US: 4954652, 1990209204. [ 5 ] O S伏鲁奇, E G泽, L O 惠勒. Imp roved method for the purification of acetaminophenol [ P ]. EP: 484153,1992205206. [ 6 ] John Richard Kosak, Wilmington. Process for purification of N2acetyl2p2aminophenol[ P]. US: 3781354, 1973212225.

实验二 扑热息痛的合成(Synthesis of Paracetamol)扑热息痛系常用的解热镇痛药，临床上用于发热、头痛、神经痛、痛经等。

化学名 N-(4-羟基苯基)-乙酰胺[N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide]，又称醋氨酚(Acetaminophen)化学结构本品为白色结晶或结晶性粉末，易溶于热水或乙醇，溶于丙酮，略溶于水。

一、目的要求1.通过本实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。

2.掌握酰化反应的原理和分馏柱的作用及操作。

二 、实验原理扑热息痛以对氨基酚为原料经醋酐酰化或醋酸酰化反应制得。

但醋酐的价格较贵，生产成本较高。

本实验采用冰醋酸为酰化剂。

三、实验方法O H NH CH 3O O H NH 3OO H NH 2+CH 3COOH +O H 21.主要原料规格及用量比名称规格用量摩尔数摩尔比对氨基酚 CP 10.9g 0.1 1冰醋酸 CP d251.045 bp117-118℃ 14ml 0.24 2.42.操作100ml圆底烧瓶中加入10.9g对氨基酚，14ml冰醋酸，装一短的刺形分馏柱，其上端装一温度计，支管通过尾接管与接收器相连，接收器外部用冷水浴冷却。

将圆底烧瓶低压加热并搅拌，使反应物保持微沸状态回流15min，然后逐渐升高温度，当温度计读数达到90℃左右时，支管即有液体流出。

维持温度在90℃—100℃之间反应约0．5h，生成的水及大部分醋酸已被蒸出，此时温度计读数下降，表示反应已经完成。

在搅拌下趁热将反应物倒入40ml冰水中[1]，有白色固体析出。

冷却后抽滤。

于100ml锥形瓶中加入粗品，每克粗品用5ml纯水加热使溶解，稍冷后加入粗品重量的1％－2％活性炭和0.5g亚硫酸钠[2]，脱色lOmin，趁热过滤，冷却，析出结晶，抽滤。

干燥后得扑热息痛9-11g。

mp168℃—172℃注释[1]反应物冷却后，固体产物立即析出，沾在瓶壁不易处理。

故须趁热在搅动下倒入冷水中以除去过量的醋酸及未作用的对氨基酚。

一、实验目的1. 了解扑热息痛的药理作用和临床应用。

2. 掌握扑热息痛片剂的制备工艺。

3. 熟悉片剂的质量评价方法。

4. 提高实验操作技能和实验数据分析能力。

二、实验原理扑热息痛（对乙酰氨基酚）是一种常用的解热镇痛药，具有解热、镇痛、抗炎作用。

其作用机制主要是通过抑制中枢神经系统前列腺素的合成，从而减轻疼痛和炎症反应。

本实验旨在制备扑热息痛片剂，并对其质量进行评价。

三、实验材料与仪器材料：1. 扑热息痛原料药2. 稀盐酸3. 碳酸氢钠4. 糖粉5. 淀粉6. 羧甲基淀粉钠7. 硅藻土8. 乙醇9. 蒸馏水仪器：1. 粉碎机2. 混匀器3. 压片机4. 精密天平5. 水浴锅6. 滴定仪7. 紫外分光光度计8. 烘箱四、实验步骤1. 原料处理：将扑热息痛原料药过100目筛，备用。

2. 制粒：将过筛的扑热息痛粉末与淀粉、硅藻土混合均匀，加入适量蒸馏水，用混合器充分搅拌制成软材。

然后将软材过20目筛，制得湿颗粒。

3. 干燥：将湿颗粒放入烘箱中，在60℃下干燥至恒重。

4. 压片：将干燥后的颗粒加入适量糖粉，用混合器充分混合均匀。

然后加入适量稀盐酸和碳酸氢钠，调节pH值至6.5左右。

将混合均匀的颗粒加入压片机中，压成片剂。

5. 片剂质量评价：a. 外观检查：观察片剂的外观，要求表面光洁，色泽一致，无花斑、裂纹、松片等现象。

b. 含量测定：采用紫外分光光度法测定扑热息痛的含量。

c. 溶出度测定：采用溶出度测定仪测定片剂的溶出度。

d. 崩解时限测定：采用崩解时限测定仪测定片剂的崩解时限。

e. 重量差异测定：随机抽取若干片剂，称重，计算重量差异。

f. 微生物限度检查：采用无菌检查法检查片剂的微生物限度。

五、实验结果与分析1. 外观检查：所制备的扑热息痛片剂外观光洁，色泽一致，无花斑、裂纹、松片等现象。

2. 含量测定：测定结果表明，扑热息痛的含量符合药典规定。

3. 溶出度测定：测定结果表明，扑热息痛的溶出度符合药典规定。

实验二扑热息痛缓释片的制备及质量评价（一）扑热息痛的合成一、实验目的通过扑热息痛的制备，学习乙酰化反应的基本原理和操作，以及此药物的精制方法。

二、实验原理对氨基酚与醋酸经乙酰化反应生成对－乙酰氨基酚，反应式如下：HO NH2+HOCCH3O HO NHCCH3+OH2O常用的乙酰化剂有醋酸、醋酐、乙酰氯等。

使用醋酸时，该反应为可逆反应，水分的存在不利于正反应的进行，为使反应完全，可蒸除稀醋酸。

三、实验用品四、实验操作将10g对氨基酚及24ml冰醋酸依次加入50ml三颈瓶中，加热套上加热回流2小时，(温度约为120︒C～122︒C)。

蒸除稀醋酸至内温150︒C，停止蒸馏降温至120︒C ，反应完毕，于反应物中加水30ml，振摇使其溶解后，加入活性炭1g，煮沸脱色，趁热过滤，将滤液冷却至5︒C，析出结晶，过滤，得粗品。

将粗品移入100ml烧杯中，加水40ml，加10%亚硫酸氢钠液0.5ml。

加热溶解后，加入活性炭1g煮沸，趁热过滤，滤液冷却至5︒C，析出结晶，过滤、烘干，即得扑热息痛。

如颜色深可再精制。

五、注意事项1反应阶段所用仪器应事先干燥。

2趁热过滤前仪器需预热，防止结晶堵塞。

3冰醋酸是腐蚀性液体，使用时需注意安全。

六、思考题试比较冰醋酸、醋酐、乙酰氯三种乙酰化试剂的优缺点，工业生产上为何以醋酸为此反应的主要酰化剂？（二）扑热息痛缓释片的制备及质量评价一、实验目的1．通过制备扑热息痛缓释制剂，熟悉缓释制剂的基本原理与设计方法。

2．掌握缓释制剂释放度的测定方法及要求。

二、实验指导缓释制剂系指延长药物在体内的吸收而达到延长药物作用时间为目的的制剂。

缓释制剂的种类很多，按给药途径有口服、肌注、透皮及腔道用制剂等。

其中口服缓释制剂研究最多。

口服缓释制剂又根据释药过程符合一级动力学（或Higuchi方程）和零级动力学方程分为缓释制剂和控释制剂。

缓、控释制剂有多种模式，如膜控释、溶蚀性骨架型、水凝胶骨架型、胃内漂浮滞留型、缓释微丸、渗透泵型等。

扑热息痛(Paracetamol)的合成【目的与要求】（1）掌握用乙酸酐酰化芳香氨基的基本操作。

（2）了解选择性酰化法。

【实验原理】对乙酰氨基酚化学名为N-(4-羟基苯基)乙酰胺，又名扑热息痛，为白色或类白色结晶性粉末，m.p. 168~170 o C，无臭，味微苦，易溶于热水、乙醇，溶于丙酮，微溶于冷水，饱和水溶液呈弱酸性pH为6，酸和碱可催化其水解。

【实验步骤】1）操作在100 mL烧瓶中加入对氨基苯酚10.6 g，水30 mL，醋酐12 mL，搅拌，反应放热并成均相。

在80 o C水浴中加热30 min，冷却，静置，析出结晶，抽滤，滤饼用水洗两次，抽干，干燥后得白色结晶对乙酰氨基酚粗品。

粗品用适量热水溶解（每克粗品需约5 mL水），加适量活性炭脱色，趁热过滤，在抽滤瓶中先加入亚硫酸氢钠0.5 g，滤液冷却析出结晶。

抽滤，滤饼用0.5%亚硫酸氢钠溶液洗涤两次，抽干后再用少量水洗至近中性，干燥，得纯品。

2）注意事项a. 原料对氨基苯酚应是白色或淡黄色颗粒状结晶，m.p. 183~184 o C，其质量是影响产品质量和产量的关键。

b. 水加醋酐可以达到选择性乙酰化氨基的目的，若以醋酸为酰化剂，则反应时间长，副产物多，产品质量差。

c. 亚硫酸氢钠浓度不宜过高，否则会影响产物质量。

【讨论题】（1）试比较水杨酸和对氨基苯酚酰化反应的难易，并解释原因。

（2）请解释亚硫酸氢钠在产品精制中的作用。

第三节扑炎痛(Benorilate)的合成【目的与要求】（1）通过乙酰水杨酰氯的制备，了解氯化试剂的选择及操作中的注意事项。

（2）了解拼合原理在药物化学中的应用。

（3）通过本实验，掌握反应中生成有害气体的吸收方法。

（4）了解Schotten-Baumann酯化反应的原理和应用。

【实验原理】扑炎痛化学名为2-(乙酰氧基)苯甲酸-4-(乙酰氨基)苯酚酯，又名贝诺酯，是由阿司匹林和对乙酰氨基酚经拼合原理形成的协同前药。

本品为白色结晶型粉末，无臭无味，m.p. 174~178 o C，不溶于水，微溶于乙醇，溶于氯仿和丙酮。

8.4 mL醋酸 5g对氨基苯酚
五、实验步骤
2、加热回流
油浴加热，控制温度低于110℃，反 应1 h，反应过程中用薄层硅胶板对 反应进行监测。（展开剂：石油醚: 乙酸乙酯:乙酸 = 3:6:1）
原标反
CaCl2颗粒
. .. .
原标反
五、实验步骤
3、减压蒸去醋酸
TLC显示原料反应完后，将反 应液稍冷却之后，将回流装置改换 为减压蒸馏装置。（减压蒸馏温度 要尽量低）
醋酐 醋酸
C4H6O3 C2H4O2
102.09 60.05
对乙酰氨基酚 C8H9NO2 151.16
无色液体 无色液体 白色结晶
密度 1.29 1.085
1.049
1.293
熔点℃ 沸点℃ CAS号
183~184
-
123-30-8
-73.1
16.6
168~170
139.55
118.1
-
108-24-7
再接抽真空装置，否则反应液易暴沸。 4. 使用温度计一定要小心！严禁向水槽倾倒有机溶剂或酸碱
废液。
七、思考题
提问 1、试比较水杨酸和对氨基苯酚酰化反应的难易程度，
为什么？
谢谢Leabharlann 64-19-7103-90-2
四、实验仪剂及装置
CaCl2颗粒
带有干燥管的 回流装置
抽真空
减压蒸馏装置
抽滤装置
四、实验仪剂及装置
减压毛细管
接减压装置
五、实验步骤
1、加料
5.8 mL醋酐
在25mL茄形瓶中加入5g对氨基
苯酚和8.4 mL醋酸，充分搅拌均 匀，在搅拌下加入5.8mL醋 酐，装上冷凝管和干燥管。

扑热息痛的合成扑热息痛的合成(Synthesis of Paracetamol)扑热息痛系常⽤的解热镇痛药，临床上⽤于发热、头痛、神经痛、痛经等。

化学名N-(4-羟基苯基)-⼄酰胺[N-(4-Hydroxyphenyl)-acetamide]，⼜称醋氨酚(Acetaminophen)化学结构本品为⽩⾊结晶或结晶性粉末，易溶于热⽔或⼄醇，溶于丙酮，略溶于⽔、⽬的要求1. 通过本实验，掌握扑热息痛的性状、特点和化学性质。

2. 掌握还原反应中还原剂的选择3. 掌握酰化反应的原理和酰化剂的选择。

扑热息痛以对硝基苯酚为原料，经铁粉还原反应得对氨基苯酚，再经醋酐酰化反应制得。

(⼀)对氨基苯酚的制备(还原)药品：(1)对硝基苯酚21g(0.15mol) (2) 氯化铵5g (3)铁粉30g操作步骤：(1)取21g 对硝基苯酚、5g 氯化铵和3g 铁粉，再向烧瓶中加⼊50ml ⽔，搅拌下加热回流3⼩时实验原理+ (CH 3CO)2O --------- - H 3COCHN 2 2 FeNH 4Cl2OH + CH 3COOH2 2 1.2.3）滤出固体，⼲燥称重，确定收率，产物直接⽤于下步反应 1 14ml （ 15g 0.15mol ）（2）（1 ）取对氨基苯酚 14g 和 10ml ⽔放于 50ml 园底烧瓶中⼊ 14ml ⼄酐，⽤⼒摇匀。

（2）加热回流，使固体完全溶解后，再继续回流 10 分钟 3 mp168 1 .⽤醋酐做酰化试剂与醋酸做酰化试剂的区别？反应中有什 2. 还原反应中还原剂的选择。

3. 预习操作过程。

1. 硝基化合物还原成胺有哪些⽅法，⽐较各⽅法的优缺2. 本实验除⼄酐外，还可⽤何种物质做为酰化试剂？3. 为什么本实验中主要得到氨基的酰化产物⽽不是羟基的酰 14g(0.127mol) 172。

对羟基乙酰苯酮肟-CH:-CHNOH-肟化-I-Ⅱ-操作：将163g1.2mol（I,103.2g0.6m l羟胺硫酸盐，535g水加入到-反应瓶中，搅拌，加热至80℃，在5min内将氢氧化钠水溶液44.8 g N OH,-150g水加入，体系浑浊，加完后升温，体系变清亮，于101~102℃回流反应1h-冷至25℃，析出 色固体结晶，加入400L乙酸乙酯使固体溶解，分出有机相，-水相用乙酸乙酯再提取两次150L×2,合并有机相 恒沸蒸馏分出水，-再浓缩至一定程度可直接进行下步反应。为了确定肟化反应收率，将溶剂蒸干，-得白色固体130 80%,mp.136~140℃。
扑热息、痛合成新工艺-陈兴泉，张翠娥，刘鸿-西安近代化学研究所，陕西西安710065-由苯酚经过乙酰化、肟 、重排反应合成扑热息痛的-种新方法-此新工艺工艺简化，收率高6o%,尤其是大幅度提高-了产品纯度（可达99 以上）和产品色泽-原工艺由苯酚出发一般为55%以下，产品纯度高（原工-艺纯度为98%，含氨基酚等七种杂质， 泽好。
4-羟基苯之明I-OH-CH-乙酰化-操作：将94g1.0mol苯酚和120g2.0mol醋酐加入反应-瓶 ，搅拌冷至-20℃，通入1000g50mol无水氟化氢，逐渐-将反应混合物升至80℃，保温反应1h过量氟化 用氢氧-化钾吸收。加入乙酸乙酯，将混合物用45%氢氧化钾中和-,分出有机相，蒸馏回收溶剂，得黄色固体124 91.2%,-mp.104~106℃，IR,1HNMR图谱与标准图谱一致。
工艺合成线路-OH-0=C--CH-CH,一=-OH-NHCCH.-乙酰化-肟化-重排-精制-成品-I》热息痛
合成的简要步聚-·HF催化苯酚和醋酐的乙酰化，-8o℃反应1h得42羟基苯乙酮I,用乙酸乙酯提取-I并于p =37的缓冲溶液中与羟胺硫酸盐进行肟-·1o1~1o2℃反应1h得到对羟基乙酰苯酮肟I;（Ⅱ在-SOC12 化下于乙酸乙酯溶剂中进行重排，5o℃反应-·1omin得到目处理过的活性炭在水中脱色精制。-合成总收率6o%,产品熔点：170172℃，纯度99.9%-HP C以上。